Oncogén

Un oncogén es un gen que tiene el potencial de causar cáncer. En las células tumorales, estos genes a menudo están mutados o se expresan en niveles elevados.

La mayoría de las células normales sufrirán una forma programada de muerte celular rápida (apoptosis) cuando las funciones críticas se alteran y funcionan mal. Los oncogenes activados pueden hacer que las células designadas para la apoptosis sobrevivan y proliferen. La mayoría de los oncogenes comenzaron como protooncogenes: genes normales implicados en el crecimiento y la proliferación celular o la inhibición de la apoptosis. Si, a través de la mutación, los genes normales que promueven el crecimiento celular se regulan al alza (mutación de ganancia de función), predispondrán a la célula al cáncer; por lo tanto, se denominan "oncogenes". Por lo general, múltiples oncogenes, junto con genes supresores de tumores o apoptóticos mutados, actuarán todos juntos para causar cáncer. Desde la década de 1970, se han identificado docenas de oncogenes en el cáncer humano. Muchos medicamentos contra el cáncer se dirigen a las proteínas codificadas por oncogenes.

Historia

La teoría de los oncogenes fue anticipada por el biólogo alemán Theodor Boveri en su libro de 1914 Zur Frage der Entstehung Maligner Tumoren (Sobre el origen de los tumores malignos) en el que predijo la existencia de oncogenes (Teilungsfoerdernde Chromosomen) que se amplifican (im permanenten Übergewicht) durante el desarrollo del tumor.

Posteriormente, el término "oncogén" fue redescubierto en 1969 por los científicos del Instituto Nacional del Cáncer George Todaro y Robert Huebner.

El primer oncogén confirmado se descubrió en 1970 y se denominó SRC (pronunciado "sarc", ya que es la abreviatura de sarcoma). SRC se descubrió por primera vez como un oncogén en un retrovirus de pollo. Los experimentos realizados por el Dr. G. Steve Martin de la Universidad de California, Berkeley, demostraron que SRC era de hecho el gen del virus que actuaba como oncogén tras la infección. La primera secuencia de nucleótidos de v-Src fue secuenciada en 1980 por AP Czernilofsky et al.

En 1976, los Dres. Dominique Stéhelin [ fr ], J. Michael Bishop y Harold E. Varmus de la Universidad de California en San Francisco demostraron que los oncogenes eran protooncogenes activados como se encuentran en muchos organismos, incluidos los humanos. Bishop y Varmus recibieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1989 por su descubrimiento del origen celular de los oncogenes retrovirales.

Al Dr. Robert Weinberg se le atribuye el descubrimiento del primer oncogén humano identificado en una línea celular de cáncer de vejiga humana. La naturaleza molecular de la mutación que conduce a la oncogénesis fue posteriormente aislada y caracterizada por el bioquímico español Mariano Barbacid y publicada en Nature en 1982. El Dr. Barbacid dedicó los siguientes meses a ampliar su investigación y finalmente descubrió que el oncogén era un alelo mutado de HRAS y caracterizando su mecanismo de activación.

La proteína resultante codificada por un oncogén se denomina oncoproteína. Los oncogenes juegan un papel importante en la regulación o síntesis de proteínas vinculadas al crecimiento de células tumorigénicas. Algunas oncoproteínas son aceptadas y utilizadas como marcadores tumorales.

Proto-oncogén

Un protooncogén es un gen normal que podría convertirse en un oncogén debido a mutaciones o al aumento de su expresión. Los protooncogenes codifican proteínas que ayudan a regular el crecimiento y la diferenciación celular. Los protooncogenes a menudo están involucrados en la transducción de señales y la ejecución de señales mitogénicas, generalmente a través de sus productos proteicos. Al adquirir una mutación activadora, un protooncogén se convierte en un agente inductor de tumores, un oncogén.Los ejemplos de protooncogenes incluyen RAS, WNT, MYC, ERK y TRK. El gen MYC está implicado en el linfoma de Burkitt, que comienza cuando una translocación cromosómica mueve una secuencia potenciadora cerca del gen MYC. El gen MYC codifica factores de transcripción ampliamente utilizados. Cuando la secuencia potenciadora se coloca incorrectamente, estos factores de transcripción se producen a tasas mucho más altas. Otro ejemplo de un oncogén es el gen Bcr-Abl que se encuentra en el cromosoma Filadelfia, una pieza de material genético que se observa en la leucemia mielógena crónica causada por la translocación de piezas de los cromosomas 9 y 22. Bcr-Abl codifica una tirosina quinasa, que es constitutivamente activo, lo que conduce a una proliferación celular descontrolada. (Más información sobre el cromosoma Filadelfia a continuación)

