Dímeros de pirimidina

Los dímeros de pirimidina son lesiones moleculares formadas a partir de bases de timina o citosina en el ADN mediante reacciones fotoquímicas. La luz ultravioleta (UV) induce la formación de enlaces covalentes entre bases consecutivas a lo largo de la cadena de nucleótidos en la vecindad de sus dobles enlaces carbono-carbono. La reacción de dimerización también puede ocurrir entre bases de pirimidina en dsRNA (RNA de doble cadena): uracilo o citosina. Dos productos UV comunes son los dímeros de pirimidina de ciclobutano (CPD) y 6–4 fotoproductos. Estas lesiones premutagénicas alteran la estructura y posiblemente el emparejamiento de bases. Pueden ocurrir hasta 50 a 100 reacciones de este tipo por segundo en una célula de la piel durante la exposición a la luz solar, pero generalmente se corrigen en segundos mediante la reactivación de la fotoliasa o la reparación por escisión de nucleótidos. Las lesiones no corregidas pueden inhibir las polimerasas, provocar errores de lectura durante la transcripción o la replicación o provocar la detención de la replicación. Los dímeros de pirimidina son la principal causa de melanomas en humanos.

Tipos de dímeros

Un dímero de pirimidina de ciclobutano (CPD) contiene un anillo de cuatro miembros que surge del acoplamiento de los dos carbonos con doble enlace de cada una de las pirimidinas. Dichos dímeros interfieren con el emparejamiento de bases durante la replicación del ADN, lo que lleva a mutaciones.

Un fotoproducto 6-4 (6-4 pirimidina-pirimidona o 6-4 pirimidina-pirimidinona) es un dímero alternativo que consta de un enlace covalente simple entre el carbono en la posición 6 de un anillo y el carbono en la posición 4 del anillo en la base siguiente. Este tipo de conversión ocurre a un tercio de la frecuencia de los CPD, pero es más mutagénico.

Un tercer tipo de lesión es una pirimidinona de Dewar, formada por una isomerización reversible del fotoproducto 6–4 tras una mayor exposición a la luz.

Mutagénesis

Las polimerasas de translesión introducen con frecuencia mutaciones en los dímeros de pirimidina, tanto en procariotas (mutagénesis SOS) como en eucariotas. Aunque los CPD de timina-timina (dímeros de timina) son las lesiones más frecuentes causadas por la luz ultravioleta, las polimerasas de translesión están sesgadas hacia la introducción de As, por lo que los dímeros TT a menudo se replican correctamente. Por otro lado, cualquier C involucrado en los CPD es propenso a ser desaminado, lo que induce una transición de C a T.

Reparación de ADN

Los dímeros de pirimidina introducen cambios conformacionales locales en la estructura del ADN, que permiten el reconocimiento de la lesión por parte de las enzimas reparadoras. En la mayoría de los organismos (excluyendo los mamíferos placentarios como los humanos) pueden repararse mediante fotorreactivación. La fotorreactivación es un proceso de reparación en el que las enzimas fotoliasas invierten directamente los CPD mediante reacciones fotoquímicas. Estas enzimas reconocen las lesiones en la cadena de ADN, seguidas de la absorción de longitudes de onda de luz >300 nm (es decir, luz fluorescente y luz solar). Esta absorción permite que se produzcan las reacciones fotoquímicas que dan como resultado la eliminación del dímero de pirimidina, devolviéndolo a su estado original.

La reparación por escisión de nucleótidos, a veces denominada "reactivación oscura", es un mecanismo más general para la reparación de lesiones. Este proceso escinde el CPD y sintetiza nuevo ADN para reemplazar la región circundante en la molécula. El xeroderma pigmentoso es una enfermedad genética en humanos en la que falta el proceso de reparación por escisión de nucleótidos, lo que provoca decoloración de la piel y múltiples tumores al exponerse a la luz ultravioleta. Los dímeros de pirimidina no reparados en humanos pueden provocar melanoma.

Algunos organismos tienen otras formas de realizar reparaciones:

• La liasa del fotoproducto de esporas se encuentra en bacterias formadoras de esporas. Devuelve los dímeros de timina a su estado original.
• La desoxirribodipirimidina endonucleosidasa se encuentra en el bacteriófago T4. Es una enzima reparadora por escisión de bases específica para los dímeros de pirimidina. Entonces es capaz de abrir el sitio AP.