Timo

El timo es un órgano linfoide primario especializado del sistema inmunitario. Dentro del timo, maduran los linfocitos de las células del timo o las células T. Las células T son críticas para el sistema inmunológico adaptativo, donde el cuerpo se adapta específicamente a los invasores extraños. El timo se encuentra en la parte anterior superior del tórax, en el mediastino anterosuperior, detrás del esternón y delante del corazón. Está formado por dos lóbulos, cada uno de los cuales consta de una médula central y una corteza exterior, rodeados por una cápsula.

El timo está formado por células T inmaduras llamadas timocitos, así como por células de revestimiento llamadas células epiteliales que ayudan a que se desarrollen los timocitos. Las células T que se desarrollan con éxito reaccionan adecuadamente con los receptores inmunitarios MHC del cuerpo (llamada selección positiva) y no contra las proteínas del cuerpo (llamada selección negativa). El timo es más grande y más activo durante los períodos neonatal y preadolescente. En los primeros años de la adolescencia, el timo comienza a disminuir de tamaño y actividad y el tejido del timo se reemplaza gradualmente por tejido adiposo. Sin embargo, parte del desarrollo de las células T continúa a lo largo de la vida adulta.

Las anomalías del timo pueden provocar una disminución del número de células T y enfermedades autoinmunes como el síndrome poliendocrino autoinmune tipo 1 y la miastenia grave. Estos a menudo se asocian con cáncer del tejido del timo, llamado timoma, o tejidos que surgen de linfocitos inmaduros como las células T, llamado linfoma. La extirpación del timo se llama timectomía. Aunque el timo se ha identificado como una parte del cuerpo desde la época de los antiguos griegos, solo a partir de la década de 1960 se ha vuelto más clara la función del timo en el sistema inmunitario.

Estructura

El timo es un órgano que se encuentra debajo del esternón en la parte frontal superior del tórax y se extiende hacia el cuello. En los niños, el timo es de color gris rosado, blando y lobulado en su superficie. Al nacer, mide entre 4 y 6 cm de largo, entre 2,5 y 5 cm de ancho y alrededor de 1 cm de grosor. Aumenta de tamaño hasta la pubertad, donde puede tener un tamaño de alrededor de 40 a 50 g, después de lo cual disminuye de tamaño en un proceso conocido como involución.

El timo se encuentra en el mediastino anterior. Está formado por dos lóbulos que se encuentran en la línea media superior y se extienden desde debajo de la tiroides en el cuello hasta el cartílago de la cuarta costilla. Los lóbulos están cubiertos por una cápsula. El timo se encuentra debajo del esternón, descansa sobre el pericardio y está separado del arco aórtico y los grandes vasos por una capa de fascia. La vena braquiocefálica izquierda puede incluso estar incrustada dentro del timo. En el cuello, se encuentra en la parte frontal y lateral de la tráquea, detrás de los músculos esternotiroideo y esternocleidohioideo.

Microanatomía

El timo consta de dos lóbulos, fusionados en el medio, rodeados por una cápsula que se extiende con vasos sanguíneos hacia el interior. Los lóbulos consisten en una corteza externa rica en células y una médula interna menos densa. Los lóbulos se dividen en lóbulos más pequeños de 0,5 a 2 mm de diámetro, entre los cuales se extruyen inserciones radiales desde la cápsula a lo largo de los tabiques.

La corteza se compone principalmente de timocitos y células epiteliales. Los timocitos, células T inmaduras, están sostenidos por una red de células reticulares epiteliales finamente ramificadas, que se continúa con una red similar en la médula. Esta red forma una adventicia para los vasos sanguíneos, que ingresan a la corteza a través de tabiques cerca de la unión con la médula. Otras células también están presentes en el timo, incluidos macrófagos, células dendríticas y una pequeña cantidad de células B, neutrófilos y eosinófilos.

En la médula, la red de células epiteliales es más gruesa que en la corteza y el número de células linfoides es relativamente menor. Los cuerpos concéntricos en forma de nido llamados corpúsculos de Hassall (también llamados corpúsculos tímicos) están formados por agregaciones de las células epiteliales medulares. Estos son verticilos concéntricos en capas de células epiteliales que aumentan en número a lo largo de la vida. Son los restos de los tubos epiteliales, que crecen a partir de las terceras bolsas faríngeas del embrión para formar el timo.