Activación

El protooncogén puede convertirse en oncogén mediante una modificación relativamente pequeña de su función original. Hay tres métodos básicos de activación:

1. Una mutación dentro de un protooncogén, o dentro de una región reguladora (por ejemplo, la región promotora), puede provocar un cambio en la estructura de la proteína, provocando
   • un aumento en la actividad de la proteína (enzima)
   • una pérdida de regulación
2. Un aumento en la cantidad de cierta proteína (concentración de proteína), causado por
   • un aumento de la expresión de proteínas (a través de la mala regulación)
   • un aumento de la estabilidad de la proteína (ARNm), prolongando su existencia y por lo tanto su actividad en la célula
   • duplicación de genes (un tipo de anomalía cromosómica), lo que resulta en una mayor cantidad de proteína en la célula
3. Una translocación cromosómica (otro tipo de anomalía cromosómica)
   • Hay 2 tipos diferentes de translocaciones cromosómicas que pueden ocurrir:
   1. eventos de translocación que reubican un protooncogén en un nuevo sitio cromosómico que conduce a una mayor expresión
   2. eventos de translocación que conducen a una fusión entre un protooncogén y un segundo gen (esto crea una proteína de fusión con mayor actividad cancerosa/oncogénica)
      • la expresión de una proteína híbrida constitutivamente activa. Este tipo de mutación en una célula madre en división en la médula ósea conduce a la leucemia en adultos.
      • El cromosoma Filadelfia es un ejemplo de este tipo de evento de translocación. Este cromosoma fue descubierto en 1960 por Peter Nowell y David Hungerford, y es una fusión de partes de ADN del cromosoma 22 y el cromosoma 9. El extremo roto del cromosoma 22 contiene el gen "BCR", que se fusiona con un fragmento del cromosoma 9. que contiene el gen "ABL1". Cuando estos dos fragmentos de cromosomas se fusionan, los genes también se fusionan creando un nuevo gen: "BCR-ABL". Este gen fusionado codifica una proteína que muestra una alta actividad de proteína tirosina quinasa (esta actividad se debe a la mitad "ABL1" de la proteína). La expresión no regulada de esta proteína activa otras proteínas que están involucradas en el ciclo celular y la división celular, lo que puede hacer que una célula crezca y se divida sin control (la célula se vuelve cancerosa). Como resultado,

La expresión de oncogenes puede regularse mediante microARN (miARN), pequeños ARN de 21 a 25 nucleótidos de longitud que controlan la expresión génica al regularlos a la baja. Las mutaciones en dichos microARN (conocidos como oncomirs) pueden conducir a la activación de oncogenes. En teoría, los ARN mensajeros antisentido podrían usarse para bloquear los efectos de los oncogenes.

Clasificación

Existen varios sistemas para clasificar los oncogenes, pero aún no existe un estándar ampliamente aceptado. A veces se agrupan tanto espacialmente (moviéndose desde el exterior de la célula hacia el interior) como cronológicamente (paralelamente al proceso "normal" de transducción de señales). Hay varias categorías que se utilizan comúnmente:

Las propiedades reguladoras oncogenéticas adicionales incluyen:

• Los factores de crecimiento generalmente son secretados por células especializadas o no especializadas para inducir la proliferación celular en sí mismas, células cercanas o células distantes. Un oncogén puede hacer que una célula secrete factores de crecimiento aunque normalmente no lo haga. Por lo tanto, inducirá su propia proliferación descontrolada (bucle autocrino) y la proliferación de células vecinas, lo que posiblemente conducirá a la formación de tumores. También puede causar la producción de hormonas de crecimiento en otras partes del cuerpo.
• Las tirosina quinasas receptoras agregan grupos fosfato a otras proteínas para activarlas o desactivarlas. Las quinasas receptoras agregan grupos fosfato a las proteínas receptoras en la superficie de la célula (que recibe señales de proteínas desde el exterior de la célula y las transmite al interior de la célula). Las tirosina quinasas agregan grupos fosfato al aminoácido tirosina en la proteína objetivo. Pueden causar cáncer al activar el receptor de forma permanente (constitutivamente), incluso sin señales desde el exterior de la célula.
• Ras es una pequeña GTPasa que hidroliza GTP en GDP y fosfato. Ras se activa mediante la señalización del factor de crecimiento (es decir, EGF, TGFbeta) y actúa como un interruptor binario (encendido/apagado) en las vías de señalización del crecimiento. Los efectores aguas abajo de Ras incluyen tres proteínas quinasas activadas por mitógeno Raf a MAP Kinase Kinase Kinase (MAPKKK), MEK a MAP Kinase Kinase (MAPKK) y ERK a MAP Kinase (MAPK), que a su vez regulan los genes que median la proliferación celular.