Historia de la diabetes

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Se cree que la afección conocida hoy como diabetes (que generalmente se refiere a la diabetes mellitus) se describió en el Papiro de Ebers (c. 1550 a. C.). Los médicos ayurvédicos (siglos V/VI a. C.) notaron por primera vez el sabor dulce de la orina diabética y llamaron a la condición madhumeha ("orina de miel"). El término "diabetes" se remonta a Demetrio de Apamea (siglo I aC). Durante mucho tiempo, la medicina tradicional china describió y trató la afección como xiāo kě.(消渴; "desperdiciar-sed"). Los médicos del mundo islámico medieval, incluida Avicena, también han escrito sobre la diabetes. Los primeros relatos a menudo se referían a la diabetes como una enfermedad de los riñones. En 1674, Thomas Willis sugirió que la diabetes podría ser una enfermedad de la sangre. A Johann Peter Frank se le atribuye la distinción de la diabetes mellitus y la diabetes insípida en 1794.

Con respecto a la diabetes mellitus, se suele atribuir a Joseph von Mering y Oskar Minkowski el descubrimiento formal (1889) del papel del páncreas en la causa de la afección.En 1893, Édouard Laguesse sugirió que las células de los islotes del páncreas, descritas como "pequeños montones de células" por Paul Langerhans en 1869, podrían desempeñar un papel regulador en la digestión. Estas células se denominaron islotes de Langerhans en honor al descubridor original. A principios del siglo XX, los médicos plantearon la hipótesis de que los islotes secretan una sustancia (llamada "insulina") que metaboliza los carbohidratos. El descubrimiento y la purificación de la insulina para uso clínico entre 1921 y 1922 por parte de un grupo de investigadores de Toronto (Frederick Banting, JJR Macleod, Charles Best y James Collip) abrió el camino para el tratamiento. La patente de la insulina se asignó a la Universidad de Toronto en 1923 por un dólar simbólico para mantener el tratamiento accesible.

Con respecto a la diabetes insípida, el tratamiento estuvo disponible antes de que se aclararan las causas de la enfermedad. El descubrimiento de una sustancia antidiurética extraída de la glándula pituitaria por investigadores en Italia (A. Farini y B. Ceccaroni) y Alemania (R. Von den Velden) en 1913 allanó el camino para el tratamiento. En la década de 1920, los hallazgos acumulados definieron la diabetes insípida como un trastorno de la hipófisis. La pregunta principal ahora era si la causa de la diabetes insípida estaba en la glándula pituitaria o en el hipotálamo, dada su íntima conexión. En 1954, Berta y Ernst Scharrer concluyeron que las hormonas eran producidas por los núcleos de las células del hipotálamo.

Primeras cuentas

Antiguo Egipto (c. 1550 a. C.)

El Papiro de Ebers se encuentra entre los papiros médicos más antiguos e importantes del Antiguo Egipto. Escrito alrededor de 1550 a. C., probablemente fue copiado de una serie de textos mucho más antiguos y contiene un pasaje de la Primera Dinastía (c. 3400 a. C.). El documento lleva el nombre de Georg Ebers, quien compró el documento en 1872 en la ciudad de Luxor, el sitio de Tebas (conocido por los antiguos egipcios como Waset). Tebas fue la ciudad más venerada del Antiguo Egipto en su apogeo durante el Imperio Medio y el Imperio Nuevo.

Se cree que el Papiro de Ebers contiene la primera referencia médica conocida a la diabetes, con la frase: "... para eliminar la orina que es demasiado ceniza ". La palabra crucial asha puede significar tanto "abundante" como "a menudo". No está claro si la afección descrita fue un exceso de orina (poliuria), que puede haber sido un síntoma de diabetes, o una mayor frecuencia de orina, muy a menudo debido a una infección del tracto urinario.

Se prescribió la siguiente mezcla para el tratamiento: "Un vaso medidor lleno de agua del estanque de los pájaros, bayas de saúco, fibras de la planta de asit, leche fresca, bazofia de cerveza, flor de pepino y dátiles verdes". Los problemas urinarios en el adulto también se corrigieron con "inyecciones rectales de aceite de oliva, miel, cerveza dulce, sal marina y semillas de la fruta de las maravillas".

Ayurveda (siglo V/VI a.C.)

Ayurveda es un sistema de medicina hindú con raíces históricas en el subcontinente indio. Algunos de sus orígenes conceptuales se remontan a la Civilización del Valle del Indo. Se desarrolló significativamente durante el período védico.

La poliuria en la diabetes se asoció con un sabor dulce en los textos sánscritos del siglo V/VI a. C., en la época de dos notables médicos, Sushruta y Charaka. Describieron varias enfermedades de naturaleza poliúrica llamadas colectivamente Prameha ("fluir"). Incluido en este grupo de dolencias estaba el equivalente a la diabetes mellitus, madhumeha ("orina de miel"), llamada así porque la orina dulce de los pacientes atraería hormigas y moscas. Se dice que estos pacientes sufrían de sed extrema y mal aliento.

Los textos ayurvédicos proporcionaron recetas dietéticas para la afección. Constituyen las primeras referencias conocidas a la presencia de azúcar en la orina (glucosuria) y a los remedios dietéticos, al menos mil años antes de que las descripciones europeas modernas comenzaran a conceptualizar la enfermedad de manera más integral. Sushruta y Charaka también identificaron los dos tipos de diabetes mellitus, más tarde denominada diabetes tipo I y diabetes tipo II.

China antigua

La diabetes moderna está asociada con dos términos en el idioma chino. El término tradicional, xiāo kě (消渴), significa "desperdicio de sed" y se correlaciona estrechamente con la diabetes en la mayoría de los casos de descripción histórica. El término más moderno, táng niǎo bìng (糖尿病), significa "enfermedad de la orina azucarada" y es equivalente a diabetes mellitus. Se ha sugerido que el término moderno se deriva de intercambios con practicantes ayurvédicos que llamaron a la condición madhumeha ("orina de miel"). Dentro de la sinosfera (regiones del este y sureste de Asia históricamente influenciadas por las tradiciones lingüísticas y literarias del imperio chino), esta etimología también se ha tomado prestada del coreano (tang nyo byeong[당뇨병]) y japonés (tou nyo byou [とうにょうびょう]).

