Rechazo de trasplante

El rechazo del trasplante ocurre cuando el tejido trasplantado es rechazado por el sistema inmunitario del receptor, que destruye el tejido trasplantado. El rechazo del trasplante se puede reducir determinando la similitud molecular entre el donante y el receptor y mediante el uso de medicamentos inmunosupresores después del trasplante.

Tipos de rechazo de trasplantes

El rechazo del trasplante se puede clasificar en tres tipos: hiperagudo, agudo y crónico. Estos tipos se diferencian por la rapidez con la que se activa el sistema inmunitario del receptor y el aspecto o aspectos específicos de la inmunidad involucrados.

Rechazo hiperagudo

El rechazo hiperagudo es una forma de rechazo que se manifiesta en los minutos u horas posteriores al trasplante. Está causada por la presencia de anticuerpos preexistentes en el receptor que reconocen antígenos en el órgano del donante. Estos antígenos están ubicados en el revestimiento endotelial de los vasos sanguíneos dentro del órgano trasplantado y, una vez que los anticuerpos se unen, conducirán a la rápida activación del sistema del complemento. Es de esperar un daño irreversible a través de la trombosis y la subsiguiente necrosis del injerto. El tejido que se deja implantado no funcionará y podría provocar fiebre alta y malestar general, ya que el sistema inmunitario actúa contra el tejido extraño.

El fracaso del injerto secundario al rechazo hiperagudo ha disminuido significativamente en incidencia como resultado de la mejora de la detección previa al trasplante de anticuerpos contra los tejidos del donante. Si bien estos anticuerpos preformados pueden ser el resultado de trasplantes anteriores, transfusiones de sangre anteriores o embarazo, el rechazo hiperagudo es más comúnmente de anticuerpos contra antígenos del grupo sanguíneo ABO. En consecuencia, generalmente se evitan los trasplantes entre personas con diferentes tipos de sangre ABO, aunque se pueden realizar en niños muy pequeños (generalmente menores de 12 meses, pero a menudo de hasta 24 meses que no tienen un sistema inmunológico completamente desarrollado). La escasez de órganos y la morbilidad y mortalidad asociadas con estar en las listas de espera de trasplante también ha aumentado el interés en el trasplante ABO incompatible en niños mayores y adultos.

Rechazo agudo

El rechazo agudo es una categoría de rechazo que ocurre en una escala de tiempo de semanas a meses, y la mayoría de los episodios ocurren dentro de los primeros 3 meses a 1 año después del trasplante. A diferencia del rechazo hiperagudo, se cree que el rechazo agudo surge de dos mecanismos inmunológicos distintos, ya que los linfocitos, un subconjunto de glóbulos blancos, comienzan a reconocer antígenos en el órgano/injerto trasplantado. Este reconocimiento ocurre debido al complejo principal de histocompatibilidad (MHC), que son proteínas en la superficie celular que se presentan al receptor de células T que se encuentra en las células T. En los seres humanos, esto se conoce como el sistema del antígeno leucocitario humano (HLA) y se han descrito más de 17 000 alelos HLA o variantes genéticas, de modo que es extremadamente raro que dos personas tengan alelos idénticos. Existen otras proteínas no HLA, conocidas como antígenos menores de histocompatibilidad, pero generalmente no pueden causar un rechazo agudo por sí mismas a menos que una multitud de proteínas no HLA no coincidan. Como tal, la coincidencia de HLA (además de la coincidencia de grupos ABO) es fundamental para prevenir el rechazo agudo.

Este proceso de reconocimiento por parte de las células T puede ocurrir directa o indirectamente y conducir a un rechazo celular agudo y humoral agudo, respectivamente. El alorreconocimiento directo es un fenómeno dentro de la inmunología de trasplantes en el que las células dendríticas, que son las células presentadoras de antígeno (APC) del cuerpo, migran del tejido del donante al tejido linfoide (folículos linfoides y ganglios linfáticos) en el receptor y presentan sus péptidos MHC a los linfocitos del receptor.. En comparación, el alorreconocimiento indirecto es más análogo a cómo el sistema inmunitario reconoce los antígenos extraños. Las células dendríticas del receptor se encuentran con péptidos del tejido del donante, ya sea en circulación, tejido linfoide o en el propio tejido del donante. Dado que no son el resultado de la presentación directa del antígeno, es posible que no sean necesariamente moléculas MHC intactas, sino que otras proteínas que se consideran lo suficientemente diferentes del receptor pueden generar una respuesta. Este proceso conduce a la preparación de las células T para responder a los péptidos de forma secundaria en el futuro. Se ha descrito una tercera vía semidirecta en la que las APC del receptor presentan MHC del donante completamente intactas, pero su contribución relativa al rechazo agudo no se comprende tan bien.

