Quinina

La quinina es un medicamento que se utiliza para tratar la malaria y la babesiosis. Esto incluye el tratamiento de la malaria debido a Plasmodium falciparum que es resistente a la cloroquina cuando el artesunato no está disponible. Si bien a veces se usa para los calambres nocturnos en las piernas, no se recomienda la quinina para este propósito debido al riesgo de efectos secundarios graves. Se puede tomar por vía oral o por vía intravenosa. La resistencia de la malaria a la quinina ocurre en ciertas áreas del mundo. La quinina también se usa como ingrediente en el agua tónica para impartir un sabor amargo.

Los efectos secundarios comunes incluyen dolor de cabeza, zumbido en los oídos, problemas de visión y sudoración. Los efectos secundarios más graves incluyen sordera, plaquetas sanguíneas bajas y latidos cardíacos irregulares. El uso puede hacer que uno sea más propenso a las quemaduras solares. Si bien no está claro si el uso durante el embarazo causa daño al bebé, todavía se recomienda tratar la malaria durante el embarazo con quinina cuando sea apropiado. La quinina es un alcaloide, un compuesto químico natural. Cómo funciona como medicamento no está del todo claro.

La quinina se aisló por primera vez en 1820 de la corteza de un árbol de cinchona, que es originario de Perú, y su fórmula molecular fue determinada por Strecker en 1854. La clase de compuestos químicos a la que pertenece se denomina alcaloides de cinchona. Los extractos de corteza se habían utilizado para tratar la malaria desde al menos 1632 y fue introducido en España ya en 1636 por misioneros jesuitas que regresaban del Nuevo Mundo. Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud. El tratamiento de la malaria con quinina marca el primer uso conocido de un compuesto químico para tratar una enfermedad infecciosa.

Usos

Médica

A partir de 2006, la Organización Mundial de la Salud (OMS) ya no recomienda la quinina como tratamiento de primera línea para la malaria, porque existen otras sustancias que son igualmente eficaces y tienen menos efectos secundarios. Recomiendan que se use solo cuando las artemisininas no estén disponibles. La quinina también se usa para tratar el lupus y la artritis.

La quinina se recetaba con frecuencia como un tratamiento no indicado en la etiqueta para los calambres nocturnos en las piernas, pero esto se ha vuelto menos común debido a una advertencia de la Administración de Drogas y Alimentos (FDA) de EE. UU. de que dicha práctica está asociada con efectos secundarios potencialmente mortales.. La quinina también puede actuar como un inhibidor competitivo de la monoaminooxidasa (MAO), una enzima que elimina los neurotransmisores del cerebro. Como inhibidor de la MAO, tiene potencial para servir como tratamiento para personas con trastornos psicológicos similares a los antidepresivos que inhiben la MAO.

Formularios disponibles

La quinina es una amina básica y generalmente se proporciona en forma de sal. Varias preparaciones existentes incluyen el clorhidrato, diclorhidrato, sulfato, bisulfato y gluconato. En los Estados Unidos, el sulfato de quinina está disponible comercialmente en tabletas de 324 mg bajo la marca Qualaquin.

Todas las sales de quinina pueden administrarse por vía oral o intravenosa (IV); el gluconato de quinina también se puede administrar por vía intramuscular (IM) o rectal (PR). El principal problema de la vía rectal es que la dosis se puede expulsar antes de que se absorba por completo; en la práctica, esto se corrige administrando media dosis más. Ninguna preparación inyectable de quinina tiene licencia en los EE. UU.; en su lugar se utiliza quinidina.

Bebidas

Agua tónica, en luz normal y ultravioleta "luz negra". El contenido quinino del agua tónica lo hace fluorescente bajo luz negra.

La quinina es un componente de sabor del agua tónica y los mezcladores de bebidas de limón amargo. En la pistola de refrescos detrás de muchos bares, el agua tónica se designa con la letra "Q" representando a la quinina.