Las revisiones de la historia de la diabetología en la medicina tradicional china han clasificado el diagnóstico y el tratamiento de xiāo kě (消渴) en cuatro períodos, que se resumen a continuación. Los textos clásicos proporcionaron una tipología de la condición y describieron varias recomendaciones sobre diagnóstico, desarrollo, tratamiento y prevención. El conocimiento de la sed desperdiciada se integró con el conocimiento de la diabetes durante la dinastía Qing.

El clásico de medicina interna del emperador amarillo (475 a. C.-8 d. C.)

Huángdì Nèijīng (黃帝內經), o El clásico de medicina interna del emperador amarillo, es un texto antiguo fundamental en la medicina china y un libro importante de filosofía y estilo de vida taoísta. Por lo general, se fecha en el período tardío de los Reinos Combatientes (475-221 a. C.) y la dinastía Han Occidental (206 a. C.-8 d. C.).

El texto nombró la condición xiāo kě (消渴; "sed desperdiciada") y la elaboró ​​a través de 25 cláusulas. Registró síntomas tales como "tres aumentos [exceso] y una disminución [pérdida]": sed excesiva (polidipsia), hambre excesiva (polifagia), orina excesiva (poliuria) y pérdida de peso. Se dieron tres subfases de xiāo kě, caracterizadas por sus síntomas dominantes. Estos corresponden aproximadamente a las etapas progresivas de la diabetes en la medicina occidental moderna.

El Tratado sobre daños por frío y enfermedades diversas (9-280 d. C.)

Shānghán Zábìng Lùn (傷寒雜病論), o Tratado sobre daños por frío y enfermedades diversas [ZH], es la primera monografía china sobre enfermedades de Zhang Zhongjing. La obra original se ha perdido, pero la mayor parte de su contenido se conserva en dos obras existentes llamadas Shānghán Lùn (傷寒論; "El tratado sobre daños por frío") y Jīnguì Yàolüè (金匱要略; "Recetas esenciales de la Cámara Dorada"). El primer trabajo aborda principalmente las condiciones desencadenadas externamente, mientras que el último trabajo describe las condiciones generadas internamente.

El capítulo especializado de Zhang sobre xiāo kě se encuentra en Shānghán Lùn y Jīnguì Yàolüè. Se registraron nueve subsecciones y nueve fórmulas (remedios a base de hierbas) sobre la sed debilitante. El texto proponía una teoría de "tres sed desperdiciada": superior (asociada con los pulmones), media (asociada con el estómago) e inferior (asociada con los riñones), las tres compartían exceso de orina y sed. como síntomas. Esta teoría se amplió más tarde a través de los trabajos de Liu Wansu (1120-1200 d. C.) y Wang Kentang (1549-1613 d. C.). Según Liu, la "menor sed de emaciación" atribuida a la "deficiencia de yin de riñón" se asoció con orina dulce (glucosuria).

Amplio desarrollo de la "sed desperdiciada" (265-1368)

El diagnóstico y el tratamiento de xiāo kě se amplió significativamente durante las dinastías Sui (581–618) y Tang (618–907). Zeng Liyan (545–649) expuso el diagnóstico de la diabetes mellitus moderna a través de la presencia de azúcar en la orina (glucosuria). Esta caracterización fue repetida por otros médicos en los siglos siguientes. En particular, en Wàitái Mìyào (外臺秘要; "Secretos médicos de un funcionario") escrito en 752, Wang Tao (fl. Siglo VIII d. C.) incluyó un informe detallado de un caso de orina dulce y un resumen de la historia de la diabetología antes de la dinastía Tang..

Sun Simiao (581–682 dC) desarrolló aún más los enfoques de tratamiento, prevención, regulación, enfermería y convalecencia. Las fórmulas para la sed desperdiciada pasaron de una en el Clásico de Medicina Interna del Emperador Amarillo, a nueve en las obras de Zhang Zhongjing, a 73 en las de Sun Simiao. La selección de hierbas creció de una (Eupatorium fortunei), a docenas usadas por Zhang, a más de cien usadas por Sun.

Integración de la medicina china y occidental (1368-1949)

Durante las dinastías Ming (1368–1644) y Qing (1644–1912), los descubrimientos médicos se desaceleraron, pero los profesionales lograron una integración significativa del conocimiento entre culturas. Se cultivaron más de cien monografías médicas integrales, muchas de las cuales sintetizaban avances en el estudio de la sed y la diabetes.

Zhang Xichun (1860-1933), un renombrado integrador del conocimiento médico, produjo (entre otras obras) Yīxué zhōng zhōng cānxī lù (医学衷中参西录; "La integración de la medicina tradicional china y occidental"). En un capítulo dedicado llamado " terapias Xiāo-kě ", discutió los siguientes aspectos que sintetizan la sed debilitante y la diabetes: nomenclatura, teorías (patologías), fórmulas primarias, medicamentos (herbología y farmacología), enfermería (dieta y mantenimiento), casos médicos, y análisis integrado (proteína y esencia; qi y fluidos).

Yu Yunxiu (1879–1954), un practicante de medicina occidental educado en Japón alineado con el campo modernizador del Ministerio de Salud chino, intentó prohibir la práctica de la medicina china en 1929. En 1939, escribió sobre la equivalencia aproximada de emaciación -sed y diabetes.

Antigüedad clásica

Los relatos grecorromanos de lo que ahora conocemos como diabetes describen principalmente la micción excesiva (poliuria). No se conoce ningún relato de la dulzura en los primeros conceptos grecorromanos de la enfermedad. Dado el legado duradero de la medicina clásica, estas descripciones siguieron siendo muy influyentes en la Edad Media en Europa.

