Retrovirus

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Un retrovirus (Retroviridae) es un tipo de virus que inserta una copia de su genoma de ARN en el ADN de una célula huésped que invade, cambiando así el genoma de esa célula. Una vez dentro del citoplasma de la célula huésped, el virus utiliza su propia enzima transcriptasa inversa para producir ADN a partir de su genoma de ARN, al revés del patrón habitual, por lo tanto retro (al revés). Luego, el nuevo ADN se incorpora al genoma de la célula huésped mediante una enzima integrasa, momento en el que el ADN retroviral se denomina provirus. Luego, la célula huésped trata el ADN viral como parte de su propio genoma, transcribiendo y traduciendo los genes virales junto con los propios genes de la célula, produciendo las proteínas necesarias para ensamblar nuevas copias del virus.

Aunque los retrovirus tienen diferentes subfamilias, se dividen en tres grupos básicos: los oncoretrovirus (retrovirus oncogénicos), los lentivirus (retrovirus lentos) y los spumavirus (virus espumosos). Los oncoretrovirus pueden causar cáncer en algunas especies, los lentivirus pueden causar inmunodeficiencia severa y muerte en humanos y otros animales, y los spumavirus son benignos y no están relacionados con ninguna enfermedad en humanos o animales.

Muchos retrovirus causan enfermedades graves en humanos, otros mamíferos y aves. Los retrovirus humanos incluyen el VIH-1 y el VIH-2, la causa de la enfermedad del SIDA. Además, el virus linfotrópico T humano (HTLV) causa enfermedades en humanos. Los virus de la leucemia murina (MLV) causan cáncer en ratones huéspedes. Los retrovirus son valiosas herramientas de investigación en biología molecular y se han utilizado con éxito en sistemas de administración de genes.

Estructura

Los viriones, virus en forma de partículas independientes de los retrovirus, consisten en partículas envueltas de unos 100 nm de diámetro. La envoltura lipídica externa consiste en glicoproteína. Los viriones también contienen dos moléculas idénticas de ARN monocatenario de 7 a 10 kilobases de longitud. Las dos moléculas están presentes como un dímero, formado por emparejamiento de bases entre secuencias complementarias. Los sitios de interacción entre las dos moléculas de ARN se han identificado como un "bucle de tallo que se besa". Aunque los viriones de diferentes retrovirus no tienen la misma morfología o biología, todos los componentes del virión son muy similares.

Los principales componentes del virión son:

Estructura genómica

El genoma retroviral está empaquetado como partículas virales. Estas partículas virales son dímeros de moléculas de ARN lineales de sentido positivo de cadena sencilla.

Los retrovirus (y los ortervirus en general) siguen un diseño de 5'– gag – pro – pol – env –3' en el genoma de ARN. gag y pol codifican poliproteínas, cada una de las cuales gestiona la cápside y la replicación. La región pol codifica las enzimas necesarias para la replicación viral, como la transcriptasa inversa, la proteasa y la integrasa.Según el virus, los genes pueden superponerse o fusionarse en cadenas de poliproteínas más grandes. Algunos virus contienen genes adicionales. El género lentivirus, el género spumavirus, el género HTLV / virus de la leucemia bovina (BLV) y un género de virus de peces recientemente introducido son retrovirus clasificados como complejos. Estos virus tienen genes llamados genes accesorios, además de los genes gag, pro, pol y env. Los genes accesorios se encuentran entre pol y env, aguas abajo de env, incluida la región U3 de LTR, o en las porciones superpuestas y env. Si bien los genes accesorios tienen funciones auxiliares, también coordinan y regulan la expresión de genes virales. Además, algunos retrovirus pueden portar genes llamados oncogenes o genes onc de otra clase.

Las poliproteínas se dividen en proteínas más pequeñas, cada una con su propia función. Los nucleótidos que los codifican se conocen como subgenes.