• Micrografía que muestra un lóbulo del timo. La corteza (área de color púrpura más oscuro) rodea una médula menos densa y más clara.
• Micrografía que muestra un corpúsculo de Hassall, que se encuentra dentro de la médula del timo.

Suministro de sangre y nervios

Las arterias que irrigan el timo son ramas de las arterias torácica interna y tiroidea inferior, a veces se ven ramas de la arteria tiroidea superior. Las ramas alcanzan el timo y viajan con los tabiques de la cápsula hacia el área entre la corteza y la médula, donde ingresan al propio timo; o alternativamente entrar directamente en la cápsula.

Las venas del timo terminan en la vena braquiocefálica izquierda, la vena torácica interna y en las venas tiroideas inferiores. A veces las venas terminan directamente en la vena cava superior.

Los vasos linfáticos solo se alejan del timo, acompañando a las arterias y venas. Estos drenan en los ganglios linfáticos braquiocefálicos, traqueobronquiales y paraesternales.

Los nervios que inervan el timo surgen del nervio vago y la cadena simpática cervical. Las ramas de los nervios frénicos alcanzan la cápsula del timo, pero no entran en el timo mismo.

Variación

Los dos lóbulos difieren ligeramente en tamaño, siendo el lóbulo izquierdo generalmente más alto que el derecho. El tejido tímico se puede encontrar disperso en o alrededor de la glándula y ocasionalmente dentro de la tiroides. El timo en los niños se estira de manera variable hacia arriba, a veces tan alto como la glándula tiroides.

Desarrollo

Los timocitos y el epitelio del timo tienen diferentes orígenes de desarrollo. El epitelio del timo se desarrolla primero, apareciendo como dos excrecencias, una a cada lado, de la tercera bolsa faríngea. A veces también afecta la cuarta bolsa faríngea. Estos se extienden hacia afuera y hacia atrás en el mesodermo circundante y el mesénquima derivado de la cresta neural frente a la aorta ventral. Aquí los timocitos y el epitelio se encuentran y se unen con el tejido conectivo. La abertura faríngea de cada divertículo pronto se oblitera, pero el cuello del matraz persiste durante algún tiempo como un cordón celular. Mediante una mayor proliferación de las células que recubren el matraz, se forman brotes de células, que quedan rodeadas y aisladas por el mesodermo invasor.

El epitelio forma lóbulos finos y se desarrolla en una estructura similar a una esponja. Durante esta etapa, los precursores de la médula ósea hematopoyética migran hacia el timo. El desarrollo normal depende de la interacción entre el epitelio y los timocitos hematopoyéticos. El yodo también es necesario para el desarrollo y la actividad del timo.

Involución

El timo continúa creciendo después del nacimiento alcanzando el tamaño máximo relativo en la pubertad. Es más activo en la vida fetal y neonatal. Aumenta a una masa de 20 a 50 gramos en la pubertad. Luego comienza a disminuir de tamaño y actividad en un proceso llamado involución tímica. Después del primer año de vida, la cantidad de células T producidas comienza a disminuir. La grasa y el tejido conjuntivo llenan una parte del volumen tímico. Durante la involución, el timo disminuye de tamaño y actividad. Las células grasas están presentes al nacer, pero aumentan en tamaño y número notablemente después de la pubertad, invadiendo la glándula desde las paredes entre los lóbulos primero, luego hacia la corteza y la médula.Este proceso continúa hasta la vejez, donde, ya sea con un microscopio o con el ojo humano, el timo puede ser difícil de detectar, aunque por lo general pesa entre 5 y 15 gramos.

La atrofia se debe al aumento del nivel circulante de hormonas sexuales, y la castración química o física de un adulto hace que el timo aumente de tamaño y actividad. Una enfermedad grave o una infección por el virus de la inmunodeficiencia humana también pueden provocar una involución.

Función

Maduración de células T

El timo facilita la maduración de las células T, una parte importante del sistema inmunitario que proporciona inmunidad mediada por células. Las células T comienzan como precursores hematopoyéticos de la médula ósea y migran al timo, donde se denominan timocitos. En el timo pasan por un proceso de maduración, que implica que las células reaccionen contra los antígenos ("selección positiva"), pero que no reaccionen contra los antígenos que se encuentran en el tejido corporal ("selección negativa"). Una vez maduras, las células T emigran del timo para desempeñar funciones vitales en el sistema inmunitario.