Escritores griegos

Se supone que el Corpus Hipocrático no menciona directamente lo que ahora conocemos como diabetes. Sin embargo, una serie de declaraciones indirectas que se refieren a la "orina acuosa" excesiva sugieren que los escritores hipocráticos pueden haber estado familiarizados con la condición.

El término "diabetes" se deriva del jónico para "sifón", que significa "pasar o atravesar". Refleja la noción dominante en el momento en que los fluidos consumidos por el paciente diabético pasaban por el cuerpo sin cambios, como si fluyeran a través de un tubo o sifón. Existe una serie de relatos contradictorios en cuanto al primer uso de este término, que ubican al creador como Apolonio de Menfis (fl. siglo III a. C.), Demetrio de Apamea (fl. 100 a. C.) o Areteo de Capadocia (fl. principios del 2do. siglo d.C.) . Sondeos en profundidad de la etimología griega coinciden en que el término procede de Demetrio de Apamea. CL Gemmill (1972) afirma:

Caelius Aurelianus preparó una versión latina de las obras de Soranus. En el índice de la edición de Drabkin hay un título de tema "Diabetes", pero al examinar el texto no se pudo encontrar esta sección (nota al pie 3, p. 776) excepto por un breve párrafo. En este párrafo, Celio cita a Apolonio de Menfis separando dos formas de hidropesía, una marcada por la retención de líquidos y la otra por la incapacidad de retener líquidos; el paciente expulsa todo lo que bebe como si lo pasaran por una cañería. Apolonio vivió en la segunda mitad del siglo III a. C. Caelius Aurelianus continúa afirmando que Demetrius de Apamea distingue esta enfermedad de la hidropesía en la que cualquier líquido que se bebe se descarga en forma de orina. Demetrius llama a esta condición diabetes.. La época de Demetrio de Apamea se da como el siglo I a. C. Ninguna de sus obras ha llegado hasta nosotros; sólo tenemos citas de autores posteriores. Caelius Aurelianus aparentemente asignó un capítulo especial para la discusión de la diabetes, pero este capítulo parece haberse perdido. Lo he buscado en la edición de 1529 editada por Johnnes Sichart sin éxito. He intentado reconstruir este pasaje sobre la diabetes de autores posteriores destacados por su capacidad de copia, pero no he podido encontrarlo. Los primeros impresores desecharon los manuscritos después de que se imprimieran sus publicaciones; por lo tanto, es poco probable que se encuentre esta sección faltante. El hecho principal es que el concepto de diabetes se remonta a Demetrio, que vivió en el siglo I a.C.

En su descripción clásica de la diabetes, Areteo de Capadocia (fl. a principios del siglo II dC) notó la cantidad excesiva de orina que pasaba por el riñón. También señaló su rareza ("La diabetes es una afección maravillosa, poco frecuente entre los hombres..."). Describió la enfermedad como "un derretimiento de la carne y las extremidades en la orina" y la atribuyó a la vejiga y los riñones, y comentó que "la vida (con diabetes) es corta, repugnante y dolorosa".

El contemporáneo de Areteo, Galeno (129-200 d. C.), destacó que la diabetes era una enfermedad de los riñones y afirmó su rareza, habiéndola observado "solo dos veces" en el momento en que escribió Sobre las partes afectadas.

Aretaeus y los otros autores en discusión no diferenciaron entre diabetes mellitus y diabetes insípida. Se supone que se referían a la diabetes mellitus, aunque el médico sueco F. Henschen sugirió que Aretaeus y Galen podrían haberse referido en cambio a la diabetes insipidus. Sin embargo, a todos los efectos prácticos, la diabetes insípida no se reconoció hasta bien entrado el siglo XVII.

Escritores romanos

Aulo Cornelio Celso (fl. 30 a. C.-50 d. C.), quien interpretó obras griegas en latín, proporcionó una descripción clínica temprana de la diabetes en su obra de ocho volúmenes titulada De Medicina. Escribió que "la orina excede en cantidad al líquido que se ingiere, incluso si se expulsa sin dolor". Este concepto de un desequilibrio entre las cantidades de líquido ingeridas y excretadas fue repetido por muchos autores en la Edad Media.

Rufo de Éfeso (fl. 98-117 d. C.), un médico famoso por su trabajo sobre las variaciones del pulso, describió los síntomas de la diabetes como "sed incesante" y micción inmediata después de beber, a lo que llamó "diarrea urinaria".

Escritores bizantinos

El Imperio Bizantino fue una continuación del Imperio Romano en sus provincias orientales después de la Caída del Imperio Romano Occidental. La capital era Constantinopla (actual Estambul, antigua Bizancio). Fue conquistada por los otomanos en 1453.

El médico Oribasio (c. 320–403), médico personal del emperador y filósofo Juliano, compiló todos los textos médicos antiguos conocidos de su tiempo por tema en una enciclopedia médica. Cita a Galeno y Rufus sobre la diabetes, considerándola una enfermedad poliúrica de los riñones. Se dan varios nombres descriptivos para la condición, incluyendo: hidropesía del orinal, diarrea de la orina (diarrea urinosa) y la enfermedad de la sed.

Estas descripciones, junto con una serie de otros nombres para la condición ("liuria", "sed extrema o dipsacus"), fueron repetidas por escritores bizantinos posteriores en textos enciclopédicos clave.

Mundo islámico medieval

Durante la Edad de Oro islámica bajo el califato abasí, prominentes médicos musulmanes preservaron, sistematizaron y desarrollaron conocimientos médicos antiguos de todo el continente euroasiático. Sintetizaron conceptos de la antigüedad clásica (ver: Antigua Grecia, Antigua Roma), Persia, Ayurveda y China. Este trabajo sentó las bases para los avances posteriores en la medicina europea medieval cuando los médicos europeos entraron en contacto con los autores islámicos durante el Renacimiento del siglo XII.

Rhazes (c. 865–925), o Muhammad ibn Zakariya al-Razi, incluyó escritos sobre diabetes en los más de 230 libros que produjo durante su vida.

