Respuesta a la inanición

La respuesta a la inanición en los animales (incluidos los humanos) es un conjunto de cambios bioquímicos y fisiológicos adaptativos, provocados por la falta de alimentos o la pérdida extrema de peso, en los que el cuerpo busca conservar energía reduciendo la cantidad de calorías que quema.

Los términos equivalentes o estrechamente relacionados incluyen respuesta al hambre, modo de inanición, resistencia a la inanición, tolerancia a la inanición, inanición adaptativa, termogénesis adaptativa, adaptación a las grasas o adaptación metabólica.

Las bacterias se vuelven altamente tolerantes a los antibióticos cuando los nutrientes son limitados. La inanición contribuye a la tolerancia a los antibióticos durante la infección, ya que los nutrientes se vuelven limitados cuando son secuestrados por las defensas del huésped y consumidos por la proliferación de bacterias. Una de las causas más importantes de tolerancia inducida por inanición in vivo es el crecimiento de biopelículas, que se produce en muchas infecciones crónicas. La inanición en las biopelículas se debe al consumo de nutrientes por parte de las células ubicadas en la periferia de los grupos de biopelículas y por la difusión reducida de sustratos a través de la biopelícula. Las bacterias del biofilm muestran una tolerancia extrema a casi todas las clases de antibióticos, y el suministro de sustratos limitantes puede restaurar la sensibilidad.

Inhumanos

Por lo general, el cuerpo responde a la ingesta reducida de energía quemando las reservas de grasa y consumiendo músculos y otros tejidos. Específicamente, el cuerpo quema grasa después de agotar primero el contenido del tracto digestivo junto con las reservas de glucógeno almacenadas en las células del hígado y después de una pérdida significativa de proteínas. Después de períodos prolongados de inanición, el cuerpo usa las proteínas dentro del tejido muscular como fuente de combustible, lo que resulta en la pérdida de masa muscular.

Magnitud y composición

La magnitud y composición de la respuesta al hambre (es decir, la adaptación metabólica) se estimó en un estudio de 8 individuos que vivían aislados en la Biosfera 2 durante dos años. Durante su aislamiento, perdieron gradualmente un promedio del 15 % (rango: 9–24 %) de su peso corporal debido a las duras condiciones. Al salir del aislamiento, los ocho individuos aislados fueron comparados con un grupo de control de 152 personas que inicialmente tenían características físicas similares. En promedio, la respuesta al hambre de los individuos después del aislamiento fue una reducción de 180 kCal en el gasto energético total diario. 60 kCal de la respuesta de inanición se explicaron por una reducción en la masa libre de grasa y la masa grasa. 65 kCal adicionales se explicaron por una reducción en la inquietud. Las 55 kCal restantes fueron estadísticamente insignificantes.

General

Los requerimientos energéticos de un cuerpo están compuestos por la tasa metabólica basal (TMB) y el nivel de actividad física (ERAT, termogénesis de actividad relacionada con el ejercicio). Este requerimiento calórico se puede cumplir con proteínas, grasas, carbohidratos o una mezcla de estos. La glucosa es el combustible metabólico general y puede ser metabolizada por cualquier célula. La fructosa y algunos otros nutrientes solo se pueden metabolizar en el hígado, donde sus metabolitos se transforman en glucosa almacenada como glucógeno en el hígado y en los músculos, o en ácidos grasos almacenados en el tejido adiposo.

Debido a la barrera hematoencefálica, llevar nutrientes al cerebro humano depende especialmente de las moléculas que pueden atravesar esta barrera. El propio cerebro consume alrededor del 18% de la tasa metabólica basal: con una ingesta total de 1800 kcal/día, esto equivale a 324 kcal, o alrededor de 80 g de glucosa. Alrededor del 25% del consumo total de glucosa corporal se produce en el cerebro.

La glucosa se puede obtener directamente de los azúcares de la dieta y por la descomposición de otros carbohidratos. En ausencia de azúcares y carbohidratos en la dieta, la glucosa se obtiene de la descomposición del glucógeno almacenado. El glucógeno es una forma de almacenamiento de glucosa de fácil acceso, almacenada en cantidades notables en el hígado y el músculo esquelético.

