Aloinmunidad

La aloinmunidad (a veces denominada isoinmunidad) es una respuesta inmunitaria a antígenos no propios de miembros de la misma especie, que se denominan aloantígenos o isoantígenos. Dos tipos principales de aloantígenos son los antígenos de grupo sanguíneo y los antígenos de histocompatibilidad. En la aloinmunidad, el cuerpo crea anticuerpos (llamados aloanticuerpos) contra los aloantígenos, atacando la sangre transfundida, el tejido alotrasplantado e incluso el feto en algunos casos. La respuesta aloinmune (isoinmune) da como resultado el rechazo del injerto, que se manifiesta como deterioro o pérdida completa de la función del injerto. Por el contrario, la autoinmunidad es una respuesta inmunitaria a los propios antígenos. (Élel prefijo alo- significa "otro", mientras que el prefijo auto- significa "uno mismo".) La aloinmunización (isoinmunización) es el proceso de volverse aloinmune, es decir, desarrollar los anticuerpos relevantes por primera vez.

La aloinmunidad está causada por la diferencia entre productos de genes altamente polimórficos, principalmente genes del complejo mayor de histocompatibilidad, del donante y del receptor del injerto. Estos productos son reconocidos por los linfocitos T y otros leucocitos mononucleares que se infiltran en el injerto y lo dañan.

Tipos de rechazo

Reacción a la transfusión

La transfusión de sangre puede provocar que los aloanticuerpos reaccionen contra las células transfundidas, lo que da como resultado una reacción a la transfusión. Incluso con las pruebas estándar de compatibilidad con la sangre, existe el riesgo de reacción contra los sistemas de grupos sanguíneos humanos distintos de ABO y Rh.

Enfermedad hemolítica del feto y del recién nacido

La enfermedad hemolítica del feto y del recién nacido es similar a una reacción a una transfusión en el sentido de que los anticuerpos de la madre no pueden tolerar los antígenos del feto, lo que ocurre cuando la tolerancia inmunitaria del embarazo está alterada. En muchos casos, el sistema inmunitario materno ataca las células sanguíneas del feto, lo que provoca anemia fetal. HDN varía de leve a grave. Los casos graves requieren transfusiones intrauterinas o un parto prematuro para sobrevivir, mientras que los casos leves solo pueden requerir fototerapia al nacer.

Rechazo de trasplante

Rechazo agudo

El rechazo agudo es causado por linfocitos T citotóxicos y Th1 específicos de antígeno. Reconocen el tejido trasplantado debido a la expresión de aloantígenos. Un trasplante es rechazado durante los primeros días o semanas después del trasplante.

Rechazo hiperagudo y acelerado

El rechazo hiperagudo y acelerado es una respuesta inmunitaria mediada por anticuerpos al aloinjerto. La sangre del receptor ya contiene anticuerpos circulantes antes del trasplante, ya sea IgM o anticuerpos generados por una inmunización previa (p. ej., por transfusiones de sangre repetidas). En caso de rechazo hiperagudo, los anticuerpos activan el complemento; además, la reacción puede ser potenciada por los neutrófilos. Este tipo de rechazo es muy rápido, el injerto se rechaza en unos minutos u horas después del trasplante. El rechazo acelerado conduce a la activación de fagocitos y células NK (no del complemento) a través de sus receptores Fc que se unen a partes Fc de anticuerpos. El rechazo del injerto ocurre dentro de los 3 a 5 días. Este tipo de rechazo es una respuesta típica a los xenotrasplantes.

Rechazo crónico

El rechazo crónico aún no se comprende completamente, pero se sabe que está asociado con la producción de aloanticuerpos y citocinas. El endotelio de los vasos sanguíneos se daña, por lo que el injerto no recibe suficiente sangre y se reemplaza con tejido fibroso (fibrosis). Se necesitan al menos dos meses para rechazar el injerto de esta manera.

Mecanismos de rechazo

Los linfocitos T CD4 y CD8 junto con otros leucocitos mononucleares (no se conoce su función exacta respecto al tema) participan en el rechazo. Los linfocitos B, las células NK y las citoquinas también juegan un papel en él.