El agua tónica se comercializó inicialmente como un medio para suministrar quinina a los consumidores a fin de ofrecer protección contra la malaria. Según la tradición, debido al sabor amargo del tónico de quinina contra la malaria, los colonos británicos en la India lo mezclaron con ginebra para hacerlo más sabroso, creando así el cóctel de gin-tonic, que sigue siendo popular en la actualidad. Si bien es posible beber suficiente agua tónica para alcanzar temporalmente los niveles de quinina que ofrecen protección contra la malaria, no es un medio de protección sostenible a largo plazo.

En Francia, la quinina es un ingrediente de un apéritif conocido como quinquina, o "Cap Corse," y el apéritif Dubonnet. En España, la quinina (también conocida como "corteza peruana" por su origen en el árbol nativo de quina) a veces se mezcla con vino dulce de Málaga, que entonces se llama "Málaga Quina" . En Italia, el vino con sabor tradicional Barolo Chinato se infunde con quinina y hierbas locales, y se sirve como un digestif. En Escocia, la empresa A.G. Barr utiliza la quinina como ingrediente en la bebida carbonatada y con cafeína Irn-Bru. En Uruguay y Argentina, la quinina es un ingrediente de un agua tónica de PepsiCo llamada Paso de los Toros. En Dinamarca, se utiliza como ingrediente en la bebida deportiva carbonatada Faxe Kondi fabricada por Royal Unibrew.

Como agente saborizante en bebidas, la quinina está limitada a menos de 83 partes por millón en los Estados Unidos y 100 mg⁄l en la Unión Europea.

Científico

La quinina (y la quinidina) se utilizan como resto quiral para los ligandos utilizados en la dihidroxilación asimétrica de Sharpless, así como para muchos otros esqueletos de catalizadores quirales. Debido a su rendimiento cuántico de fluorescencia relativamente constante y bien conocido, la quinina se utiliza en fotoquímica como estándar de fluorescencia común.

Contraindicaciones

Debido a la estrecha diferencia entre sus efectos terapéuticos y tóxicos, la quinina es una causa frecuente de trastornos inducidos por fármacos, como la trombocitopenia y la microangiopatía trombótica. Incluso en niveles menores que se encuentran en bebidas comunes, la quinina puede tener efectos adversos graves que involucran múltiples sistemas de órganos, entre los que se encuentran efectos en el sistema inmunitario y fiebre, hipotensión, anemia hemolítica, lesión renal aguda, toxicidad hepática y ceguera. En personas con fibrilación auricular, defectos de conducción o bloqueo cardíaco, la quinina puede causar arritmias cardíacas y debe evitarse.

La quinina puede causar hemólisis en la deficiencia de G6PD (una deficiencia hereditaria), pero este riesgo es pequeño y el médico no debe dudar en usar quinina en personas con deficiencia de G6PD cuando no hay otra alternativa.

Efectos adversos

La quinina puede causar reacciones sanguíneas y cardiovasculares impredecibles, graves y potencialmente mortales, como recuento bajo de plaquetas y síndrome urémico hemolítico/púrpura trombocitopénica trombótica (HUS/TTP), síndrome de QT largo y otras arritmias cardíacas graves, como torsades de pointes, fiebre de aguas negras., coagulación intravascular diseminada, leucopenia y neutropenia. Algunas personas que han desarrollado PTT debido a la quinina han desarrollado insuficiencia renal. También puede causar reacciones de hipersensibilidad graves que incluyen shock anafiláctico, urticaria, erupciones cutáneas graves, incluido el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica, angioedema, edema facial, broncoespasmo, hepatitis granulomatosa y picazón.

Los efectos adversos más comunes involucran un grupo de síntomas llamados cinconismo, que pueden incluir dolor de cabeza, vasodilatación y sudoración, náuseas, tinnitus, discapacidad auditiva, vértigo o mareos, visión borrosa y alteración en la percepción del color. El cinconismo más grave incluye vómitos, diarrea, dolor abdominal, sordera, ceguera y alteraciones del ritmo cardíaco. El cinconismo es mucho menos común cuando la quinina se administra por vía oral, pero la quinina oral no se tolera bien (la quinina es extremadamente amarga y muchas personas vomitan después de ingerir tabletas de quinina). Otros medicamentos, como Fansidar (sulfadoxina con pirimetamina) o Malarone (proguanil con atovacuona), a menudo se usan cuando se requiere terapia oral. El carbonato de etilo de quinina es insípido e inodoro, pero solo está disponible comercialmente en Japón. La glucosa en sangre, los electrolitos y el control cardíaco no son necesarios cuando la quinina se administra por vía oral.