Multiplicación

Cuando los retrovirus han integrado su propio genoma en la línea germinal, su genoma se transmite a la siguiente generación. Estos retrovirus endógenos (ERV), en contraste con los exógenos, ahora constituyen del 5 al 8% del genoma humano.La mayoría de las inserciones no tienen una función conocida y, a menudo, se las denomina "ADN basura". Sin embargo, muchos retrovirus endógenos desempeñan funciones importantes en la biología del huésped, como el control de la transcripción de genes, la fusión celular durante el desarrollo de la placenta en el curso de la germinación de un embrión y la resistencia a la infección retroviral exógena. Los retrovirus endógenos también han recibido especial atención en la investigación de patologías relacionadas con la inmunología, como enfermedades autoinmunes como la esclerosis múltiple, aunque todavía no se ha demostrado que los retrovirus endógenos desempeñen un papel causal en esta clase de enfermedades.

Si bien se pensaba clásicamente que la transcripción solo se producía de ADN a ARN, la transcriptasa inversa transcribe el ARN a ADN. El término "retro" en retrovirus se refiere a esta inversión (hacer ADN a partir de ARN) de la dirección habitual de transcripción. Sigue obedeciendo al dogma central de la biología molecular, que establece que la información se puede transferir de un ácido nucleico a otro, pero no se puede volver a transferir de una proteína a otra proteína o ácido nucleico. Se ha encontrado actividad de transcriptasa inversa fuera de los retrovirus en casi todos los eucariotas, lo que permite la generación e inserción de nuevas copias de retrotransposones en el genoma del huésped. Estas inserciones son transcritas por las enzimas del huésped en nuevas moléculas de ARN que ingresan al citosol. A continuación, algunas de estas moléculas de ARN se traducen en proteínas virales. Las proteínas codificadas por los genes gag y pol se traducen de ARNm de longitud genómica en poliproteínas Gag y Gag-Pol. Por ejemplo, para elgen gag; se traduce en moléculas de la proteína de la cápside, y para el gen pol; se traduce en moléculas de transcriptasa inversa. Los retrovirus necesitan mucha más cantidad de proteínas Gag que de proteínas Pol y han desarrollado sistemas avanzados para sintetizar la cantidad requerida de cada una. Como ejemplo, después de la síntesis de Gag, casi el 95 por ciento de los ribosomas terminan la traducción, mientras que otros ribosomas continúan la traducción para sintetizar Gag-Pol. En el retículo endoplásmico rugoso comienza la glicosilación y el envEl gen se traduce a partir de ARNm empalmados en el retículo endoplásmico rugoso, en moléculas de la proteína de la cubierta. Cuando las moléculas de la proteína de la envoltura se transportan al complejo de Golgi, una proteasa del huésped las divide en glicoproteína de superficie y glicoproteína transmembrana. Estos dos productos de glicoproteína permanecen en estrecha afiliación y se transportan a la membrana plasmática después de una mayor glicosilación.

Es importante tener en cuenta que un retrovirus debe "traer" su propia transcriptasa inversa en su cápside, de lo contrario, no puede utilizar las enzimas de la célula infectada para realizar la tarea, debido a la naturaleza inusual de producir ADN a partir de ARN.

Los medicamentos industriales que están diseñados como inhibidores de la proteasa y la transcriptasa inversa se fabrican de tal manera que se dirigen a sitios y secuencias específicos dentro de sus respectivas enzimas. Sin embargo, estos medicamentos pueden volverse rápidamente ineficaces debido al hecho de que las secuencias genéticas que codifican la proteasa y la transcriptasa inversa mutan rápidamente. Estos cambios en las bases hacen que los codones y sitios específicos con las enzimas cambien y, por lo tanto, evitan que el fármaco se dirija al perder los sitios a los que el fármaco realmente se dirige.

Debido a que la transcripción inversa carece de la revisión habitual de la replicación del ADN, un retrovirus muta muy a menudo. Esto permite que el virus se vuelva rápidamente resistente a los fármacos antivirales e impide el desarrollo de vacunas e inhibidores efectivos para el retrovirus.

Una dificultad a la que se enfrentan algunos retrovirus, como el retrovirus Moloney, implica el requisito de que las células se dividan activamente para la transducción. Como resultado, células como las neuronas son muy resistentes a la infección y transducción por retrovirus. Esto da lugar a la preocupación de que la mutagénesis por inserción debida a la integración en el genoma del huésped podría provocar cáncer o leucemia. Esto es diferente a Lentivirus, un género de Retroviridae, que pueden integrar su ARN en el genoma de las células huésped que no se dividen.