Cada célula T tiene un receptor de células T distinto, adecuado para una sustancia específica, llamada antígeno. La mayoría de los receptores de células T se unen al complejo principal de histocompatibilidad en las células del cuerpo. El MHC presenta un antígeno al receptor de células T, que se activa si coincide con el receptor de células T específico. Para ser correctamente funcional, una célula T madura debe poder unirse a la molécula MHC ("selección positiva") y no reaccionar contra los antígenos que en realidad provienen de los tejidos del cuerpo ("selección negativa"). La selección positiva ocurre en la corteza y la selección negativa ocurre en la médula del timo. Después de este proceso, las células T que han sobrevivido abandonan el timo, reguladas por la esfingosina-1-fosfato.La maduración adicional se produce en la circulación periférica. Parte de esto se debe a las hormonas y citoquinas secretadas por las células dentro del timo, incluidas la timulina, la timopoyetina y las timosinas.

Selección positiva

Las células T tienen distintos receptores de células T. Estos distintos receptores están formados por el proceso de reordenamiento del gen de recombinación V(D)J estimulado por los genes RAG1 y RAG2. Este proceso es propenso a errores y algunos timocitos no pueden producir receptores de células T funcionales, mientras que otros timocitos producen receptores de células T que son autorreactivos. Si se forma un receptor de células T funcional, el timocito comenzará a expresar simultáneamente las proteínas de superficie celular CD4 y CD8.

La supervivencia y naturaleza de la célula T depende entonces de su interacción con las células epiteliales tímicas circundantes. Aquí, el receptor de células T interactúa con las moléculas MHC en la superficie de las células epiteliales. La célula AT con un receptor que no reacciona o reacciona débilmente morirá por apoptosis. La célula AT que reacciona sobrevivirá y proliferará. Una célula T madura expresa solo CD4 o CD8, pero no ambos. Esto depende de la fuerza de la unión entre el TCR y el MHC de clase 1 o clase 2. El receptor de células AT que se une principalmente al MHC de clase I tiende a producir un linfocito T CD8 positivo "citotóxico" maduro; un receptor de células T que se une principalmente al MHC de clase II tiende a producir una célula T CD4 positiva.

Selección negativa

Las células T que atacan las propias proteínas del cuerpo se eliminan en el timo, lo que se denomina "selección negativa". Las células epiteliales en la médula y las células dendríticas en el timo expresan proteínas importantes de otras partes del cuerpo. El gen que estimula esto es AIRE. Los timocitos que reaccionan fuertemente a los antígenos propios no sobreviven y mueren por apoptosis. Algunas células T CD4 positivas expuestas a autoantígenos persisten como células T reguladoras.

Significación clínica

Inmunodeficiencia

Como el timo es donde se desarrollan las células T, los problemas congénitos con el desarrollo del timo pueden conducir a la inmunodeficiencia, ya sea debido a un problema con el desarrollo de la glándula del timo o un problema específico del desarrollo de los timocitos. La inmunodeficiencia puede ser profunda. La pérdida del timo a una edad temprana a través de una mutación genética (como en el síndrome de DiGeorge, el síndrome CHARGE o un timo "desnudo" muy raro que causa la ausencia del cabello y del timo) da como resultado una inmunodeficiencia grave y una alta susceptibilidad posterior a la infección por virus, protozoos y hongos. Los ratones desnudos con la muy rara deficiencia "desnuda" como resultado de la mutación FOXN1 son una cepa de ratones de investigación como modelo de deficiencia de células T.

La causa congénita más común de inmunodeficiencia relacionada con el timo resulta de la eliminación del cromosoma 22, llamado síndrome de DiGeorge. Esto da como resultado una falla en el desarrollo de las bolsas faríngeas tercera y cuarta, lo que resulta en una falla en el desarrollo del timo y otros problemas asociados variables, como enfermedad cardíaca congénita y anomalías de la boca (como paladar hendido y labio leporino), falta de desarrollo de las glándulas paratiroides, y la presencia de una fístula entre la tráquea y el esófago. Se observa un número muy bajo de células T circulantes. La afección se diagnostica mediante hibridación fluorescente in situ y se trata con trasplante de timo.

