Superinfección de VIH

La superinfección por VIH (también llamada reinfección por VIH o SuperSIDA) es una afección en la que una persona con una infección por el virus de la inmunodeficiencia humana establecida adquiere una segunda cepa del VIH, a menudo de un subtipo diferente. Estos pueden formar una cepa recombinante que coexiste con la cepa de la infección inicial, así como de la reinfección con una nueva cepa de virus, y puede causar una progresión más rápida de la enfermedad o llevar múltiples resistencias a ciertos medicamentos contra el VIH.

La sobreinfección por VIH puede ser interclade, donde el segundo virus infectante es filogenéticamente distinto del virus inicial, o intraclade, donde las dos cepas son monofiléticas.

Las personas con VIH corren el riesgo de sobreinfectarse por las mismas acciones que pondrían a una persona no infectada en riesgo de contraer el VIH. Estos incluyen compartir agujas y renunciar a los condones con parejas sexuales seropositivas. Se han informado casos en todo el mundo y los estudios han demostrado que la tasa de incidencia es de 0 a 7,7% por año. Una investigación de Uganda publicada en 2012 indica que aún se desconoce la sobreinfección por el VIH entre las personas infectadas por el VIH dentro de una población general. Investigaciones adicionales de The Journal of Infectious Diseases indican que ha habido 16 casos documentados de superinfección desde 2002.

Si una persona se infecta con un segundo virus antes de que haya tenido lugar la seroconversión al primer virus, se denomina infección dual. La infección con una segunda cepa después de la seroconversión se conoce como superinfección.

Inmunología

Un estudio realizado en Kenia en 2007 muestra que la sobreinfección tiende a ocurrir durante el curso de la infección inicial, es decir, durante la infección aguda, o entre 1 y 5 años después de la infección inicial, pero no durante el período de latencia. Por lo tanto, la sobreinfección ocurre después de que ya se ha establecido una respuesta inmune a la infección inicial.

Se desconoce qué aspectos de la respuesta inmunitaria natural al VIH pueden proteger a alguien de la superinfección, pero se ha demostrado que las respuestas de los linfocitos citotóxicos no parecen ser protectoras. Las respuestas inmunitarias a la infección inicial con una cepa particular del VIH no brindan protección contra la sobreinfección con una cepa diferente. El efecto de los anticuerpos neutralizantes (NAb) también se desconoce, pero se ha demostrado que las personas con VIH tienden a no tener una respuesta de NAb antes de la superinfección.

Además, se ha demostrado que la sobreinfección puede ocurrir en individuos que muestran una respuesta robusta de anticuerpos anti-VIH. La respuesta de anticuerpos anti-VIH se amplía y fortalece en individuos después de la superinfección. El hallazgo de que la superinfección ocurre dentro y entre los subtipos de VIH sugiere que una respuesta inmune a la infección inicial por VIH proporciona una protección limitada contra la infección por una nueva cepa viral. Esto significa que las estrategias de vacunación contra el VIH creadas para replicar la respuesta inmunitaria del huésped a la infección por el VIH pueden no prevenir nuevas infecciones.

Los estudios indican que la superinfección provoca un pico en la carga viral del VIH y una disminución en el recuento de células CD4+ similares a los informados durante la infección primaria por el VIH. Los primeros estudios de superinfección por VIH analizaron estos picos para diagnosticar casos de superinfección. No está claro si la superinfección provoca un aumento sostenido de la carga viral. El efecto de la sobreinfección en la progresión de la infección por VIH no está claro debido a sus efectos ambiguos sobre los marcadores sustitutos de la enfermedad, como un aumento en la carga viral o una disminución en el recuento de células CD4. El potencial de la sobreinfección para causar una progresión rápida de la enfermedad depende de factores virales y del huésped.

Aún no se han identificado casos de superinfección en número suficiente para realizar estudios detallados sobre el efecto de la superinfección en la respuesta inmunitaria del huésped.