Avicena (980–1037), o Ibn Sina, fue un médico de la corte de los califas de Bagdad y una figura clave en la medicina que compiló una enciclopedia médica exhaustiva titulada El canon de la medicina. Su relato detalló las características clínicas de la diabetes y denominó a la enfermedad albulab ("rueda hidráulica") y zalkh el kuliah ("diarrea de los riñones"). Documentó "el apetito anormal y el colapso de las funciones sexuales" y el sabor dulce de la orina diabética, y diferenció aún más la diabetes asociada con la emaciación de otras causas de poliuria. También elaboró ​​sobre la gangrena diabética y trató la diabetes con una mezcla de lupino, trigonella (fenogreco) y semilla de zedoario.Según los informes, el tratamiento, prescrito por recomendación del director francés de Túnez, fue efectivo en 5 casos.

Se ha notado que las referencias a la diabetes se expandieron en los textos médicos de este período. Eknoyan y Nagy (2005) especulan que esto indica el aumento de la prevalencia de la enfermedad. También son posibles otras interpretaciones, incluyendo que las crecientes referencias son el resultado de prácticas más sistemáticas de intercambio de conocimientos.

Maimónides (c. 1135-1204), un renombrado filósofo y erudito de la época tanto en el mundo judío como en el islámico, afirmó haber visto más de 20 casos (en contraste con los dos casos de Galeno).

Abd al-Latif al-Baghdadi (1162–1231), también filósofo y erudito, produjo un tratado dedicado a la diabetes (On Diabetes, Fols. 140v-149r).

Europa moderna

En el siglo XVI, Paracelso (1493-1541) describió la diabetes como una enfermedad constitucional que "irrita los riñones" y provoca una micción excesiva. Informó que la evaporación de la orina de un paciente diabético dejó un residuo excesivo, al que llamó "sales". Sin embargo, se ha observado que aconsejó probar la orina en busca de dulzura en otros contextos.

En 1674, Thomas Willis hizo referencia al sabor dulce de la orina diabética en Pharmaceutice racionalis. Si bien esto reiteró las observaciones antiguas de todo el continente euroasiático, generalmente se entiende que es la primera referencia explícita a los líquidos diabéticos azucarados en el contexto europeo moderno. Sin embargo, contrariamente a algunas afirmaciones de que Thomas Willis agregó el término mellitus para especificar la afección por su glucosuria, la palabra no aparece en ninguna parte de su capítulo sobre diabetes.La declaración verificable que puede derivarse de fuentes relevantes es que Willis elaboró ​​sobre la glucosuria pero no distinguió entre los diferentes tipos de diabetes. En particular, Willis no estuvo de acuerdo con la idea común de que el trastorno se originó en los riñones ("riendas"), sugiriendo en cambio que era un "moquillo de la sangre que de las riendas [riñones]". También señaló la conexión entre la condición y ciertos hábitos dietéticos, "principalmente un consumo asiduo e inmoderado de sidra, cerveza o vinos fuertes".

La presencia de azúcar en la orina (glucosuria) y en la sangre (hiperglucemia) se demostró a través del trabajo de varios médicos a fines del siglo XVIII, incluidos Robert Wyatt (1774) y Matthew Dobson (1776).

En 1769, William Cullen llamó la atención sobre la orina diabética que tenía un sabor "insípido":

Yo mismo, de hecho, creo que me he encontrado con un caso de diabetes en el que la orina era perfectamente insípida; y parecería que una observación similar se le había ocurrido al Dr. Martin Lister. Sin embargo, estoy convencido de que tales casos son muy raros; y que la otra es mucho más común y quizás la ocurrencia casi universal. Juzgo, pues, que la presencia de tal materia sacarina puede considerarse como la principal circunstancia en la diabetes idiopática.

En 1788, Thomas Cawley publicó un estudio de caso en el London Medical Journal basado en la autopsia de un paciente diabético. Sugirió un vínculo entre el páncreas y la diabetes después de observar cálculos y signos de daño tisular en el páncreas del paciente. La importancia de este descubrimiento pasó desapercibida durante otros cien años.

En 1794, Johann Peter Frank de la Universidad de Pavía descubrió que sus pacientes se caracterizaban por "una secreción anormalmente aumentada y prolongada de orina no sacarina que no es causada por una enfermedad de los riñones". Introdujo el término insipidus, derivado del latín ("insípido"). Frank es a menudo acreditado como el primer médico en describir las diferencias clínicas entre la diabetes mellitus y la diabetes insípida. Esta afirmación, sin embargo, merece un examen más detenido dados los casos anteriores de descripción comparable (por ejemplo, los de William Cullen). Se ha señalado que 1792 parece ser el año en que se describió por primera vez en la literatura médica la diabetes insípida "inequívoca".

Uno puede observar la persistente ambigüedad en la noción general de "diabetes", especialmente porque se manifiesta de manera muy diferente en la diabetes mellitus y en la diabetes insípida. En 1843, William Prout resumió acertadamente la noción general de diabetes de la época de la siguiente manera:

El término diabetes, que implica simplemente un aumento del flujo de orina, es aplicable a cualquier enfermedad en la que ese síntoma esté presente en un grado notable. Este uso general del término, sin embargo, ha causado mucha confusión; como una variedad de enfermedades que difieren por completo en su naturaleza, excepto en las circunstancias accidentales de estar acompañadas de diuresis, o un gran flujo de orina, en consecuencia, se han confundido entre sí. Para evitar esta confusión en el futuro, recomendaría que el término se restringiera a aquellas afecciones en las que la orina es sacarina. Por lo tanto, defino la diabetes como una enfermedad en la que un estado sacarino de la orina es el síntoma característico.

