Síntesis de pirrol de Knorr

La síntesis de pirrol de Knorr es una reacción química ampliamente utilizada que sintetiza pirroles sustituidos (3). El método implica la reacción de una α-aminocetona (1) y un compuesto que contiene un grupo aceptor de electrones (por ejemplo, un éster como se muestra) α con un grupo carbonilo (2).

Método

El mecanismo requiere zinc y ácido acético como catalizadores. Se procederá a temperatura ambiente. Debido a que las α-aminocetonas se autocondensan muy fácilmente, deben prepararse in situ. La forma habitual de hacerlo es a partir de la oxima correspondiente, mediante el reordenamiento de Neber.

La síntesis original de Knorr empleó dos equivalentes de acetoacetato de etilo, uno de los cuales se convirtió en 2-oximinoacetoacetato de etilo disolviéndolo en ácido acético glacial y agregando lentamente un equivalente de nitrito de sodio acuoso saturado, bajo enfriamiento externo. Luego se agitó polvo de zinc, reduciendo el grupo oxima a amina. Esta reducción consume dos equivalentes de zinc y cuatro equivalentes de ácido acético.

La práctica moderna es agregar gradualmente la solución de oxima resultante de la nitrosación y el polvo de zinc a una solución bien agitada de acetoacetato de etilo en ácido acético glacial. La reacción es exotérmica y la mezcla puede alcanzar el punto de ebullición si no se aplica enfriamiento externo. El producto resultante, 3,5-dimetilpirrol-2,4-dicarboxilato de dietilo, se llama desde entonces pirrol de Knorr. En el esquema anterior, R₂ = COOEt y R₁ = R₃ = Me representan esta reacción original.

El pirrol de Knorr se puede derivatizar de varias maneras útiles. Un equivalente de hidróxido de sodio saponificará selectivamente el 2-éster. Disolver el pirrol de Knorr en ácido sulfúrico concentrado y luego verter la solución resultante en agua hidrolizará selectivamente el grupo 4-éster. El grupo 5-metilo se puede oxidar de diversas formas a clorometilo, aldehído o ácido carboxílico mediante el uso de cloruro de sulfurilo estequiométrico en ácido acético glacial. Alternativamente, el átomo de nitrógeno puede alquilarse. Las dos posiciones de éster se pueden diferenciar más suavemente incorporando grupos bencilo o terc-butilo a través de los correspondientes ésteres de acetoacetato. Los grupos bencilo se pueden eliminar mediante hidrogenólisis catalítica sobre paladio sobre carbono, y los grupos terc-butilo se pueden eliminar mediante tratamiento con ácido trifluoroacético o ácido acético acuoso hirviendo. R₁ y R₃ (así como R₂ y "Et") pueden variarse mediante la aplicación de medidas apropiadas. Los β-cetoésteres se obtienen fácilmente mediante una síntesis que emana de cloruros de ácido, ácido de Meldrum y el alcohol de su elección. De este modo se obtienen fácilmente ésteres etílicos y bencílicos, y la reacción es digna de mención porque incluso el alcohol terc-butílico altamente impedido da rendimientos muy altos en esta síntesis.

Levi y Zanetti ampliaron la síntesis de Knorr en 1894 al uso de acetilacetona (2,4-pentanodiona) en reacción con 2-oximinoacetoacetato de etilo. El resultado fue 4-acetil-3,5-dimetilpirrol-2-carboxilato de etilo, donde "OEt" = R₁ = R₃ = Yo, y R₂ = COOEt. El grupo 4-acetilo podría convertirse fácilmente en un grupo 4-etilo mediante reducción de Wolff-Kishner (hidrazina y álcali, calentado); hidrogenólisis o el uso de diborano. Los acetoacetatos de bencilo o terc-butilo también funcionan bien en este sistema y, con un estricto control de la temperatura, el sistema de terc-butilo proporciona un rendimiento muy alto (cerca del 80%). Las N,N-dialquilpirrol-2- y/o 4-carboxamidas se pueden preparar mediante el uso de N,N-dialquil acetoacetamidas en la síntesis. Con este método también se han preparado con éxito tioésteres. En cuanto a la nitrosación de β-cetoésteres, a pesar de las numerosas especificaciones bibliográficas sobre un estricto control de la temperatura en la nitrosación, la reacción se comporta casi como una titulación y se puede permitir que la mezcla alcance incluso los 40 °C sin afectar significativamente el rendimiento final.

