Síndrome de eosinofilia-mialgia

Signos y síntomas

La fase aguda inicial de EMS, que dura de tres a seis meses, se presenta como problemas respiratorios y musculares, que incluyen dolor y espasmos, pero que también pueden ser intensos. La debilidad muscular no es una característica de esta fase, pero algunas personas experimentan rigidez muscular. Las características adicionales pueden incluir tos, fiebre, fatiga, dolor en las articulaciones, edema y entumecimiento u hormigueo, generalmente en las extremidades, las manos y los pies.

La fase crónica sigue a la fase aguda. Puede desarrollarse fascitis eosinofílica, principalmente en las extremidades. Pueden aparecer signos del SNC, que incluyen entumecimiento, aumento de la sensibilidad, debilidad muscular y, a veces, disfunción cardíaca o digestiva. La fatiga está presente en algún grado, mientras que el dolor muscular (que puede ser extremadamente intenso) y la disnea continúan en esta fase.

Causas

Estudios epidemiológicos posteriores sugirieron que el EMS estaba relacionado con lotes específicos de L-triptófano suministrados por un solo gran fabricante japonés, Showa Denko. Eventualmente quedó claro que lotes recientes de L-triptófano de Showa Denko estaban contaminados con trazas de impurezas, que posteriormente se pensó que eran responsables del brote de EMS de 1989. El L-triptófano fue producido por una bacteria cultivada en tanques abiertos en una fábrica de fertilizantes Showa Denko. Si bien finalmente se identificaron un total de 63 contaminantes traza, solo seis de ellos pudieron estar asociados con EMS. El compuesto EBT (1,1'-etilideno-bis-L-triptófano, también conocido como "Peak E") fue el único contaminante identificable en el análisis inicial, pero análisis posteriores revelaron PAA (3-(fenilamino)-L-alanina, también conocida como "UV-5"), y el pico 200 (2[3-indolil-metil]-L-triptófano). Más tarde se determinó que dos de los picos no caracterizados restantes asociados con EMS eran ácido 3a-hidroxi-1,2,3,3a,8,8a-hexahidropirrolo-[2,3-b]-indol-2-carboxílico (pico C) y 2-(2-hidroxi indolina)-triptófano (pico FF). Estos se caracterizaron mediante LC-MS de masa precisa, LC-MS/MS y espectrometría de masas multietapa (MSⁿ). El último de los seis contaminantes (pico AAA/"UV-28", siendo "el contaminante más significativamente asociado con EMS" se ha caracterizado como dos isómeros de cadena relacionados; pico AAA₁ ((S)-2-amino-3-(2-((S,E)-7-metilnon-1-en-1-il)-1H-indol-3-il)propanoico, un producto de condensación entre L-triptófano y ácido 7-metilnonanoico) y el pico AAA₂ ((S)-2-amino-3-(2-((E)-dec-1-en- ácido 1-il)-1H-indol-3-il)propanoico, un condensado entre L-triptófano y ácido decanoico). Nunca se ha establecido firmemente una relación consistente entre cualquier traza o impurezas específicas identificadas en estos lotes y los efectos de EMS. Mientras que EBT en particular ha sido frecuentemente implicado como el culpable, no existe una asociación estadísticamente significativa entre los niveles de EBT y EMS. De los 63 contaminantes traza, solo los dos compuestos AAA mostraron una asociación estadísticamente significativa con casos de EMS (con un p -valor de 0.0014).

