Reacción de acoplamiento de Pinacol

Una reacción de acoplamiento de pinacol es una reacción orgánica en la que se forma un enlace carbono-carbono entre los grupos carbonilo de un aldehído o una cetona en presencia de un donante de electrones en un proceso de radicales libres. El producto de la reacción es un diol vecinal. La reacción lleva el nombre del pinacol (también conocido como 2,3-dimetil-2,3-butanodiol o tetrametiletilenglicol), que es el producto de esta reacción cuando se realiza con acetona como reactivo. La reacción suele ser de homoacoplamiento, pero también son posibles reacciones de acoplamiento cruzado intramolecular. Pinacol fue descubierto por Wilhelm Rudolph Fittig en 1859.

Mecanismo de reacción

El primer paso en el mecanismo de reacción es la reducción de un electrón del grupo carbonilo mediante un agente reductor, como el magnesio, a una especie de anión radical cetilo. Dos grupos cetilo reaccionan en una reacción de acoplamiento produciendo un diol vecinal con ambos grupos hidroxilo desprotonados. La adición de agua u otro donante de protones da el diol. Con magnesio como donador de electrones, el producto de reacción inicial es un compuesto cíclico de 5 miembros con los dos átomos de oxígeno coordinados con el ion Mg²⁺ oxidado. Este complejo se descompone mediante la adición de agua con formación de hidróxido de magnesio. El acoplamiento de pinacol puede ir seguido de un reordenamiento de pinacol. Una reacción relacionada es la reacción de McMurry, que utiliza cloruro de titanio (III) o cloruro de titanio (IV) junto con un agente reductor para la formación del complejo metal-diol, y que tiene lugar con un paso adicional de reacción de desoxigenación para proporcionar un producto alqueno.

Alcance

La reacción del pinacol está muy bien estudiada y tolera muchos reductores diferentes, incluidas las síntesis electroquímicas. Se conocen variantes para reacciones de homoacoplamiento y cruzado, intra e intermoleculares con diastereo o enantioselectividad apropiada; En 2006, la única frontera sin resolver era el acoplamiento cruzado enantioselectivo de aldehídos alifáticos. En general, los arilcarbonilos dan rendimientos más altos que los carbonilos alifáticos y los diarilos pueden reaccionar espontáneamente con un donante de hidruro en presencia de luz.

Aunque se trata de una reducción activa de metales, las reacciones modernas con pinacol toleran sustratos próticos y disolventes; a veces se realiza en agua. Los grupos éster no reaccionan, pero algunos nitrilos sí. En general, las variantes aza están menos estudiadas, pero la reacción análoga con iminas produce diaminas.

Tradicionalmente, el reductor de pinacol es un metal alcalino o alcalinotérreo, pero estos dan como resultado bajos rendimientos y selectividad. Las sales catalíticas de la mayoría de los primeros metales de transición y un reductor no metálico (por ejemplo, yoduros) brindan un rendimiento dramáticamente mejorado, pero las reducciones estequiométricas generalmente desoxigenan el alqueno (la reacción de McMurry).

Las aplicaciones de la reacción incluyen el cierre de anillos grandes. Dos ejemplos famosos de acoplamiento de pinacol utilizados en la síntesis total son la síntesis total de Mukaiyama Taxol y la síntesis total de Nicolaou Taxol.

La benzofenona puede sufrir el acoplamiento fotoquímico del pinacol. También se puede utilizar benzaldehído como sustrato con el uso de cloruro de vanadio (III) catalítico y aluminio metálico como reductor estequiométrico. Esta reacción heterogénea en agua a temperatura ambiente produce un 72% después de 3 días con una composición de 56:44 dl:meso.

En otro sistema con benzaldehído, Montmorillonita K-10]] y cloruro de zinc en THF acuoso bajo ultrasonidos el tiempo de reacción se reduce a 3 horas (composición 55:45). Por otra parte, ciertos derivados del ácido tartárico pueden obtenerse con alta diastereoselectividad en un sistema de yoduro de samario(II) y HMPA.

También se desarrolló un enfoque fotocatalítico catalizado por titanio: el uso de dicloruro de titanoceno catalítico en presencia de un tinte orgánico absorbente de rojo como fotosensibilizador y éster de Hantzsch como agente reductor terminal, permitió reacciones de homoacoplamiento de una amplia variedad de aldehídos aromáticos en trifluorotolueno bajo irradiación con luz naranja, con altos rendimientos y diastereoselectividades (más de 20:1 dl:meso). También se desarrolló una versión enantioselectiva (hasta 92% e.e.), que utiliza cantidades catalíticas de un salen de titanio quiral.

p-hidroxipropiofenona se utiliza como sustrato en la síntesis de dietilestilbestrol.

Se empleó una reacción de acoplamiento de pinacol asimétrica entre para-cloro-acetofenona y acetona para obtener fenaglicodol con un rendimiento del 40 %.