Causas

La superinfección por VIH es distinta de la infección dual por VIH, en la que un individuo se infecta simultáneamente con múltiples cepas virales distintas. La superinfección por VIH implica que una persona con VIH se infecte con una nueva cepa de VIH filogenéticamente distinta. Los primeros informes de superinfección por VIH se observaron en casos de coinfección por VIH-1 y VIH-2.

Los estudios han demostrado que la falta de anticuerpos neutralizantes contra la infección por VIH-1 predispone a los pacientes a la sobreinfección. Además, la tendencia de los viriones del VIH-1 a recombinarse cuando dos subtipos infectan una sola célula aumenta su susceptibilidad a la superinfección por VIH. Otra evidencia de sobreinfección surge del hecho de que casi el 10% de las infecciones por VIH-1 están asociadas con una cepa recombinante transmisible. Los viriones del VIH-1 se dividen en nueve subtipos, todos los cuales se caracterizan por diferentes tasas de progresión de la enfermedad, carga viral y sensibilidad a los ensayos utilizados en la detección. Cuando una sola célula se infecta con dos subtipos de VIH-1, se recombinan y forman una nueva cepa recombinante transmisible.

Mecanismo

Pérdida del control inmunológico

Después de la infección inicial aguda por VIH, las células T CD8+ controlan la replicación viral y la mantienen en un punto establecido viral. Después de la superinfección, las células T CD8+ pierden el control de la replicación y se desvía del punto establecido. El mecanismo responsable de esto es desconocido. Una respuesta debilitada de las células T contra el virus inicial permite que la cepa superinfectante resista el control inmunitario, lo que da como resultado una mayor tasa de replicación y la subsiguiente viremia. El aumento de la carga viral y la disminución de la respuesta de las células T permiten que la cepa superinfectante se recombine rápidamente, lo que reduce aún más el control inmunitario.

Recombinación

Cada uno de los viriones del VIH contiene un genoma de ARN de doble cadena. Cuando ocurre una superinfección, las células contienen dos cepas diferentes de VIH. Estos pueden intercambiar material genético de manera que una cadena de ARN de cada cepa esté contenida en un solo virión. A medida que este virión de la progenie infecta nuevas células, la plantilla de ARN transcrita por la transcriptasa inversa viral cambia, lo que da como resultado una transcripción inversa con material genético de ambos virus parentales. La recombinación da como resultado un rápido aumento de la diversidad viral del VIH, lo que provoca adaptaciones más rápidas a la respuesta inmunitaria del huésped y la resistencia al TAR. La recombinación tiende a producir dos formas recombinantes distintas, cuya presencia se utiliza como evidencia de infección dual.La alta prevalencia de recombinantes interclados aumenta la probabilidad de que la superinfección esté más extendida de lo informado.

Formas recombinantes circulantes

Las formas recombinantes circulantes (CRF, por sus siglas en inglés) son virus de mosaico: recombinantes con material genético variado al azar de virus parentales filogenéticamente distintos. Se propagan geográficamente a través de la propagación humana, por ejemplo, CRF02_AG, que se encuentra en África occidental y central, así como en América del Sur. Los CRF representan el 10% de las infecciones por VIH en todo el mundo. Hay 15 CRF conocidos, informados en cuatro continentes. Es probable que surjan más recombinantes en regiones con una creciente epidemia de VIH y donde los clados virales se cruzan, incluidos África, el sudeste de Asia y América del Sur.

Formas recombinantes únicas

Las formas recombinantes únicas (URF) son virus de mosaico que no se han propagado geográficamente. También se informan en áreas donde se cruzan múltiples clados virales.

En 2004, un estudio de SIDA en trabajadoras sexuales en Nairobi, Kenia, informó la generación de URF en una mujer inicialmente infectada con el clado A, y luego, nueve años más tarde, adquirió el clado C, que se recombinó con el virus infectante inicial para formar un recombinante de los clados A. y C que reemplazó completamente a los viriones parentales del clado A.