Como la mayoría de las investigaciones se han centrado en intentos de asociar contaminantes individuales con EMS, hay una falta comparativa de investigaciones detalladas sobre otros posibles factores causales o contribuyentes. El propio triptófano ha sido implicado como un factor contribuyente potencialmente importante en EMS. Si bien los críticos de esta teoría han argumentado que esta hipótesis no explica los informes casi inexistentes de EMS antes y después del brote de EMS, esto no tiene en cuenta el aumento repentino y rápido en el uso de triptófano inmediatamente antes del 1989. e ignora la fuerte influencia del legado del brote de EMS y la prohibición extendida de la FDA sobre el uso posterior de triptófano. Fundamentalmente, esto también ignora la existencia de una serie de casos de EMS que se desarrollaron tanto antes como después de la epidemia primaria, incluido al menos un caso en el que se probó el triptófano y se descubrió que carecía de los contaminantes encontrados en los lotes contaminados de Showa Denko&# 39;s triptófano, así como casos con otros suplementos que inducen EMS, e incluso un caso de EMS inducido por una ingesta excesiva de L-triptófano en la dieta a través del consumo excesivo de anacardos. Un importante análisis canadiense localizó una cantidad de pacientes que cumplían con los criterios de los CDC para EMS pero que nunca habían estado expuestos al triptófano, lo que "pone en duda las interpretaciones causales de estudios anteriores". Otros estudios han destacado numerosas fallas importantes en muchos de los estudios epidemiológicos sobre la asociación de triptófano con EMS, lo que arroja serias dudas sobre la validez de sus resultados. Como concluyó la FDA, "otras marcas de L-triptófano, o el propio L-triptófano, independientemente de los niveles o la presencia de impurezas, no podrían eliminarse como causales o contribuyentes al desarrollo de EMS". Incluso los estudios en animales han sugerido que el propio triptófano "cuando es ingerido por individuos susceptibles, ya sea solo o en combinación con algún otro componente del producto, da como resultado las características patológicas del EMS".

En el momento del brote, Showa Denko había realizado recientemente modificaciones en sus procedimientos de fabricación que se creía que estaban relacionadas con el posible origen de los contaminantes detectados en los lotes de triptófano afectados. Un cambio clave fue la reducción de la cantidad de carbón activado utilizado para purificar cada lote de >20 kg a 10 kg. Una parte de los lotes contaminados también había pasado por alto otro paso de filtración que usaba ósmosis inversa para eliminar ciertas impurezas. Además, el cultivo bacteriano utilizado para sintetizar triptófano era una cepa de Bacillus amyloliquefaciens que se había modificado genéticamente para aumentar la producción de triptófano. Aunque las cuatro generaciones anteriores de la cepa modificada genéticamente se habían utilizado sin incidentes, se pensó que la quinta generación utilizada para los lotes contaminados era una posible fuente de las impurezas que se detectaron. Esto ha sido mal utilizado para argumentar que la ingeniería genética en sí misma fue la causa principal de la contaminación, una postura que fue fuertemente criticada por pasar por alto las otras causas conocidas de contaminación que no son OGM, así como por su uso por parte de los activistas anti-OGM como un medio. manera de amenazar el desarrollo de la biotecnología con información falsa. La reducción en la cantidad de carbón activado utilizado y la introducción de la cepa Bacillus amyloliquefaciens de quinta generación se asociaron con el desarrollo de EMS, pero debido a la gran superposición de estos cambios, la contribución independiente precisa de no se pudo determinar cada cambio (aunque se determinó que la derivación de la filtración por ósmosis inversa para ciertos lotes no estaba significativamente asociada con los lotes contaminados de triptófano). Si bien Showa Denko reclamó una pureza del 99,6 %, se observó que "las cantidades de los contaminantes conocidos asociados con EMS, EBT y PAA, eran notablemente pequeñas, del orden del 0,01 %, y podrían escapar fácilmente a la detección".

Respuesta regulatoria

La FDA relajó sus restricciones sobre las ventas y la comercialización de triptófano en febrero de 2001, pero continuó limitando la importación de triptófano que no estaba destinado a un uso exento hasta 2005.

Diagnóstico

Tratamiento

El tratamiento consiste en la retirada de productos que contengan L-triptófano y la administración de glucocorticoides. La mayoría de los pacientes se recuperan por completo, permanecen estables o muestran una recuperación lenta, pero la enfermedad es fatal en hasta el 5% de los pacientes.

Historia

El primer caso de síndrome de eosinofilia-mialgia se notificó a los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) en noviembre de 1989, aunque algunos casos habían ocurrido tan pronto como 2 o 3 años antes. En total, se informaron a los CDC más de 1500 casos de EMS, así como al menos 37 muertes asociadas con EMS. Después de que una investigación preliminar revelara que el brote estaba relacionado con la ingesta de triptófano, la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) retiró los suplementos de triptófano en 1989 y prohibió la mayoría de las ventas públicas en 1990, y otros países siguieron su ejemplo. Esta restricción de la FDA se relajó en 2001 y se eliminó por completo en 2005. Desde la prohibición inicial del L-triptófano, un metabolito normal del compuesto en los mamíferos, el 5-hidroxitriptófano (5-HTP) se ha convertido en un suplemento dietético de reemplazo popular.