La inmunodeficiencia combinada severa (SCID) es un grupo de enfermedades genéticas congénitas raras que pueden resultar en deficiencias combinadas de células T, B y NK. Estos síndromes son causados ​​por mutaciones que afectan la maduración de las células progenitoras hematopoyéticas, que son las precursoras de las células B y T. Varios defectos genéticos pueden causar SCID, incluida la pérdida de la función del gen del receptor de IL-2 y la mutación que resulta en la deficiencia de la enzima adenina desaminasa.

Enfermedad autoinmune

Síndrome poliendocrino autoinmune

El síndrome poliendocrino autoinmune tipo 1 es un síndrome autoinmune genético raro que resulta de un defecto genético de los tejidos del timo. Específicamente, la enfermedad resulta de defectos en el gen regulador autoinmune (AIRE), que estimula la expresión de antígenos propios en las células epiteliales dentro de la médula del timo. Debido a defectos en esta condición, los antígenos propios no se expresan, lo que da como resultado células T que no están condicionadas para tolerar los tejidos del cuerpo y pueden tratarlos como extraños, estimulando una respuesta inmune y dando como resultado autoinmunidad. Las personas con APECED desarrollan una enfermedad autoinmune que afecta múltiples tejidos endocrinos, siendo los órganos comúnmente afectados el hipotiroidismo de la glándula tiroides, la enfermedad de Addison de las glándulas suprarrenales y la infección por cándida de las superficies del cuerpo, incluido el revestimiento interno de la boca y las uñas debido a a la disfunción de las células TH17, y los síntomas a menudo comienzan en la infancia. También pueden ocurrir muchas otras enfermedades autoinmunes. El tratamiento se dirige a los órganos afectados.

Autoinmunidad multiorgánica asociada a timoma

La autoinmunidad multiorgánica asociada al timoma puede ocurrir en personas con timoma. En esta condición, las células T desarrolladas en el timo se dirigen contra los tejidos del cuerpo. Esto se debe a que el timo maligno es incapaz de educar adecuadamente a los timocitos en desarrollo para que eliminen las células T autorreactivas. La condición es prácticamente indistinguible de la enfermedad de injerto contra huésped.

Miastenia gravis

La miastenia gravis es una enfermedad autoinmune que con mayor frecuencia se debe a anticuerpos que bloquean los receptores de acetilcolina, involucrados en la señalización entre los nervios y los músculos. A menudo se asocia con hiperplasia tímica o timoma, con anticuerpos producidos probablemente debido a células T que se desarrollan de manera anormal. La miastenia gravis se desarrolla con mayor frecuencia entre los jóvenes y la mediana edad, lo que provoca una fatiga fácil de los movimientos musculares. Las investigaciones incluyen la demostración de anticuerpos (como contra los receptores de acetilcolina o la cinasa específica de músculo) y una tomografía computarizada para detectar timoma o timectomía. Con respecto al timo, la extirpación del timo, llamada timectomía, se puede considerar como un tratamiento, particularmente si se encuentra un timoma.Otros tratamientos incluyen aumentar la duración de la acción de la acetilcolina en las sinapsis nerviosas al disminuir la tasa de ruptura. Esto lo hacen los inhibidores de la acetilcolinesterasa como la piridostigmina.

Cáncer

Timomas

Los tumores que se originan en las células epiteliales del timo se denominan timomas. Ocurren con mayor frecuencia en adultos mayores de 40 años. Los tumores generalmente se detectan cuando causan síntomas, como una masa en el cuello o cuando afectan estructuras cercanas, como la vena cava superior; detectado debido a la detección en pacientes con miastenia gravis, que tiene una fuerte asociación con timomas e hiperplasia; y detectado como un hallazgo incidental en imágenes como radiografías de tórax. La hiperplasia y los tumores que se originan en el timo están asociados con otras enfermedades autoinmunes, como la hipogammaglobulinemia, la enfermedad de Graves, la aplasia pura de glóbulos rojos, la anemia perniciosa y la dermatomiositis, probablemente debido a defectos en la selección negativa de las células T en proliferación.