Diagnóstico

Los informes iniciales solo documentaron la superinfección entre clados, donde los pacientes están infectados por un virus de un clado diferente al virus inicial. Esto se debe a que los virus en los casos iniciales eran todos subtipos del VIH-1, con una diferencia de al menos un 30 % en los nucleótidos de las proteínas de su cubierta que hace que estas superinfecciones sean más fáciles de detectar.

La superinfección se identifica mediante la detección de recombinantes virales para cepas parentales filogenéticamente distintas.

Los ensayos de hibridación multirregional se utilizan para identificar la superinfección entre clados mediante la detección de diferencias genéticas entre las cepas parentales y de descendencia. Los ensayos de movilidad heterodúplex se pueden utilizar para secuenciar material genético viral, lo que permite la detección de muestras con una diferencia genética superior al 1,5 %.

La secuenciación masiva se utiliza para amplificar el ARN viral para permitir la identificación de nuevas especies filogenéticas en un paciente a lo largo del tiempo. Sin embargo, este método es deficiente para detectar diferencias genéticas a niveles del 20% o inferiores.

Un tercer método, los ensayos de secuenciación de próxima generación, se desarrolló en 2005. Permite la secuenciación y detección rápidas de genomas, detectando diferencias genéticas del 1% o menos.

No existen métodos conocidos para estimar el momento de la superinfección.

Pronóstico

Los estudios en personas con superinfección con dos cepas de VIH mostraron un peor pronóstico. La superinfección se correlaciona con una progresión más rápida de la infección por VIH. Los pacientes en estudios han mostrado un lapso más corto entre la seroconversión y experimentar una condición clínica definitoria de SIDA o la muerte. Sin embargo, no está claro si esta conversión rápida es un efecto directo de la superinfección o el resultado de una respuesta inmune más débil al virus causada por la superinfección.

Epidemiología

Es difícil obtener estimaciones precisas de la frecuencia de sobreinfección por VIH porque la mayoría de los estudios se realizan en pacientes infectados con el subtipo B del VIH-1 y las cepas recombinantes son difíciles de distinguir de la cepa original para este subtipo.

Se ha informado sobreinfección por VIH en los EE. UU., Canadá, Europa, Australia, Asia y África. Los datos sobre la prevalencia de la superinfección se han recopilado a partir de informes de casos y estudios observacionales, lo que sugiere que no se notifica.

Los informes de atención iniciales y los estudios observacionales de sobreinfección se realizaron en hombres que tienen sexo con hombres, usuarios de drogas intravenosas y trabajadoras sexuales. La incidencia en poblaciones heterosexuales se informó por primera vez en las zonas rurales de África.

Se han informado tasas de incidencia de 0% a 7,7% anual, aunque esto varía entre las poblaciones y depende de la frecuencia del uso de medicamentos antirretrovirales, la duración del período de seguimiento y el método utilizado para detectar la sobreinfección. Sin embargo, un estudio en Uganda realizado con ensayos de secuenciación profunda de próxima generación encontró que la tasa de superinfección era lo suficientemente grande como para ser comparable a la tasa de infección primaria por VIH.

Los factores de riesgo de superinfección no se comprenden con claridad debido al pequeño número de casos documentados. Sin embargo, se considera que los factores de riesgo de la infección primaria se aplican a la sobreinfección, incluidos:

• alto número de parejas sexuales
• uso limitado de condones
• sin uso de antirretrovirales
• carga viral plasmática detectable
• ausencia de circuncisión masculina
• relaciones no maritales

Los resultados de los estudios que modelan el efecto de la superinfección por VIH en la recombinación viral han sugerido que la superinfección ha sido fundamental para estimular las tasas de recombinación comunitaria. Sin embargo, estos estudios se basaron en varios supuestos epidemiológicos que aún no se han verificado. Estos incluyen supuestos sobre el patrón de transmisión del VIH-1 y que la superinfección provoca la transmisión a parejas sexuales no infectadas.