Fisiopatología

La fisiopatología se refiere a los procesos fisiológicos asociados con una enfermedad o lesión. En la historia de la medicina, las enfermedades se entendieron mejor a medida que se entendió mejor la anatomía humana. El desarrollo de la autopsia en los siglos XV y XVI fue clave para este aprendizaje. A medida que los anatomistas detallaron las estructuras complejas del cuerpo humano, comenzaron a prestar más atención a las estructuras patológicas asociadas con las enfermedades, sus causas y efectos, y los mecanismos de progreso. En el siglo XVIII, muchas de estas observaciones patológicas se publicaban en libros de texto y revistas. Este trabajo sentó bases importantes para los avances en el tratamiento y la intervención médica.

Históricamente, varias nociones de la "diabetes" actual han descrito una combinación general de exceso de orina (poliuria), sed excesiva (polidipsia) y pérdida de peso (ver: Historia de la diabetes # Primeros relatos). En los últimos siglos, estos síntomas se han relacionado con la comprensión actualizada de cómo funciona la enfermedad y cómo se manifiesta de manera diferente en los casos. Esta sección describe estos desarrollos a medida que se comprenden mejor varias afecciones diabéticas.

Diabetes mellitus

Hoy en día, el término "diabetes" se refiere más comúnmente a la diabetes mellitus. La diabetes mellitus es en sí misma un término general para varias enfermedades diferentes que implican problemas para procesar los azúcares que se han consumido (metabolismo de la glucosa). Históricamente, esta es la "diabetes" que se ha asociado con la orina azucarada (glucosuria).

Papel del páncreas

En 1683, un experimento quirúrgico de Johann Conrad Brunner casi condujo a un gran avance médico. Extirpó el páncreas del perro de caza de un vecino, causándole poliuria y polidipsia. Brunner describió muy claramente estos síntomas clásicos en perros pancreatectomizados, pero no los asoció con la diabetes.

En 1788, Thomas Cawley publicó un estudio de caso en el London Medical Journal basado en la autopsia de un paciente diabético. Observó cálculos y signos de daño tisular en el páncreas del paciente, y señaló que "la extremidad derecha del páncreas estaba muy dura y parecía estar escirrosa". Considerando la idea de que la diabetes "no sea una enfermedad de los riñones", sugirió que "se podría haber logrado una cura... siempre que el estómago y los órganos dependientes de la digestión hubieran conservado su poder digestivo". En las décadas que siguieron, Richard Bright (1831) y Von Recklinhausen (1864) también informaron de grandes cambios en el páncreas de pacientes diabéticos.Claude Bernard demostró la función del jugo pancreático en la digestión entre 1849 y 1856, aclarando un vínculo importante en la fisiopatología de la diabetes.

En 1889, Joseph von Mering y Oskar Minkowski extirparon el páncreas de un perro, que pronto desarrolló los síntomas de la diabetes. Según algunos relatos, su supervisor, Bernhard Naunyn, le enseñó a Minkowski a analizar el azúcar en la orina cada vez que notaba poliuria. Según otros relatos, un asistente de laboratorio señaló que solo la orina de los perros pancreatectomizados atrajo moscas, lo que llevó a los investigadores a realizar pruebas de azúcar. Finalmente, la pareja analizó el azúcar en la orina y confirmó la conexión con la diabetes mellitus. Este evento se acredita comúnmente como el descubrimiento formal de un papel para el páncreas en la diabetes. Si bien los investigadores continuaron trabajando para obtener un extracto pancreático, no pudieron obtener la supuesta sustancia antidiabética.

En 1893, Edouard Hédon en Montpellier realizó una pancreatectomía en dos etapas. En el primero, extirpó casi todo el páncreas, cortando por completo el suministro de jugo pancreático. Luego dejó un pequeño remanente de páncreas injertado debajo de la piel del perro. El perro no se volvió diabético hasta que también se extirpó el injerto restante, lo que llevó a Hédon a la conclusión de que el páncreas debe tener dos funciones: la digestión a través de una secreción externa y el metabolismo de los carbohidratos a través de una secreción interna que se libera directamente en el torrente sanguíneo. JJR MacLeod, miembro del grupo de Toronto que más tarde aisló y purificó la insulina para uso clínico, citó este hallazgo como la prueba más convincente de una secreción interna en su libro de 1913, Diabetes: su fisiología patológica.

También en 1893, Édouard Laguesse sugirió que las células de los islotes del páncreas, descritas como "pequeños montones de células" por Paul Langerhans en 1869, podrían desempeñar un papel regulador en la digestión. Estas células se denominaron islotes de Langerhans en honor al descubridor original. Poco después, se estableció que el papel del páncreas en el metabolismo de los carbohidratos podría localizarse en los islotes; Eugene Lindsay Opie (1901) confirmó esta conexión en relación con la diabetes mellitus. En 1909, el médico belga Jean de Mayer planteó la hipótesis de que los islotes secretan una sustancia que desempeña esta función metabólica y la denominó "insulina", del latín insula.("isla"). Sir Edward Albert Sharpey-Schafer propuso lo mismo de forma independiente en 1916, sin saber en ese momento que de Meyer había hecho la misma sugerencia unos años antes.

El papel endocrino del páncreas en el metabolismo, y de hecho la existencia de la insulina, se aclaró aún más entre 1921 y 1922 cuando un grupo de investigadores en Toronto, incluidos Frederick Grant Banting, Charles Herbert Best, JJR MacLeod y James Collip, pudieron aislar y purificar el extracto.

Tipos de diabetes mellitus

Entre 1850 y 1875, los investigadores franceses Apollinaire Bouchardat y E. Lancereux reconocieron la necesidad de una clasificación. Distinguieron entre los diabéticos que eran delgados, tenían síntomas severos, malos resultados y lesiones pancreáticas en la autopsia (diabetes maigre), y los que tenían sobrepeso, presentaban más adelante en la vida una forma más leve de la enfermedad y tenían un mejor pronóstico si se les ponía en una dieta baja en calorías (diabetes gras). Estas descripciones son comparables a los dos tipos identificados por los médicos ayurvédicos Sushruta y Charaka (400–500 dC), con un tipo asociado con la juventud y el otro con el sobrepeso.