Recombinación

Se empaquetan dos genomas de ARN en cada partícula de retrovirus, pero, después de una infección, cada virus genera solo un provirus. Después de la infección, se produce la transcripción inversa y este proceso va acompañado de recombinación. La recombinación implica el cambio de cadena de plantilla entre las dos copias del genoma (recombinación de elección de copia) durante la transcripción inversa. En cada ciclo de replicación ocurren de 5 a 14 eventos de recombinación por genoma. La recombinación genética parece ser necesaria para mantener la integridad del genoma y como mecanismo de reparación para salvar genomas dañados.

Transmisión

Provirus

El ADN formado después de la transcripción inversa (el provirus) es más largo que el genoma de ARN porque cada uno de los terminales tiene las secuencias U3 - R - U5 llamadas repetición terminal larga (LTR). Así, el terminal 5' tiene la secuencia U3 adicional, mientras que el otro terminal tiene la secuencia U5. Los LTR pueden enviar señales para que se lleven a cabo tareas vitales, como el inicio de la producción de ARN o la gestión de la tasa de transcripción. De esta manera, los LTR pueden controlar la replicación y, por lo tanto, todo el progreso del ciclo viral. Aunque se encuentra en el núcleo, el ADNc retroviral no integrado es un sustrato muy débil para la transcripción. Por esta razón, un provirus integrado es necesario para una expresión permanente y eficaz de genes retrovirales.

Este ADN se puede incorporar al genoma del huésped como un provirus que se puede transmitir a las células de la progenie. El ADN del retrovirus se inserta al azar en el genoma del huésped. Debido a esto, puede insertarse en oncogenes. De esta forma, algunos retrovirus pueden convertir células normales en células cancerosas. Algunos provirus permanecen latentes en la célula durante un largo período de tiempo antes de ser activados por el cambio en el entorno celular.

Evolución temprana

Los estudios de retrovirus condujeron a la primera síntesis demostrada de ADN a partir de plantillas de ARN, un modo fundamental para transferir material genético que ocurre tanto en eucariotas como en procariotas. Se ha especulado que los procesos de transcripción de ARN a ADN usados ​​por los retrovirus pueden haber causado primero que el ADN se usara como material genético. En este modelo, la hipótesis del mundo del ARN, los organismos celulares adoptaron el ADN más estable químicamente cuando los retrovirus evolucionaron para crear ADN a partir de las plantillas de ARN.

Una estimación de la fecha de evolución de los retrovirus endógenos espumosos colocó el tiempo del ancestro común más reciente en hace> 450 millones de años.

Terapia de genes

Se han desarrollado vectores gammaretrovirales y lentivirales para la terapia génica que median en la modificación genética estable de las células tratadas mediante la integración cromosómica de los genomas del vector transferido. Esta tecnología es de utilidad, no sólo con fines de investigación, sino también para la terapia génica clínica destinada a la corrección a largo plazo de defectos genéticos, por ejemplo, en células madre y progenitoras. Se han diseñado partículas de vectores retrovirales con tropismo para varias células diana. Los vectores gammaretrovirales y lentivirales se han utilizado hasta ahora en más de 300 ensayos clínicos, abordando opciones de tratamiento para diversas enfermedades. Se pueden desarrollar mutaciones retrovirales para hacer modelos de ratones transgénicos para estudiar varios tipos de cáncer y sus modelos metastásicos.