El rechazo celular agudo se produce después del reconocimiento directo del MHC del donante no coincidente por parte de las células T citotóxicas que comienzan a secretar citocinas para reclutar más linfocitos y causar directamente la apoptosis o la muerte celular. Cuanto mayor sea la diferencia en el MHC entre el donante y el receptor, más células T citotóxicas se reclutan para dañar el injerto, lo que puede verse mediante biopsia en trasplantes de órganos sólidos, con una mayor infiltración de linfocitos indicativa de un rechazo celular agudo más grave. El rechazo humoral agudo es un proceso que suele iniciarse por un alorreconocimiento indirecto que surge de las células T colaboradoras del receptor. Estas células T auxiliares tienen un papel crucial en el desarrollo de células B que pueden crear anticuerpos específicos de donantes. Los anticuerpos se depositan dentro del injerto del donante y conducen a la activación de la cascada del complemento junto con la citotoxicidad mediada por anticuerpos con neutrófilos, un tipo de glóbulo blanco separado de los linfocitos, que se infiltra predominantemente en los tejidos.

Salvo gemelos genéticamente idénticos, es de esperar un rechazo agudo hasta cierto punto. Las tasas de rechazo agudo clínicamente significativo que podría poner en peligro el trasplante han disminuido significativamente con el desarrollo de regímenes inmunosupresores. Utilizando los trasplantes de riñón como ejemplo, las tasas de rechazo agudo han disminuido de >50 % en la década de 1970 a 10-20 %. Los episodios singulares de rechazo agudo, cuando se tratan con prontitud, no deben comprometer el trasplante; sin embargo, los episodios repetidos pueden provocar un rechazo crónico.

Rechazo crónico

El rechazo crónico es una forma insidiosa de rechazo que conduce a la destrucción del injerto en el transcurso de meses, pero con mayor frecuencia años después del trasplante de tejido. El mecanismo del rechazo crónico aún no se comprende completamente, pero se sabe que los episodios previos de rechazo agudo son el principal predictor clínico para el desarrollo del rechazo crónico. En particular, la incidencia aumenta después de un rechazo agudo severo o persistente, mientras que los episodios de rechazo agudo con retorno a la función inicial no tienen efectos importantes sobre la supervivencia del injerto. En general, se piensa que el rechazo crónico está relacionado con daño vascular o daño parenquimatoso con fibrosis subsiguiente. Si bien se desconoce la contribución exacta del sistema inmunitario en estos procesos, la vía indirecta del alorreconocimiento y la formación de anticuerpos asociada parece estar especialmente involucrada.

Al examinar el rechazo crónico, es importante tener en cuenta que tiene efectos muy variados en diferentes órganos. A los 5 años del trasplante, el 80 % de los trasplantes de pulmón, el 60 % de los trasplantes de corazón, el 50 % de los trasplantes de riñón se ven afectados, mientras que los trasplantes de hígado solo se ven afectados el 10 % de las veces. Por lo tanto, el rechazo crónico explica la morbilidad a largo plazo en la mayoría de los receptores de trasplantes de pulmón, la mediana de supervivencia es de aproximadamente 4,7 años, aproximadamente la mitad del período en comparación con otros trasplantes de órganos importantes. La obstrucción del flujo de aire no atribuible a otra causa se denomina síndrome de bronquiolitis obliterante (BOS), confirmado por una caída persistente (tres o más semanas) en el volumen espiratorio forzado (FEV ₁) de al menos un 20%. Primero se observa la infiltración por linfocitos, seguida por la lesión de las células epiteliales, luego las lesiones inflamatorias y el reclutamiento de fibroblastos y miofibroblastos, que proliferan y secretan proteínas formando tejido cicatricial. Se puede observar un fenómeno similar con el trasplante de hígado en el que la fibrosis provoca ictericia secundaria a la destrucción de los conductos biliares dentro del hígado, también conocido como síndrome de desaparición de los conductos biliares.

Rechazo por no adherencia

Una razón principal para el rechazo de trasplantes es la falta de adherencia a los regímenes inmunosupresores prescritos. Este es particularmente el caso de los beneficiarios adolescentes, con tasas de incumplimiento cercanas al 50% en algunos casos.