Los timomas pueden ser benignos; benigno pero en virtud de la expansión, invadiendo más allá de la cápsula del timo ("tioma invasivo"), o maligno (un carcinoma). Esta clasificación se basa en la apariencia de las células. También existe una clasificación de la OMS, pero no se utiliza como parte de la práctica clínica habitual. Los tumores benignos confinados al timo son los más comunes; seguido de tumores localmente invasivos y luego de carcinomas. Hay variación en los informes, y algunas fuentes informan que los tumores malignos son más comunes. Los tumores invasivos, aunque técnicamente no son malignos, aún pueden diseminarse (metástasis) a otras áreas del cuerpo. Aunque los timomas se producen en las células epiteliales, también pueden contener timocitos.El tratamiento de los timomas a menudo requiere cirugía para extirpar todo el timo. Esto también puede resultar en una remisión temporal de cualquier condición autoinmune asociada.

Linfomas

Los tumores que se originan en las células T del timo forman un subconjunto de la leucemia linfoblástica aguda (LLA). Estos son similares en síntomas, enfoque de investigación y manejo a otras formas de ALL. Los síntomas que se desarrollan, como otras formas de ALL, se relacionan con la deficiencia de plaquetas, lo que provoca hematomas o sangrado; inmunosupresión que resulta en infecciones; o la infiltración de células en partes del cuerpo, lo que resulta en agrandamiento del hígado, el bazo, los ganglios linfáticos u otros sitios. Los análisis de sangre pueden revelar una gran cantidad de glóbulos blancos o linfoblastos y deficiencias en otras líneas celulares, como plaquetas bajas o anemia.La inmunofenotipificación revelará células que son CD3, una proteína que se encuentra en las células T, y ayudará a distinguir aún más la madurez de las células T. El análisis genético, incluido el cariotipo, puede revelar anomalías específicas que pueden influir en el pronóstico o el tratamiento, como la translocación de Filadelfia. El manejo puede incluir múltiples cursos de quimioterapia, trasplante de células madre y el manejo de problemas asociados, como el tratamiento de infecciones con antibióticos y transfusiones de sangre. Los recuentos de glóbulos blancos muy altos también pueden requerir citorreducción con aféresis.

Los tumores que se originan a partir de la pequeña población de células B presentes en el timo conducen a linfomas primarios de células B grandes en el mediastino (tímico). Estos son un subtipo raro de linfoma no Hodgkin, aunque por la actividad de los genes y, en ocasiones, la forma microscópica, inusualmente también tienen las características de los linfomas de Hodgkin. que ocurren más comúnmente en jóvenes y de mediana edad, más prominentes en mujeres. La mayoría de las veces, cuando se presentan síntomas, se debe a la compresión de estructuras cercanas al timo, como la vena cava superior o las vías respiratorias superiores; cuando los ganglios linfáticos se ven afectados, a menudo se encuentra en los grupos de mediastino y cuello.Dichos tumores a menudo se detectan con una biopsia que está sujeta a inmunohistoquímica. Esto mostrará la presencia de grupos de diferenciación, proteínas de la superficie celular, a saber, CD30, con CD19, CD20 y CD22, y con la ausencia de CD15. También se pueden usar otros marcadores para confirmar el diagnóstico. El tratamiento suele incluir los regímenes típicos de CHOP o EPOCH u otros regímenes; regímenes que generalmente incluyen ciclofosfamida, una antraciclina, prednisona y otros quimioterapéuticos; y potencialmente también un trasplante de células madre.

Quistes tímicos

El timo puede contener quistes, generalmente de menos de 4 cm de diámetro. Los quistes tímicos generalmente se detectan de manera incidental y generalmente no causan síntomas. Los quistes tímicos pueden ocurrir a lo largo del cuello o en el pecho (mediastino). Los quistes generalmente solo contienen líquido y están revestidos por muchas capas de células planas o células en forma de columna. A pesar de esto, la presencia de un quiste puede causar problemas similares a los de los timomas, al comprimir estructuras cercanas, y algunos pueden contactar con las paredes internas (tabiques) y ser difíciles de distinguir de los tumores. Cuando se encuentran quistes, la investigación puede incluir un estudio de tumores, que puede incluir una tomografía computarizada o una resonancia magnética del área en la que se sospecha que está el quiste.