Cáncer

Los retrovirus que causan el crecimiento tumoral incluyen el virus del sarcoma de Rous y el virus del tumor mamario de ratón.. El cáncer puede desencadenarse por protooncogenes que se incorporaron por error en el ADN proviral o por la interrupción de protooncogenes celulares. El virus del sarcoma de Rous contiene el gen src que desencadena la formación de tumores. Más tarde se descubrió que un gen similar en las células está involucrado en la señalización celular, que probablemente se eliminó con el ADN proviral. Los virus que no se transforman pueden insertar aleatoriamente su ADN en protooncogenes, interrumpiendo la expresión de proteínas que regulan el ciclo celular. El promotor del ADN del provirus también puede provocar una sobreexpresión de genes reguladores. Los retrovirus pueden causar enfermedades como el cáncer y la inmunodeficiencia. Si el ADN viral se integra en los cromosomas del huésped, puede provocar infecciones permanentes. Por lo tanto, es importante descubrir la respuesta del cuerpo a los retrovirus. Los retrovirus exógenos están especialmente asociados con enfermedades patógenas. Por ejemplo, los ratones tienen el virus del tumor mamario de ratón (MMTV), que es un retrovirus. Este virus pasa a los ratones recién nacidos a través de la leche materna. Cuando tienen 6 meses, los ratones portadores del virus desarrollan cáncer de mama debido al retrovirus. Además, el virus de la leucemia I (HTLV-1), que se encuentra en las células T humanas, se ha encontrado en humanos durante muchos años. Se estima que este retrovirus causa leucemia en las edades de 40 y 50 años. se ha encontrado en humanos durante muchos años. Se estima que este retrovirus causa leucemia en las edades de 40 y 50 años. se ha encontrado en humanos durante muchos años. Se estima que este retrovirus causa leucemia en las edades de 40 y 50 años.Tiene una estructura replicable que puede inducir cáncer. Además de la secuencia génica habitual de los retrovirus, HTLV-1 contiene una cuarta región, PX. Esta región codifica las proteínas reguladoras Tax, Rex, p12, p13 y p30. La proteína Tax inicia el proceso leucémico y organiza la transcripción de todos los genes virales en el ADN proviral HTLV integrado.

Clasificación

Exógeno

Los retrovirus exógenos son virus infecciosos que contienen ARN o ADN que se transmiten de un organismo a otro. En el sistema de clasificación de Baltimore, que agrupa a los virus en función de su forma de síntesis de ARN mensajero, se clasifican en dos grupos: Grupo VI: virus de ARN de cadena sencilla con un ADN intermedio en su ciclo de vida, y Grupo VII: virus de cadena doble Virus de ADN con un intermediario de ARN en su ciclo de vida.

Virus del grupo VI

Todos los miembros del Grupo VI usan transcriptasa inversa codificada viralmente, una polimerasa de ADN dependiente de ARN, para producir ADN a partir del genoma de ARN del virión inicial. Este ADN a menudo se integra en el genoma del huésped, como en el caso de los retrovirus y los pseudovirus, donde el huésped lo replica y lo transcribe.

El grupo VI incluye:

La familia Retroviridae se dividía anteriormente en tres subfamilias (Oncovirinae, Lentivirinae y Spumavirinae), pero ahora se divide en dos: Orthoretrovirinae y Spumaretrovirinae. El término oncovirus ahora se usa comúnmente para describir un virus que causa cáncer. Esta familia ahora incluye los siguientes géneros:

Tenga en cuenta que, según ICTV 2017, el género Spumavirus se ha dividido en cinco géneros, y su especie tipo anterior Simian foamy virus ahora se actualiza al género Simiispumavirus con no menos de 14 especies, incluida la nueva especie tipo Virus espumoso simio del chimpancé oriental.

Virus del grupo VII

Ambas familias en el Grupo VII tienen genomas de ADN contenidos dentro de las partículas del virus invasor. El genoma de ADN se transcribe tanto en ARNm, para su uso como transcrito en la síntesis de proteínas, como en ARN pregenómico, para su uso como molde durante la replicación del genoma. La transcriptasa inversa codificada viralmente utiliza el ARN pregenómico como plantilla para la creación de ADN genómico.

El grupo VII incluye:

Esta última familia está estrechamente relacionada con la recién propuesta

mientras que las familias Belpaoviridae, Metaviridae, Pseudoviridae, Retroviridae y Caulimoviridae constituyen el orden Ortervirales.

Endógeno

Los retrovirus endógenos no se incluyen formalmente en este sistema de clasificación y se clasifican en términos generales en tres clases, según su relación con los géneros exógenos:

Tratamiento

Los medicamentos antirretrovirales son medicamentos para el tratamiento de la infección por retrovirus, principalmente el VIH. Diferentes clases de medicamentos antirretrovirales actúan en diferentes etapas del ciclo de vida del VIH. La combinación de varios (típicamente tres o cuatro) medicamentos antirretrovirales se conoce como terapia antirretroviral altamente activa (TARGA).

Tratamiento de retrovirus veterinarios

Las infecciones por el virus de la leucemia felina y el virus de la inmunodeficiencia felina se tratan con productos biológicos, incluido el único inmunomodulador actualmente autorizado para la venta en los Estados Unidos, el modulador inmunitario de linfocitos T (LTCI).