Detección de rechazo

El diagnóstico de rechazo agudo se basa en datos clínicos: signos y síntomas del paciente, pero también requiere datos de laboratorio, como sangre o incluso una biopsia de tejido. El patólogo de laboratorio generalmente busca tres signos histológicos principales: (1) células T infiltrantes, quizás acompañadas de eosinófilos, células plasmáticas y neutrófilos infiltrantes, particularmente en proporciones reveladoras, (2) compromiso estructural de la anatomía del tejido, que varía según el tipo de tejido trasplantado, y (3) lesión de los vasos sanguíneos. Sin embargo, la biopsia de tejido está restringida por las limitaciones de muestreo y los riesgos/complicaciones del procedimiento invasivo. La resonancia magnética celular (IRM) de células inmunitarias marcadas radiactivamente in vivo podría, de manera similar al perfil de expresión génica (GEP), ofrecer pruebas no invasivas.

Tratamiento de rechazo

El rechazo hiperagudo se manifiesta de forma severa y en minutos, por lo que el tratamiento es inmediato: extirpación del tejido. En general, el rechazo crónico se considera irreversible y difícilmente susceptible de tratamiento (en general, solo se indica el retrasplante si es factible), aunque se está investigando la ciclosporina inhalada para retrasar o prevenir el rechazo crónico de los trasplantes de pulmón. El rechazo agudo se trata con una o varias estrategias. A pesar del tratamiento, el rechazo sigue siendo una de las principales causas de fracaso del trasplante.

Terapia inmunosupresora

Se puede aplicar y repetir un curso corto de corticosteroides en dosis altas. La terapia triple agrega un inhibidor de calcineurina y un agente antiproliferativo. Cuando los inhibidores de la calcineurina o los esteroides están contraindicados, se utilizan los inhibidores de mTOR.

Fármacos inmunosupresores:

• corticosteroides
  • prednisolona
  • hidrocortisona
• Inhibidores de la calcineurina
  • Ciclosporina
  • Tacrolimus
• Antiproliferativos
  • azatioprina
  • ácido micofenólico
• inhibidores de mTOR
  • Sirolimus
  • everolimus

Tratamientos basados ​​en anticuerpos

A la terapia inmunosupresora se le puede agregar un anticuerpo específico para seleccionar componentes inmunitarios. El anticuerpo monoclonal anti-células T OKT3, que alguna vez se usó para prevenir el rechazo y todavía se usa ocasionalmente para tratar el rechazo agudo severo, ha caído en desgracia, ya que comúnmente provoca un síndrome de liberación de citoquinas severo y un trastorno linfoproliferativo tardío posterior al trasplante. (OKT3 está disponible en el Reino Unido solo para uso de pacientes designados).

Fármacos de anticuerpos:

• Anticuerpos monoclonales anti-receptor de IL-2Rα
  • Basiliximab
  • Daclizumab
• Anticuerpos monoclonales anti-receptor de IL-6R
  • tocilizumab
• Anticuerpos policlonales anti-células T
  • Globulina antitimocito (ATG)
  • Globulina antilinfocítica (ALG)
• Anticuerpos monoclonales anti-CD20
  • Rituximab

Transferencia de sangre

Los casos refractarios a la terapia inmunosupresora o de anticuerpos a veces se tratan con fotoféresis o terapia fotoinmune extracorpórea (ECP) para eliminar las moléculas de anticuerpos específicas del tejido trasplantado.

Trasplante de médula

El trasplante de médula ósea puede reemplazar el sistema inmunitario del receptor del trasplante con el del donante, y el receptor acepta el nuevo órgano sin rechazo. Las células madre hematopoyéticas de la médula, el reservorio de células madre que reponen las células sanguíneas agotadas, incluidos los glóbulos blancos que forman el sistema inmunitario, deben ser del individuo que donó el órgano o de un gemelo idéntico o un clon. Sin embargo, existe el riesgo de la enfermedad de injerto contra huésped (GVHD), en la que los linfocitos maduros que ingresan con la médula reconocen los nuevos tejidos del huésped como extraños y los destruyen.

Terapia de genes

La terapia génica es otro método que se puede utilizar. En este método, se desactivarían los genes que hacen que el cuerpo rechace los trasplantes. Todavía se están realizando investigaciones y, hasta la fecha, no se utilizan terapias génicas para tratar a los pacientes. La investigación actual tiende a centrarse en Th1 y Th17, que median el rechazo del aloinjerto a través de las células T CD4 y CD8.