Harold Percival Himsworth estableció una distinción más clara en 1936, diferenciando dos tipos de diabetes en función de la sensibilidad a la insulina (tanto inyectada como pancreática). En 1950, RD Lawrence observó que algunos diabéticos tenían deficiencia de insulina y otros no. Philip Hugh-Jones, mientras trabajaba en Jamaica en 1955, aclaró la clasificación de Lawrence y acuñó los términos diabetes "tipo 1" y "tipo 2". También notó una variedad más rara observada en los jóvenes resistentes a la insulina (cuya condición no podía ubicarse en los dos tipos). Llamó a este tercer grupo "tipo J", donde J representaba a Jamaica.

Los términos tipo 1 y 2 se olvidaron durante algún tiempo. En 1976, Andrew Cudworth los revivió y popularizó después de descubrir el vínculo entre la diabetes tipo 1 y un marcador genético específico.

Diabetes insípida

En 1794, Johann Peter Frank dio una descripción relativamente clara de la diabetes insípida, como una "secreción anormalmente aumentada y prolongada de orina no sacarina que no es causada por una enfermedad de los riñones". Este siguió siendo el estado general del conocimiento durante otro siglo. William Osler, en la primera edición de su libro de texto (1892), resumió la fisiopatología de la enfermedad de la siguiente manera: "Se desconoce la naturaleza de la enfermedad. Sin duda, es de origen nervioso. La opinión más razonable es que se debe a un mecanismo vasomotor". perturbación de los vasos renales... dando lugar a una congestión renal continua".

En 1912, Alfred Eric Frank, que entonces trabajaba en diabetes mellitus en el departamento de Oskar Minkowski en Breslau, informó de un vínculo específico con la glándula pituitaria al observar el caso de un hombre que había sobrevivido después de pegarse un tiro en la sien. Morris Simmonds trazó la misma conexión en 1913. A partir de entonces, numerosos informes documentaron casos de diabetes insípida asociados con lesiones hipofisarias, acumulando constantemente evidencia a favor de la conexión hipotética.

George Oliver y Edward Albert Schafer estuvieron entre los primeros investigadores en documentar sus funciones endocrinas. Sin embargo, en las dos primeras décadas del siglo XX, varios informes contradictorios sobre las propiedades diuréticas y antidiuréticas del extracto de pituitaria causaron confusión en el campo. Se llegó a un acuerdo general de que algunos de los resultados que reportaron diuresis se debieron al aumento de la presión y del flujo sanguíneo al riñón, mientras que el extracto de hipófisis posterior tuvo un efecto antidiurético. En la década de 1920, los hallazgos acumulados definieron la diabetes insípida como un trastorno de la hipófisis.

La pregunta principal ahora era si la causa de la diabetes insípida estaba en la glándula pituitaria o en el hipotálamo, dada su íntima conexión. En 1920, Jean Camus y Gustave Roussy resumieron varios años de investigación e informaron que habían producido poliuria en perros al perforar el hipotálamo y dejar intacta la pituitaria. Estos resultados fueron posteriormente replicados por muchos otros. Durante las siguientes décadas, surgieron varias hipótesis en competencia sobre dónde y cómo se producían, transportaban y almacenaban las "hormonas del lóbulo posterior". Finalmente, en 1954, Berta y Ernst Scharrer concluyeron que las hormonas eran producidas por los núcleos de las células del hipotálamo.

Tipos de diabetes insípida

Desde alrededor de 1850 se sabía que la diabetes insípida podría ser un trastorno hereditario. En 1945, se observó que la vasopresina no tenía efecto en el tratamiento de algunos pacientes con diabetes familiar. Basado en esta pista, pronto salió a la luz que existen dos tipos de diabetes insípida hereditaria. En 1947, la variedad insensible a la hormona antidiurética (ADH) se denominó diabetes insípida nefrogénica (NDI) y se atribuyó a un defecto en el asa de Henle y el túbulo contorneado distal. Desde entonces, las formas adquiridas de NDI también se han identificado y asociado con una amplia gama de causas.

La diabetes insípida gestacional también se ha identificado como una rara variedad de enfermedad que se manifiesta en el tercer trimestre del embarazo y el período posparto temprano.

Tratamiento e Intervención

Diabetes mellitus

Intervención dietética

Los remedios para la diabetes antes de mediados del siglo XIX a menudo consistían en mezclas de ingredientes, sangrado y opio (que todavía mencionaba William Osler en 1915). Otro tratamiento que prevaleció hasta el siglo XX fue proporcionar al paciente nutrición adicional para compensar la pérdida de nutrientes por la orina. Se aconsejó a los pacientes bajo este régimen que comieran tanto como fuera posible; a veces, para comer cantidades extra grandes de azúcar. Este fue un consejo equivocado que resultó en muertes prematuras. Mientras tanto, se encontró un mayor éxito en el control de la diabetes cuando los médicos comenzaron a notar que el ayuno, no la sobrealimentación, parecía mejorar los síntomas de la diabetes. La restricción dietética fue reportada exitosamente por John Rollo (1706) y por Apollinaire Bouchardat,

Entre otros, la "dieta de hambre" de Frederick Madison Allen era notoriamente espartana, pero se demostró que prolongaba la esperanza de vida. Elizabeth Hughes Gossett, más tarde una de las primeras personas en ser tratadas con insulina, fue una de las pacientes de Allen.

Extractos pancreáticos antes de la insulina

El límite para el control temprano de la diabetes se debió en parte a la suposición de sentido común de que el estómago era el único responsable del metabolismo de los nutrientes. A medida que los fisiólogos comprendieron mejor el papel metabólico de otros órganos, comenzaron a formular hipótesis sobre causas alternativas de la enfermedad. A través de la acumulación de evidencia, se estableció que la "causa" de la diabetes podría localizarse en el páncreas, luego en su secreción interna (ver: Historia de la diabetes#Fisiopatología#Papel del páncreas). Estos hallazgos impulsaron los intentos de tratar la diabetes en animales y humanos con extractos directos del páncreas por parte de no menos de 400 investigadores según el historiador Michael Bliss.