Extirpación quirúrgica

La timectomía es la extirpación quirúrgica del timo. El motivo habitual de la extracción es tener acceso al corazón para la cirugía para corregir defectos cardíacos congénitos en el período neonatal. Otras indicaciones para la timectomía incluyen la extirpación de timomas y el tratamiento de la miastenia gravis. En los recién nacidos, el tamaño relativo del timo obstruye el acceso quirúrgico al corazón y los vasos que lo rodean. La extirpación del timo en la infancia da como resultado una inmunodeficiencia a menudo mortal, porque no se han desarrollado células T funcionales. En niños mayores y adultos, que tienen un sistema linfático en funcionamiento con células T maduras también situadas en otros órganos linfoides, el efecto se reduce y se limita a la falta de respuesta inmunitaria contra nuevos antígenos.

Sociedad y Cultura

Cuando se usa como alimento para humanos, el timo de los animales se conoce como uno de los tipos de mollejas.

Historia

El timo era conocido por los antiguos griegos, y su nombre proviene de la palabra griega θυμός (thumos), que significa "ira", o "corazón, alma, deseo, vida", posiblemente por su ubicación en el pecho, cerca de donde se encuentran las emociones. se sienten subjetivamente; o bien el nombre proviene de la hierba tomillo (también en griego θύμος o θυμάρι), que se convirtió en el nombre de una "excrecencia verrugosa", posiblemente debido a su parecido con un manojo de tomillo.

Galen fue el primero en notar que el tamaño del órgano cambiaba a lo largo de la vida de una persona.

En el siglo XIX, se identificó una condición como estado thymicolymphaticus definido por un aumento en el tejido linfoide y un timo agrandado. Se pensó que era una causa del síndrome de muerte súbita del lactante, pero ahora es un término obsoleto.

La importancia del timo en el sistema inmunitario fue descubierta en 1961 por Jacques Miller, al extirpar quirúrgicamente el timo de ratones de un día de edad y observar la subsiguiente deficiencia en una población de linfocitos, posteriormente denominados células T por el órgano de origen.. Hasta el descubrimiento de su papel inmunológico, el timo había sido descartado como un "accidente evolutivo", sin importancia funcional. El papel que desempeñó el timo para garantizar que las células T maduras toleraran los tejidos del cuerpo se descubrió en 1962, con el hallazgo de que las células T de un timo trasplantado en ratones demostraron tolerancia hacia los tejidos del ratón donante. Las células B y las células T se identificaron como diferentes tipos de linfocitos en 1968, y se entendió el hecho de que las células T requerían maduración en el timo.Los subtipos de células T (CD8 y CD4) se identificaron en 1975. La forma en que maduraron estas subclases de células T (selección positiva de células que se unen funcionalmente a los receptores MHC) se conocía en la década de 1990. El importante papel del gen AIRE y el papel de la selección negativa en la prevención de la maduración de las células T autorreactivas se entendieron en 1994.

Recientemente, los avances en inmunología han permitido comprender mejor la función del timo en la maduración de las células T.

Otros animales

El timo está presente en todos los vertebrados con mandíbula, donde sufre el mismo encogimiento con la edad y desempeña la misma función inmunológica que en otros vertebrados. Recientemente, en 2011, se descubrió una estructura linfoepitelial discreta similar al timo, denominada timoide, en las branquias de las larvas de lamprea. Los mixinos poseen un prototimo asociado con los músculos velares faríngeos, que es responsable de una variedad de respuestas inmunitarias.

El timo también está presente en la mayoría de los demás vertebrados con una estructura y función similares a las del timo humano. Se ha informado que a veces ocurre un segundo timo en el cuello del ratón. Al igual que en los humanos, el timo del conejillo de indias se atrofia naturalmente cuando el animal alcanza la edad adulta, pero el conejillo de Indias sin pelo atímico (que surgió de una mutación espontánea de laboratorio) no posee tejido tímico. cualquiera, y la cavidad del órgano es reemplazada por espacios quísticos.

Imágenes Adicionales

• Timo de un feto
• En la radiografía de tórax, el timo aparece como una masa radiodensa (más brillante en esta imagen) en el lóbulo superior del pulmón derecho (izquierda en la imagen) del niño.