Historia

1987 - Primera evidencia de superinfección reportada en estudios de chimpancés.

1991 - Se descubrió que el VIH-1 sobreinfecta las células infectadas por el VIH-2 en un estudio mediante la inducción de la infección en células cultivadas a partir de muestras de pacientes con VIH.

1999 - En macacos de cola de cerdo, se demostró una "ventana de susceptibilidad" al mostrar que la superinfección con una nueva cepa viral solo era posible después de la infección inicial en macacos.

2002 - Primer estudio definitivo sobre superinfección después de casos informados en usuarios de drogas intravenosas en Bangkok, Tailandia. Los casos iniciales fueron todos superinfecciones interclados.

2003: la infección intraclásica por una respuesta inmunitaria a una cepa del VIH-1 no puede prevenir la superinfección con un segundo virus del mismo clado.

2005 - La capacidad de la superinfección por VIH para causar resistencia a la TARV.

Implicaciones para el tratamiento y la atención

Resistencia a las drogas

Debido a la recombinación viral, es probable que los pacientes con sobreinfección infectados con al menos una cepa resistente a los medicamentos desarrollen una cepa recombinante en mosaico con resistencia a múltiples medicamentos. Esto reduce el éxito potencial de ART. Además, la existencia de múltiples cepas del virus en un huésped mejora la recombinación entre clados e intraclados, lo que acelera la diversificación mundial de virus para el VIH.

Impacto en el desarrollo de vacunas

La investigación sobre el desarrollo de una vacuna contra el VIH-1 ha buscado replicar las respuestas de células T CD8+ específicas del virus, que desempeñan un papel en el control de la replicación del VIH-1. Los informes de casos de superinfección han demostrado que las cepas superinfectantes generalmente tenían diferentes epítopos virales de la célula infectante inicial. Por lo tanto, una respuesta inmunitaria a la infección inicial sería ineficaz contra la cepa superinfectante, lo que conduciría a la proliferación de la cepa superinfectante.

Una vacuna contra el VIH-1 diseñada para reconocer epítopos virales específicos sería ineficaz ya que no brindaría protección contra los virus del VIH-1 que no comparten el mismo epítopo. Una vacuna tan ineficaz también podría conducir a una progresión más rápida de la enfermedad que en las personas no vacunadas. Por lo tanto, una vacuna exitosa tendría que incorporar epítopos virales derivados de varios subtipos virales.

Impacto en la atención clínica

Las crecientes tasas de uso de la terapia antirretroviral (TAR) han generado preocupaciones sobre el desarrollo de cepas resistentes a los medicamentos que podrían transmitirse a través de una superinfección. Las personas con cepas resistentes a los medicamentos son vulnerables a la superinfección con una cepa susceptible del virus, lo que revierte el efecto de las TAR en los aspectos clínicos de la infección por VIH. Se encontró que las personas con VIH tenían un aumento repentino en la carga viral o una disminución en el conteo de CD4 y se les debe hacer una prueba para detectar una cepa viral resistente a fin de identificar el perfil de resistencia de la cepa secundaria.

Las prácticas sexuales, como la selección serológica, exponen a las personas infectadas por el VIH a un mayor riesgo de superinfección y otras enfermedades de transmisión sexual (ETS). Las personas seropositivas que mantienen relaciones sexuales sin protección con parejas seroconcordantes requieren asesoramiento sobre los riesgos de superinfección y enfermedades de transmisión sexual, las cuales se expresan de manera más virulenta debido a la inmunosupresión en pacientes con VIH. El asesoramiento para pacientes con VIH sobre el riesgo de sobreinfección por VIH y el fomento de prácticas sexuales y de inyección seguras han demostrado una mejora en las prácticas sexuales más seguras, lo que reduce el riesgo de sobreinfección.