Cuando se agota la reserva de glucógeno, se puede obtener glucosa a partir de la descomposición de las grasas del tejido adiposo. Las grasas se descomponen en glicerol y ácidos grasos libres, y el glicerol se convierte en glucosa en el hígado a través de la vía de la gluconeogénesis.

Cuando incluso la glucosa hecha a partir de las reservas de glicerol comienza a disminuir, el hígado comienza a producir cuerpos cetónicos. Los cuerpos cetónicos son derivados de cadena corta de los ácidos grasos libres mencionados en el párrafo anterior y pueden atravesar la barrera hematoencefálica, lo que significa que el cerebro puede utilizarlos como combustible metabólico alternativo. Los ácidos grasos pueden ser utilizados directamente como fuente de energía por la mayoría de los tejidos del cuerpo, pero están demasiado ionizados para cruzar la barrera hematoencefálica.

Cronología

Después del agotamiento de la reserva de glucógeno, y durante los siguientes 2 a 3 días, los ácidos grasos son el principal combustible metabólico. Al principio, el cerebro continúa usando glucosa, porque si un tejido no cerebral está usando ácidos grasos como combustible metabólico, el uso de glucosa en el mismo tejido se interrumpe. Por lo tanto, cuando los ácidos grasos se descomponen para obtener energía, toda la glucosa restante queda disponible para que la use el cerebro.

Después de 2 o 3 días de ayuno, el hígado comienza a sintetizar cuerpos cetónicos a partir de precursores obtenidos de la degradación de ácidos grasos. El cerebro utiliza estos cuerpos cetónicos como combustible, reduciendo así su requerimiento de glucosa. Después de un ayuno de 3 días, el cerebro obtiene el 30 % de su energía de los cuerpos cetónicos. Después de 4 días, esto sube al 75%.

Por lo tanto, la producción de cuerpos cetónicos reduce el requerimiento de glucosa del cerebro de 80 g por día a unos 30 g por día. De los 30 g restantes necesarios, el hígado puede producir 20 g por día a partir del glicerol (en sí mismo un producto de la descomposición de las grasas). Esto todavía deja un déficit de alrededor de 10 g de glucosa por día que debe provenir de alguna otra fuente. Este déficit se suple a través de la gluconeogénesis a partir de la descomposición de los ácidos grasos a través de la acetil-CoA y las propias proteínas del cuerpo.

Después de varios días de ayuno, todas las células del cuerpo comienzan a descomponer las proteínas. Esto libera aminoácidos en el torrente sanguíneo, que el hígado puede convertir en glucosa. Dado que gran parte de la masa muscular del cuerpo humano es proteína, este fenómeno es responsable del desgaste de la masa muscular que se observa en la inanición.

Sin embargo, el cuerpo puede decidir selectivamente qué células descomponen las proteínas y cuáles no. Se deben descomponer alrededor de 2 a 3 g de proteína para sintetizar 1 g de glucosa; Cada día se descomponen entre 20 y 30 g de proteína para producir 10 g de glucosa para mantener vivo el cerebro. Sin embargo, para conservar la proteína, este número puede disminuir cuanto más largo sea el ayuno.

La inanición se produce cuando las reservas de grasa se agotan por completo y la proteína es la única fuente de combustible disponible para el cuerpo. Por lo tanto, después de períodos de inanición, la pérdida de proteína corporal afecta la función de órganos importantes y resulta en la muerte, incluso si todavía quedan reservas de grasa sin usar. (En una persona más delgada, las reservas de grasa se agotan antes, el agotamiento de proteínas ocurre antes y, por lo tanto, la muerte ocurre antes).

La causa última de muerte es, en general, la arritmia cardíaca o el paro cardíaco provocado por la degradación tisular y los desequilibrios electrolíticos.

En personas muy obesas, se ha demostrado que las proteínas pueden agotarse primero y se predice que la muerte por inanición ocurrirá antes de que se agoten las reservas de grasa.

Bioquímica

Durante la inanición, menos de la mitad de la energía utilizada por el cerebro proviene de la glucosa metabolizada. Debido a que el cerebro humano puede utilizar los cuerpos cetónicos como fuentes principales de combustible, el cuerpo no se ve obligado a descomponer los músculos esqueléticos a un ritmo elevado, por lo que mantiene tanto la función cognitiva como la movilidad durante varias semanas. Esta respuesta es extremadamente importante en la evolución humana y permitió que los humanos continuaran encontrando comida de manera efectiva incluso frente a una inanición prolongada.