La quinina tiene diversas interacciones no deseadas con numerosos medicamentos recetados, como la potenciación de los efectos anticoagulantes de la warfarina.

Mecanismo de acción

La quinina se usa por su toxicidad para el patógeno de la malaria, Plasmodium falciparum, al interferir con su capacidad para disolver y metabolizar la hemoglobina. Al igual que con otros medicamentos antipalúdicos de quinolina, el mecanismo preciso de acción de la quinina no se ha resuelto por completo, aunque los estudios in vitro indican que inhibe la síntesis de ácidos nucleicos y proteínas, e inhibe la glucólisis en P. falciparum. La hipótesis más ampliamente aceptada de su acción se basa en el fármaco de quinolina bien estudiado y estrechamente relacionado, la cloroquina. Este modelo implica la inhibición de la biocristalización de hemozoína en la vía de desintoxicación del grupo hemo, lo que facilita la agregación del grupo hemo citotóxico. El hemo citotóxico libre se acumula en los parásitos, provocando su muerte. La quinina puede dirigirse a la enzima purina nucleósido fosforilasa de la malaria.

Química

La absorción UV de la quinina alcanza su punto máximo alrededor de los 350 nm (en UVA). Los picos de emisión fluorescente se encuentran alrededor de los 460 nm (tono azul brillante/cian). La quinina es muy fluorescente (rendimiento cuántico ~0,58) en solución de ácido sulfúrico 0,1 M.

Síntesis

Los árboles de cinchona siguen siendo la única fuente económicamente práctica de quinina. Sin embargo, bajo la presión de la guerra durante la Segunda Guerra Mundial, se llevaron a cabo investigaciones para su producción sintética. Una síntesis química formal fue realizada en 1944 por los químicos estadounidenses R.B. Woodward y W.E. hacer Desde entonces, se han logrado varias síntesis totales de quinina más eficientes, pero ninguna de ellas puede competir en términos económicos con el aislamiento del alcaloide de fuentes naturales. El primer colorante orgánico sintético, la malveína, fue descubierto por William Henry Perkin en 1856 mientras intentaba sintetizar la quinina.

Biosíntesis

Biosíntesis quinina

En el primer paso de la biosíntesis de la quinina, la enzima estrictosidina sintasa cataliza una reacción estereoselectiva de Pictet-Spengler entre la triptamina y la secologanina para producir la estrictosidina. La modificación adecuada de la estrictosidina conduce a un aldehído. La hidrólisis y la descarboxilación eliminarían inicialmente un carbono de la porción iridoide y producirían coryantheal. Luego, la cadena lateral de triptamina se escindió junto al nitrógeno, y este nitrógeno se unió luego a la función acetaldehído para producir cinconaminal. La apertura del anillo en el anillo heterocíclico de indol podría generar nuevas funciones amina y ceto. El nuevo heterociclo de quinolina se formaría luego combinando esta amina con el aldehído producido en la escisión de la cadena lateral de triptamina, dando cinconidinona. Para el último paso, la hidroxilación y la metilación dan quinina.

Catálisis

La quinina y otros alcaloides de Cinchona se pueden utilizar como catalizadores para reacciones estereoselectivas en síntesis orgánica. Por ejemplo, la adición de Michael catalizada por quinina de un malononitrilo a α, β-enonas proporciona un alto grado de control estereoquímico.

Historia

ilustración del siglo XIX Cinchona calisaya

La quinina fue utilizada como relajante muscular por los quechuas, indígenas de Perú, Bolivia y Ecuador, para detener los escalofríos. Los quechuas mezclaban la corteza molida de los árboles de quina con agua endulzada para compensar el sabor amargo de la corteza, produciendo así algo similar al agua tónica.