El mecanismo de la síntesis de pirrole Knorr comienza con la condensación de la amina y la cetona para dar un imine. El imino entonces tautomeriza a una enamina, seguida de la ciclización, eliminación del agua, y la isomerización al pyrrole.

Síntesis relacionada

Existe una serie de síntesis importantes de pirroles que funcionan a la manera de la síntesis de Knorr, a pesar de tener mecanismos de conectividad muy diferente entre los materiales de partida y el producto pirrólico.

Hans Fischer y Emmy Fink descubrieron que la síntesis de Zanetti a partir de 2,4-pentanodiona y 2-oximinoacetoacetato de etilo daba 3,5-dimetilpirrol-2-carboxilato de etilo como un subproducto traza. De manera similar, el dietilacetal de 3-cetobutiraldehído condujo a la formación de 5-metilpirrol-2-carboxilato de etilo. Ambos productos resultaron de la pérdida del grupo acetilo del intermedio 2-aminoacetoacetato de etilo inferido. Un producto importante de la síntesis de Fischer-Fink fue el 4,5-dimetilpirrol-2-carboxilato de etilo, elaborado a partir de 2-oximinoacetoacetato de etilo y 2-metil-3-oxobutal, obtenido a su vez mediante la condensación de Claisen de 2-butanona con formiato de etilo. .

George Kleinspehn informó que la conectividad Fischer-Fink podría forzarse a ocurrir exclusivamente, mediante el uso de oximinomalonato de dietilo en la síntesis, con 2,4-pentanodiona o sus derivados 3-alquil sustituidos. Los rendimientos fueron elevados, alrededor del 60%, y esta síntesis acabó convirtiéndose en una de las más importantes del repertorio. Los rendimientos mejoraron significativamente mediante el uso de aminomalonato de dietilo preformado (preparado mediante hidrogenolisis de oximinomalonato de dietilo en etanol, sobre Pd/C) y la adición de una mezcla de aminomalonato de dietilo y la β-dicetona al ácido acético glacial en ebullición activa.

Mientras tanto, Johnson había ampliado la síntesis de Fischer-Fink haciendo reaccionar ésteres de 2-oximinoacetoacetato (etilo, bencilo o butilo terciario) con 2,4-pentanodionas sustituidas con 3-alquilo. La síntesis de Kleinspehn se amplió bajo la dirección de David Dolphin mediante el uso de β-dicetonas asimétricas (como las 2,4-hexanodionas sustituidas con 3-alquilo), que reaccionaban preferentemente inicialmente en el grupo acetilo menos impedido y proporcionaban el correspondiente 5-metilpirrol-2-. ésteres de carboxilato. También se encontró que las N,N-Dialquil 2-oximinoacetoacetamidas daban pirroles cuando reaccionaban en condiciones de Knorr con 2,4-pentanodionas 3-sustituidas, con rendimientos comparables a los correspondientes. ésteres (alrededor del 45%). Sin embargo, cuando se usaron dicetonas asimétricas, se encontró que el grupo acetilo de la acetoacetamida se retenía en el producto y uno de los grupos acilo de la dicetona se había perdido. Este mismo mecanismo ocurre en menor medida en los sistemas de éster de acetoacetato y previamente había sido detectado radioquímicamente por Harbuck y Rapoport. La mayoría de las síntesis descritas anteriormente tienen aplicación en la síntesis de porfirinas, pigmentos biliares y dipirrinas.