Inicialmente, el nivel de insulina en circulación desciende y aumentan los niveles de glucagón, epinefrina y norepinefrina. En este momento, hay una regulación al alza de la glucogenólisis, la gluconeogénesis, la lipólisis y la cetogénesis. Las reservas de glucógeno del cuerpo se consumen en aproximadamente 24 horas. En un adulto normal de 70 kg, solo se almacenan alrededor de 8.000 kilojulios de glucógeno en el cuerpo (principalmente en los músculos estriados). El cuerpo también participa en la gluconeogénesis para convertir el glicerol y los aminoácidos glucogénicos en glucosa para el metabolismo. Otra adaptación es el ciclo de Cori, que consiste en transportar la energía derivada de los lípidos en la glucosa a los tejidos glucolíticos periféricos, que a su vez envían el lactato de vuelta al hígado para su resíntesis en glucosa. Debido a estos procesos, los niveles de glucosa en sangre permanecen relativamente estables durante la inanición prolongada.

Sin embargo, la principal fuente de energía durante la inanición prolongada se deriva de los triglicéridos. En comparación con los 8000 kilojulios de glucógeno almacenado, los combustibles lipídicos son mucho más ricos en contenido energético, y un adulto de 70 kg almacena más de 400 000 kilojulios de triglicéridos (principalmente en el tejido adiposo). Los triglicéridos se descomponen en ácidos grasos a través de la lipólisis. La epinefrina precipita la lipólisis al activar la proteína cinasa A, que fosforila la lipasa sensible a hormonas (HSL) y la perilipina. Estas enzimas, junto con CGI-58 y la triglicérido lipasa adiposa (ATGL), forman un complejo en la superficie de las gotas de lípidos. La acción concertada de ATGL y HSL libera los dos primeros ácidos grasos. La monoacilglicerol lipasa celular (MGL) libera el ácido graso final. El glicerol restante entra en la gluconeogénesis.

Los ácidos grasos no se pueden utilizar como fuente directa de combustible. Primero deben someterse a una oxidación beta en las mitocondrias (principalmente del músculo esquelético, el músculo cardíaco y las células hepáticas). Los ácidos grasos se transportan a la mitocondria como acil-carnitina a través de la acción de la enzima CAT-1. Este paso controla el flujo metabólico de la oxidación beta. La acetil-CoA resultante entra en el ciclo TCA y sufre fosforilación oxidativa para producir ATP. El cuerpo invierte parte de este ATP en la gluconeogénesis para producir más glucosa.

Los triglicéridos y los ácidos grasos de cadena larga son demasiado hidrofóbicos para pasar a las células cerebrales, por lo que el hígado debe convertirlos en ácidos grasos de cadena corta y cuerpos cetónicos a través de la cetogénesis. Los cuerpos cetónicos resultantes, acetoacetato y β-hidroxibutirato, son anfipáticos y pueden transportarse al cerebro (y los músculos) y descomponerse en acetil-CoA para su uso en el ciclo TCA. El acetoacetato se descompone espontáneamente en acetona, y la acetona se libera a través de la orina y los pulmones para producir el “aliento de acetona” que acompaña al ayuno prolongado. El cerebro también usa glucosa durante la inanición, pero la mayor parte de la glucosa del cuerpo se asigna a los músculos esqueléticos y los glóbulos rojos. El costo de que el cerebro use demasiada glucosa es la pérdida de masa muscular. Si el cerebro y los músculos dependieran completamente de la glucosa,

Después de un ayuno prolongado, el cuerpo comienza a degradar su propio músculo esquelético. Para mantener el funcionamiento del cerebro, la gluconeogénesis continúa generando glucosa, pero se requieren aminoácidos glucogénicos, principalmente alanina. Estos provienen del músculo esquelético. Al final de la inanición, cuando los niveles de cetonas en la sangre alcanzan 5-7 mM, el uso de cetonas en el cerebro aumenta, mientras que el uso de cetonas en los músculos disminuye.

La autofagia entonces ocurre a un ritmo acelerado. En la autofagia, las células canibalizan moléculas críticas para producir aminoácidos para la gluconeogénesis. Este proceso distorsiona la estructura de las células, y una causa común de muerte por inanición se debe a la falla del diafragma por autofagia prolongada.