Los misioneros jesuitas españoles fueron los primeros en traer quina a Europa. Los españoles habían observado el uso quechua de la quina y conocían las propiedades medicinales de la corteza de la quina en la década de 1570 o antes: Nicolás Monardes (1571) y Juan Fragoso (1572) describieron un árbol, que posteriormente se identificó como el árbol de la quina, cuya corteza se usaba para producir una bebida para tratar la diarrea. Los europeos han utilizado la quinina sin extraerla desde al menos principios del siglo XVII.

Una historia popular de cómo la condesa de Chinchon la trajo a Europa fue desacreditada por el historiador médico Alec Haggis alrededor de 1941. Durante el siglo XVII, la malaria era endémica en los pantanos y marismas que rodeaban la ciudad de Roma. Había causado la muerte de varios papas, muchos cardenales e innumerables ciudadanos romanos comunes. La mayoría de los sacerdotes católicos formados en Roma habían visto pacientes con malaria y estaban familiarizados con los escalofríos provocados por la fase febril de la enfermedad.

El jesuita Agostino Salumbrino (1564–1642), un boticario de formación que vivía en Lima (ahora en el Perú actual), observó que los quechuas usaban la corteza del árbol de la quina para tratar tales escalofríos. Si bien su efecto en el tratamiento de la malaria (y los escalofríos inducidos por la malaria) no estaba relacionado con su efecto en el control de los escalofríos, fue un medicamento exitoso contra la malaria. En la primera oportunidad, Salumbrino envió una pequeña cantidad a Roma para probar como tratamiento contra la malaria. En los años siguientes, la corteza de quina, conocida como corteza de jesuita o corteza peruana, se convirtió en uno de los productos más valiosos enviados desde Perú a Europa. Cuando el rey Carlos II se curó de la malaria a finales del siglo XVII con quinina, se hizo popular en Londres. Siguió siendo el fármaco antipalúdico de elección hasta la década de 1940, cuando otros fármacos tomaron el relevo.

La forma de quinina más eficaz para tratar la malaria fue encontrada por Charles Marie de La Condamine en 1737. En 1820, los investigadores franceses Pierre Joseph Pelletier y Joseph Bienaimé Caventou aislaron por primera vez la quinina de la corteza de un árbol del género Cinchona – probablemente Cinchona pubescens – y posteriormente nombró a la sustancia. El nombre se derivó de la palabra quechua (inca) original para la corteza del árbol quina, quina o quina-quina, que significa "corteza de corteza" o "corteza sagrada". Antes de 1820, la corteza se secaba, se molía hasta obtener un polvo fino y se mezclaba con un líquido (comúnmente vino) para beber. El uso a gran escala de la quinina como profilaxis de la malaria comenzó alrededor de 1850. En 1853, Paul Briquet publicó una breve historia y discusión de la literatura sobre la "quinquina".

La quinina desempeñó un papel importante en la colonización de África por parte de los europeos. Se ha dicho que la disponibilidad de quinina para el tratamiento es la principal razón por la que África dejó de ser conocida como la "tumba del hombre blanco". Un historiador dijo: 'fue la eficacia de la quinina lo que dio a los colonos nuevas oportunidades para invadir Gold Coast, Nigeria y otras partes de África occidental'.

Para mantener su monopolio sobre la corteza de quina, Perú y los países vecinos comenzaron a prohibir la exportación de semillas y árboles jóvenes de quina a principios del siglo XIX. En 1865, Manuel Incra Mamani recolectó semillas de una planta particularmente rica en quinina y se las entregó a Charles Ledger. Ledger se los envió a su hermano, quien los vendió al gobierno holandés. Mamani fue arrestado en un viaje de recolección de semillas en 1871 y fue golpeado tan severamente, probablemente por proporcionar las semillas a los extranjeros, que murió poco después.

A finales del siglo XIX, los holandeses cultivaban las plantas en plantaciones de Indonesia. Pronto se convirtieron en los principales proveedores del árbol. En 1913 crearon el Kina Bureau, un cartel de productores de quina encargados de controlar el precio y la producción. En la década de 1930, las plantaciones holandesas en Java producían 22 millones de libras de corteza de quina, o el 97 % de la producción mundial de quinina. Los intentos de Estados Unidos de enjuiciar a la Oficina de Kina resultaron infructuosos.