A principios del siglo XX, Georg Ludwig Zuelzer experimentó extensamente con extractos pancreáticos. Después de las pruebas iniciales en conejos, inyectó sus extractos (a los que llamó "acomatol") en humanos con un éxito claro pero inconsistente y efectos secundarios graves. No obstante, obtuvo una patente estadounidense sobre sus extractos aún problemáticos. Desafortunadamente, Zuelzer finalmente no pudo purificar el extracto debido a la dificultad para obtener páncreas, la falta de fondos y la interrupción por la Primera Guerra Mundial. Ernest Lyman Scott, que estudió en la Universidad de Chicago entre 1911 y 1912, también obtuvo algunos resultados prometedores, pero fue desanimado de continuar.

En 1913, John James Rickard MacLeod, en ese momento con varios años de investigación en el área del metabolismo de los carbohidratos y el comportamiento del azúcar en la sangre, sintetizó el estado de la investigación en diabetes: su fisiología patológica. Llegó a la conclusión de que había una secreción interna del páncreas, pero sugirió varias razones por las que es posible que nunca se capture en un extracto pancreático. Entre 1910 y 1920, las técnicas para medir el azúcar en la sangre (prueba de glucosa) mejoraron rápidamente, lo que permitió realizar experimentos con mayor eficiencia y precisión. Estos desarrollos también ayudaron a establecer la noción de que los niveles altos de azúcar en la sangre (hiperglucemia), en lugar de la glucosuria, eran la condición importante a aliviar.

Trabajando en el Instituto Rockefeller para la Investigación Médica entre 1915 y 1919, Israel Kleiner informó resultados convincentes sobre el efecto de las soluciones de páncreas molidas en los niveles de azúcar en la sangre, utilizando controles experimentales rigurosos que "teóricamente... respaldan la hipótesis de la secreción interna del origen de la diabetes" y "prácticamente... sugirió una posible aplicación terapéutica". Descontinuó este trabajo al dejar el Instituto Rockefeller en 1919, por razones que no se conocen claramente. El científico rumano Nicolae Paulescu, otra figura destacada en la búsqueda del factor antidiabético, comenzó a experimentar en 1916 con una solución pancreática ligeramente salina como la de Kleiner. Después de ser interrumpido por la Batalla de Bucarest y la agitación de la posguerra,Sus extractos resultaron en una clara reducción del azúcar en la sangre y la orina en los perros probados, pero no tuvieron un efecto inmediato en sus pacientes humanos (a través de la inyección rectal) que no pudo duplicarse con dosis de solución salina sola. Paulescu obtuvo una patente rumana sobre su solución (a la que llamó "pancréine") y el método de producción, pero durante el año siguiente no progresó más con su trabajo debido a la falta de financiación.

Insulina

En octubre de 1920, Frederick Banting se interesó por el metabolismo de los carbohidratos mientras preparaba una charla que iba a dar a sus estudiantes de fisiología en la Universidad de Western en London, Ontario. Encontró un artículo de Moses Barron que informaba de la autopsia de un paciente cuyo cálculo pancreático había obstruido el conducto pancreático principal, pero la mayoría de las células de los islotes habían sobrevivido intactas. Banting escribió una nota el 31 de octubre de ese año describiendo su pensamiento: "Ligar los conductos pancreáticos del perro. Mantener vivos a los perros hasta que los acinos degeneren dejando los islotes. Intentar aislar la secreción interna de estos para aliviar la glucosurea [ sic ]". El 8 de noviembre de 1920, Banting se reunió con JJR Macleod, profesor titular de fisiología en la Universidad de Toronto, para preguntarle si podría montar un proyecto de investigación sobre la secreción interna del páncreas. Banting carecía de experiencia en investigación fisiológica y tenía un conocimiento superficial del tema. No obstante, Macleod se interesó y aceptó la solicitud de Banting de trabajar en su laboratorio. A causa de lo que pudo haber interesado a Macleod, Michael Bliss considera lo siguiente:

La especulación está en orden aquí y es permisible porque tenemos una idea del conocimiento de la literatura por parte de Macleod. Ya sea que él y Banting estuvieran discutiendo el injerto o la extracción, lo que debe haber atraído a Macleod como "nunca se había intentado antes"fue la idea de alguien experimentando con páncreas degenerado o atrofiado. Ahora bien, no había nada nuevo en la idea de producir degeneración o atrofia de los tejidos acinares mediante la ligadura de los conductos pancreáticos: todo tipo de investigadores lo habían hecho. Su interés, sin embargo, había sido casi por completo en medir las cantidades relativas de degeneración que tenía lugar en los diversos componentes del páncreas, en particular los cambios relativos en las células acinares y de los islotes... Nadie había intentado preparar un injerto o administrar un extracto usando un páncreas completamente degenerado. Y, sin embargo, teóricamente, si hubo una secreción interna, y si provino de los islotes de Langerhans, y si fueron las células acinares, pero no los islotes, las que degeneraron después de ligar los conductos, y si se mantuvieron otras dos o tres condiciones bueno, entonces tal vez se obtendrían algunos resultados interesantes. Incluso si los resultados fueran negativos, era el tipo de experimento que debería haberse intentado hace mucho tiempo, aunque solo fuera por el bien de la exhaustividad.

Banting, Macleod y el estudiante asistente Charles Best comenzaron el primer experimento el 17 de mayo de 1921. El 14 de junio, Macleod se fue a Escocia y aconsejó de forma remota durante el verano, regresando el 21 de septiembre. Durante este tiempo, Banting y Best obtuvieron resultados mixtos pero alentadores. resultados. Como partieron de la hipótesis (meses después refutada por su propio trabajo) de que era necesario evitar la secreción externa para obtener la secreción interna, primero utilizaron páncreas degenerado, luego páncreas fetal obtenido de mataderos. El progreso se aceleró hasta diciembre de 1921 cuando se aclaró que los extractos pancreáticos podían usarse sin eliminar la secreción externa (digestiva).