• Rechazo celular: linfocitos T CD4 y CD8, células NK
• Rechazo humoral – linfocitos B
• citocinas

Linfocitos B

El tipo de rechazo humoral (mediado por anticuerpos) es causado por los linfocitos B del receptor que producen aloanticuerpos contra las moléculas MHC de clase I y II del donante. Estos aloanticuerpos pueden activar el complemento, lo que conduce a la lisis de las células diana. Alternativamente, las células del donante se recubren con aloanticuerpos que inician la fagocitosis a través de los receptores Fc de los leucocitos mononucleares. El mecanismo de rechazo humoral es relevante para el rechazo hiperagudo, acelerado y crónico. La aloinmunidad también puede ser regulada por las células B neonatales.

Citocinas

El microambiente de citoquinas donde los linfocitos T CD4 reconocen aloantígenos influye significativamente en la polarización de la respuesta inmune.

• Los linfocitos T CD4 se diferencian en células auxiliares Th1 en presencia de IL-12 (que generalmente es secretada por células dendríticas maduras). Las células Th1 producen citoquinas proinflamatorias IFN-γ y destruyen el tejido del aloinjerto.
• Si hay IL-4, los linfocitos T CD4 se convierten en células Th2 que secretan IL-4 e IL-5. Entonces se observa mayoritariamente la tolerancia del aloinjerto.
• El TGF-β induce la expresión del gen Foxp3 en ausencia de citocinas proinflamatorias y, por lo tanto, la diferenciación de los linfocitos T CD4 en células T reguladoras (Treg). Las células T reguladoras producen citoquinas antiinflamatorias IL-10 y TGF-β que aseguran la tolerancia del aloinjerto.
• Sin embargo, en presencia de IL-6 o IL-21 junto con TGF-β, los linfocitos T CD4 adquieren el fenotipo Th17 destructor de tejidos y secretan IL-17.

Células NK

Las células NK también pueden dirigirse directamente al tejido trasplantado. Depende del equilibrio de los receptores de células NK activadores e inhibidores y de sus ligandos expresados ​​por el injerto. Los receptores de la familia KIR (Killer-cell immunoglobulin-like receptor) se unen a moléculas MHC de clase I concretas. Si el injerto tiene estos ligandos en su superficie, las células NK no pueden activarse (los receptores KIR proporcionan una señal inhibidora). Entonces, si faltan estos ligandos, no hay señal inhibidora y las células NK se activan. Reconoce las células objetivo mediante la "estrategia de falta de uno mismo"e induce su apoptosis por las enzimas perforina y granzimas liberadas de sus gránulos citotóxicos. Las células NK aloreactivas también secretan citoquinas proinflamatorias IFN-γ y TNF-α para aumentar la expresión de moléculas MHC y receptores coestimuladores en la superficie de las APC (células presentadoras de antígenos). Esto promueve la maduración de APC que conduce a la amplificación de la alorreactividad de las células T por medio de una vía directa y también indirecta de reconocimiento de aloantígenos (como se describe a continuación). Las células NK también pueden matar los linfocitos T reguladores Foxp3y desplazar la respuesta inmunitaria de la tolerancia al injerto hacia su rechazo. Además de la capacidad de las células NK para influir en la maduración de las APC y el desarrollo de las células T, probablemente pueden reducir o incluso prevenir la respuesta aloinmune al tejido trasplantado, ya sea matando las APC del donante o mediante la secreción de citoquinas antiinflamatorias IL-10 y TGF-β. Sin embargo, es importante tener en cuenta que las subpoblaciones de células NK difieren en la tasa de alorreactividad y en su potencial inmunomodulador. En cuanto a los fármacos inmunosupresores, los efectos sobre las células NK son más leves en comparación con las células T.