Durante la Segunda Guerra Mundial, a las potencias aliadas se les cortó el suministro de quinina cuando Alemania conquistó los Países Bajos y Japón controló Filipinas e Indonesia. Estados Unidos obtuvo cuatro millones de semillas de quina de Filipinas y comenzó a operar plantaciones de quina en Costa Rica. Además, comenzaron a cosechar corteza de cinchona silvestre durante las Misiones de Cinchona. Tales suministros llegaron demasiado tarde. Decenas de miles de soldados estadounidenses en África y el Pacífico Sur murieron de malaria debido a la falta de quinina. A pesar de controlar el suministro, los japoneses no hicieron un uso efectivo de la quinina y, como resultado, miles de tropas japonesas en el suroeste del Pacífico murieron.

La quinina siguió siendo el fármaco antipalúdico preferido hasta después de la Segunda Guerra Mundial. Desde entonces, otros medicamentos que tienen menos efectos secundarios, como la cloroquina, lo han reemplazado en gran medida.

Bromo Quinine eran tabletas de marca para el resfriado que contenían quinina, fabricadas por Grove Laboratories. Se comercializaron por primera vez en 1889 y estuvieron disponibles al menos hasta la década de 1960.

Al realizar una investigación en el centro de Missouri, John S. Sappington desarrolló de forma independiente una píldora contra la malaria a partir de la quinina. Sappington comenzó a importar corteza de quina de Perú en 1820. En 1832, usando quinina derivada de la corteza de quina, Sappington desarrolló una píldora para tratar una variedad de fiebres, como la escarlatina, la fiebre amarilla y la influenza, además de la malaria. Estas enfermedades estaban muy extendidas en los valles de Missouri y Mississippi. Fabricó y vendió "Dr. Pastillas contra la fiebre de Sappington" a través de Misuri. La demanda llegó a ser tan grande que en tres años, Sappington fundó una empresa conocida como Sappington and Sons para vender sus pastillas en todo el país.

Sociedad y cultura

Ocurrencia natural

La corteza de Remijia contiene 0,5-2% de quinina. La corteza es más barata que la corteza de Cinchona. Como tiene un sabor intenso, se utiliza para hacer agua tónica.

Regulación en EE. UU.

Desde 1969 hasta 1992, la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) recibió 157 informes de problemas de salud relacionados con el uso de quinina, incluidos 23 que resultaron en la muerte. En 1994, la FDA prohibió la comercialización de quinina de venta libre como tratamiento para los calambres nocturnos en las piernas. Pfizer Pharmaceuticals había estado vendiendo la marca Legatrin para este propósito. También vendido como Softgel (por SmithKlineBeecham) como Q-vel. Los médicos aún pueden recetar quinina, pero la FDA ha ordenado a las empresas que dejen de comercializar productos farmacéuticos no aprobados que contengan quinina. La FDA también advierte a los consumidores sobre el uso no indicado en la etiqueta de la quinina para tratar los calambres en las piernas. La quinina está aprobada para el tratamiento de la malaria, pero también se recetaba comúnmente para tratar calambres en las piernas y condiciones similares. Debido a que la malaria es potencialmente mortal, los riesgos asociados con el uso de quinina se consideran aceptables cuando se usa para tratar esa afección.

Aunque la FDA prohibió Legatrin para el tratamiento de los calambres en las piernas, el fabricante de medicamentos URL Mutual ha comercializado un medicamento que contiene quinina llamado Qualaquin. Se comercializa como tratamiento para la malaria y se vende en los Estados Unidos solo con receta médica. En 2004, los CDC informaron solo 1347 casos confirmados de paludismo en los Estados Unidos.

Agente de corte

La quinina a veces se detecta como un agente cortante en drogas callejeras como la cocaína y la heroína.

Otros animales

La quinina se usa como tratamiento para la infección por Cryptocaryon irritans (comúnmente conocida como punto blanco, cripto o ich marino) de los peces de acuario marino.