Mientras el grupo se preparaba para los ensayos clínicos, el bioquímico James B. Collip se unió al equipo a pedido de Banting para ayudar a purificar el extracto para inyección humana. El 23 de enero de 1922, Leonard Thompson fue tratado con éxito con el extracto de Collip en el Hospital General de Toronto. Seis pacientes más fueron tratados en febrero de 1922 y rápidamente experimentaron un mejor nivel de vida. Otros receptores tempranos notables de insulina incluyeron a Elizabeth Hughes, Constance Collier, James D. Havens y Ted Ryder. En abril de 1922, el grupo de Toronto escribió conjuntamente un documento que resume todo el trabajo realizado hasta el momento y propuso formalmente nombrar el extracto "insulina".En octubre de 1923, Banting y Macleod recibieron el Premio Nobel de Fisiología basado en una nominación de August Krogh por "el descubrimiento de la insulina y su exploración de sus características clínicas y fisiológicas". Banting y Macleod compartieron públicamente el premio con Best y Collip, respectivamente.

Ese verano se estableció una clínica de diabetes en el Hospital General de Toronto para aumentar la capacidad de tratamiento por parte de Banting y los médicos colaboradores. Los Laboratorios Connaught no comerciales colaboraron con investigadores para escalar la producción. Una vez que se alcanzaron los límites, Toronto contrató a Eli Lilly and Company a partir de mayo de 1922 con cierta cautela con respecto a la naturaleza comercial de la empresa (ver: Insulina#Historia del estudio#Patente).

Controversia del Premio Nobel

El Premio Nobel de Fisiología de 1923 otorgado a Frederick Banting y JJR Macleod, compartido públicamente con Charles Best y James Collip, respectivamente⁠, generó controversia sobre a quién se le debía el crédito "por el descubrimiento de la insulina". Los primeros relatos del descubrimiento reproducidos en masa a menudo enfatizaban el papel del trabajo de Banting y Best, dejando de lado las contribuciones de Macleod y Collip. Esta narrativa desequilibrada persistió debido a la disponibilidad limitada de evidencia documental y las diferencias sostenidas en las actitudes de los investigadores hacia la reivindicación del reconocimiento. Durante su vida, Banting (muerto en 1941) y Best (muerto en 1978) fueron más activos y, en cierto modo, más obviamente situados que Macleod (muerto en 1935) y Collip (muerto en 1965) al enfatizar sus contribuciones a la trabaja.Sin embargo, los criterios propuestos para priorizar solo el trabajo inicial de la pareja (antes de que se purificara el extracto) se encontrarían con desafíos en las décadas de 1960 y 1970, ya que se llamó la atención sobre los éxitos del mismo año (Nicolae Paulescu) o anteriores (George Ludwig Zuelzer, Israel Kleiner).

Como suele ser cierto en cualquier línea de investigación científica, "el descubrimiento de una preparación de insulina que podría usarse en el tratamiento" fue posible gracias al esfuerzo conjunto de los miembros del equipo y se basó en el conocimiento de los investigadores que los precedieron. En 1954, el médico estadounidense Joseph H. Pratt, cuyo interés de por vida en la diabetes y el páncreas se remonta mucho antes del descubrimiento de Toronto, publicó una "reevaluación" de las contribuciones de Macleod y Collip para refinar los experimentos defectuosos y el extracto crudo de Banting y Best. Después de que Charles Best muriera en 1978 y la documentación completa (incluidos los documentos de Banting y el relato de los eventos de Macleod) estuvo disponible a través de la Biblioteca de libros raros de Thomas Fisher,En particular, el relato de Bliss revisa las nominaciones y las propias investigaciones del comité del Premio Nobel que culminaron en la decisión de 1923.

Metformina

En 1922 se desarrolló la metformina para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2.

Nuevos desarrollos

Otros descubrimientos notables desde el desarrollo temprano de la insulina y la metformina incluyen:

En 1980, la empresa biotecnológica estadounidense Genentech desarrolló insulina humana biosintética. La insulina se aisló de bacterias modificadas genéticamente (las bacterias contienen el gen humano para sintetizar insulina humana sintética), que producen grandes cantidades de insulina. La insulina purificada se distribuye a las farmacias para que la usen los pacientes con diabetes. Inicialmente, este desarrollo no fue considerado por la profesión médica como un desarrollo clínicamente significativo. Sin embargo, en 1996, el advenimiento de los análogos de insulina que habían mejorado enormemente las características de absorción, distribución, metabolismo y excreción (ADME) que eran clínicamente significativas en base a este desarrollo biotecnológico inicial.

En 2005, la Administración de Alimentos y Medicamentos aprobó un nuevo medicamento para tratar la diabetes tipo 2, derivado del monstruo de Gila. El veneno de la lagartija contiene exendina 4, que activa una de las vías de liberación de insulina.

Diabetes insípida

En 1913, investigadores en Italia (A. Farini y B. Ceccaroni) y Alemania (R. Von den Velden) reportaron el efecto antidiurético de la sustancia extraída del lóbulo posterior de la glándula pituitaria. La hormona responsable de este efecto se aisló más tarde y se denominó vasopresina. Incluso mientras se aclaraba aún más la fisiopatología de la diabetes insípida, estos hallazgos hicieron posible un tratamiento relativamente simple y efectivo para que los médicos pudieran comenzar a controlar la enfermedad. La industria farmacéutica produjo y comercializó varias preparaciones del extracto durante el siglo XX.

En 1928, Oliver Kamm y sus colegas postularon dos principios activos en el extracto de hipófisis: uno con propiedades antidiuréticas y presoras (vasopresina) y otro con propiedades uterotónicas (oxitocina). En una serie de logros históricos entre 1947 y 1954 que culminaron con un Premio Nobel de Química (1955), Vincent du Vigneaud aisló, secuenció y sintetizó oxitocina y vasopresina. Hoy en día, la vasopresina sintetizada y modificada se usa para tratar la afección.