Linfocitos T

Reconocimiento de aloantígenos

Los linfocitos T del receptor pueden reconocer el aloantígeno en la superficie de APC a través de dos vías diferentes:

• Alorreconocimiento directo: ocurre cuando las APC del donante presentan antígenos de injerto. Los linfocitos T del receptor pueden identificar moléculas MHC solas o moléculas MHC complejas-péptidos extraños como aloantígenos. Los receptores de células T específicos (TCR) de los linfocitos T CD8 reconocen estos péptidos cuando forman el complejo con moléculas MHC de clase I y los TCR de los linfocitos T CD4 reconocen un complejo con moléculas MHC de clase II.
• Alorreconocimiento indirecto: las APC del receptor se infiltran en el tejido trasplantado, luego procesan y presentan, como cualquier otro péptido extraño, las glicoproteínas MHC del donante mediante moléculas MHC de clase II. El mecanismo de aloreconocimiento indirecto y por tanto la afectación de los linfocitos T CD4 es la principal causa de rechazo del injerto. Es por ello que la compatibilidad entre las moléculas del MHC de clase II del donante y del receptor es el factor más importante en relación con el trasplante.

Activación de linfocitos T

Los linfocitos T se activan por completo en dos condiciones:

• Los linfocitos T deben reconocer el complejo MHC-aloantígeno presentado por APC a través de la ruta de alorreconocimiento directa o indirecta.
• Los linfocitos T deben recibir la señal coestimuladora. Hay moléculas coestimuladoras en la superficie de las células T y las APC expresan sus ligandos (p. ej., la molécula CD28, que está en la superficie de todos los linfocitos T CD4 y CD8 vírgenes, puede unirse a los ligandos CD80 y CD86). El acoplamiento receptor-ligando desencadena la señalización de las células T que da como resultado la producción de IL-2, la expansión clonal y, por lo tanto, el desarrollo de linfocitos T efectores y de memoria. Por el contrario, también existen tales receptores en los linfocitos T que provocan la inhibición de la activación de las células T (por ejemplo, el receptor CD152/CTLA-4 que también se une a CD80 y CD86). Si el linfocito T no recibe la señal coestimuladora, falla su activación y se vuelve anérgico.

La respuesta aloinmune puede mejorarse con citocinas proinflamatorias y linfocitos T CD4 que son responsables de la maduración de APC y la producción de IL-2. IL-2 es crucial para el desarrollo de células T CD8 de memoria. Estas células pueden representar un problema grave después del trasplante. Como resultado de haber estado expuesto a diversas infecciones en el pasado, se han desarrollado linfocitos T específicos de antígeno en el cuerpo del paciente. Parte de ellos se mantienen en el organismo como células de memoria y estas células podrían ser un motivo de "reactividad cruzada": respuesta inmunitaria contra aloantígenos de injerto no relacionados pero similares. Esta respuesta inmune se llama secundaria y es más rápida, más eficiente y más robusta.

Tolerancia del injerto

El receptor inmunocompetente acepta el tejido trasplantado si es funcional en ausencia de fármacos inmunosupresores y sin signos histológicos de rechazo. El anfitrión puede aceptar otro injerto del mismo donante pero rechazar el injerto de otro donante. La aceptación del injerto depende del equilibrio de los linfocitos proinflamatorios Th1, Th17 y las células T reguladoras antiinflamatorias. Esto está influenciado por el microambiente de citocinas, como se mencionó anteriormente, donde se activan los linfocitos T CD4 y también por el nivel de inflamación (porque los patógenos que invaden el organismo activan el sistema inmunológico en diversos grados y provocan la secreción de citocinas proinflamatorias, por lo que favorecen el rechazo). Los fármacos inmunosupresores se utilizan para suprimir la respuesta inmunitaria, pero el efecto no es específico. Por lo tanto, el organismo puede verse afectado por la infección mucho más fácilmente. El objetivo de las futuras terapias es suprimir la respuesta aloinmune específicamente para prevenir estos riesgos. La tolerancia podría lograrse eliminando la mayoría o todas las células T alorreactivas e influyendo en la proporción de linfocitos T efectores-reguladores alorreactivos a favor de las células reguladoras que podrían inhibir las células efectoras alorreactivas. Otro método estaría basado en el bloqueo de la señal coestimuladora durante la activación de los linfocitos T alorreactivos.