Progeria

La progeria es un tipo específico de síndrome progeroide, también conocido como síndrome de Hutchinson-Gilford. Una sola mutación genética es responsable de la progeria. El gen, conocido como lamin A (LMNA), produce una proteína necesaria para mantener unido el núcleo de la célula. Cuando este gen muta, se produce una forma anormal de proteína lamina A llamada progerina. Los síndromes progeroides son un grupo de enfermedades que hacen que las personas envejezcan más rápido de lo normal, lo que hace que parezcan más viejas de lo que realmente son. Los pacientes que nacen con progeria suelen vivir entre la adolescencia y los veinte años.

Las complicaciones cardiovasculares graves suelen desarrollarse en la pubertad y provocan la muerte.

Signos y síntomas

Los niños con progeria suelen desarrollar los primeros síntomas durante los primeros meses de vida. Los primeros síntomas pueden incluir retraso en el crecimiento y una afección cutánea localizada similar a la esclerodermia. A medida que un niño pasa de la infancia, se hacen evidentes condiciones adicionales, generalmente alrededor de los 18 a 24 meses. El crecimiento limitado, la alopecia (pérdida de cabello) de todo el cuerpo y una apariencia distintiva (una cara pequeña con una mandíbula hundida y poco profunda y una nariz apretada) son todas características de la progeria. Los signos y síntomas de esta enfermedad progresiva tienden a ser más marcados a medida que el niño crece. Más tarde, la afección provoca piel arrugada, insuficiencia renal, pérdida de la vista, aterosclerosis y otros problemas cardiovasculares. Prevalece la esclerodermia, un endurecimiento y tirantez de la piel en el tronco y las extremidades del cuerpo. Las personas diagnosticadas con este trastorno suelen tener cuerpos pequeños y frágiles, como los de los adultos mayores. La cabeza suele ser grande con respecto al cuerpo, con una cara estrecha y arrugada y una nariz aguileña. Se notan las venas prominentes del cuero cabelludo (que se hacen más evidentes por la alopecia), así como los ojos prominentes. La degeneración musculoesquelética provoca pérdida de grasa corporal y músculo, articulaciones rígidas, dislocaciones de cadera y otros síntomas generalmente ausentes en la población no anciana. Los individuos suelen conservar la función mental y motora típica.

Fisiopatología

El síndrome de Hutchinson-Gilford (HGPS) es un trastorno genético autosómico dominante extremadamente raro en el que los síntomas que se asemejan a aspectos del envejecimiento se manifiestan a una edad temprana. Su aparición suele ser el resultado de una mutación germinal esporádica; aunque HGPS es genéticamente dominante, las personas rara vez viven lo suficiente como para tener hijos, lo que les impide transmitir el trastorno de manera hereditaria.

Análisis ultraestructural del sobre nuclear en fibroblastos de un sujeto con HGPS. Imagen microscópica de transmisión de baja magnificación de un núcleo de paso 10 PT001 mostró varias hernias (a). Dos imágenes de la imagen superior del mismo núcleo en los sitios de los blebs (b y c) mostraron una estrecha aposición de la cromatina al sobre nuclear. En a, b, y c, el núcleo es a la izquierda. Las barras de escala corresponden a 2 μm en el panel a, y 500 nm en los paneles b y c.

HPGS es causado por mutaciones que debilitan la estructura del núcleo celular, lo que dificulta la división celular normal. La marca de histona H4K20me3 está involucrada y es causada por mutaciones de novo que ocurren en un gen que codifica la lamina A. La lamina A se produce pero no se procesa adecuadamente. Este procesamiento deficiente crea una morfología nuclear anormal y una heterocromatina desorganizada. Los pacientes tampoco tienen una reparación adecuada del ADN y también tienen una mayor inestabilidad genómica.

En condiciones normales, el gen LMNA codifica una proteína estructural llamada prelamina A, que se somete a una serie de pasos de procesamiento antes de alcanzar su forma final, llamada lamina A. La prelamina A contiene un "CAAX" donde C es una cisteína, A un aminoácido alifático y X cualquier aminoácido. Este motivo en los extremos carboxilo de las proteínas desencadena tres modificaciones enzimáticas secuenciales. Primero, la proteína farnesiltransferasa cataliza la adición de un resto farnesilo a la cisteína. En segundo lugar, una endoproteasa que reconoce la proteína farnesilada cataliza la escisión del enlace peptídico entre la cisteína y -aaX. En el tercer paso, la isoprenilcisteína carboxil metiltransferasa cataliza la metilación de la farnesil cisteína carboxilo terminal. La proteína farnesilada y metilada es transportada a través de un poro nuclear al interior del núcleo. Una vez en el núcleo, la proteína es escindida por una proteasa llamada metalopeptidasa de zinc STE24 (ZMPSTE24), que elimina los últimos 15 aminoácidos, que incluyen la cisteína farnesilada. Después de la escisión por la proteasa, la prelamina A se denomina lamina A. En la mayoría de las células de mamíferos, la lamina A, junto con la lamina B1, la lamina B2 y la lamina C, forman la lámina nuclear, que proporciona forma y estabilidad al núcleo nuclear interno. sobre. Antes de finales del siglo XX, la investigación sobre la progeria arrojaba muy poca información sobre el síndrome. En 2003, se descubrió que la causa de la progeria era una mutación puntual en la posición 1824 del gen LMNA, que reemplaza una citosina por timina. Esta mutación crea un 5' sitio de empalme críptico dentro del exón 11, lo que da como resultado una transcripción de ARNm más corta de lo normal. Cuando este ARNm más corto se traduce en proteína, produce una variante anormal de la proteína prelamina A, conocida como progerina. El grupo farnesilo de la progerina no se puede eliminar porque la progerina carece del sitio de escisión ZMPSTE24, por lo que la proteína anormal se une permanentemente al borde nuclear. Un resultado es que la lámina nuclear no proporciona suficiente soporte estructural a la envoltura nuclear, lo que hace que adopte una forma anormal. Dado que el soporte que normalmente proporciona la lámina nuclear es necesario para la organización de la cromatina durante la mitosis, el debilitamiento de la lámina nuclear limita la capacidad de división de la célula. Sin embargo, es poco probable que la división celular defectuosa sea el principal defecto que conduce a la progeria, particularmente porque los niños se desarrollan normalmente sin ningún signo de enfermedad hasta alrededor del año de edad. Las variantes de prelamina A farnesilada también conducen a una reparación defectuosa del ADN, lo que puede desempeñar un papel en el desarrollo de la progeria. La expresión de progerina también conduce a defectos en el establecimiento de la polaridad de las células de fibroblastos, que también se observa en el envejecimiento fisiológico.

Hasta la fecha se conocen más de 1400 SNP en el gen LMNA. Pueden manifestarse como cambios en el ARNm, el empalme o la secuencia de aminoácidos de la proteína (por ejemplo, Arg471Cys, Arg482Gln, Arg527Leu, Arg527Cys, Ala529Val).

La progerina también puede desempeñar un papel en el envejecimiento humano normal, ya que su producción se activa en las células senescentes típicas.

A diferencia de otras "enfermedades de envejecimiento acelerado" (como el síndrome de Werner, el síndrome de Cockayne o el xeroderma pigmentoso), es posible que la progeria no sea causada directamente por una reparación defectuosa del ADN. Cada una de estas enfermedades causa cambios en algunos aspectos específicos del envejecimiento, pero nunca en todos los aspectos a la vez, por lo que a menudo se les llama "progerias segmentarias".

Un informe de 2003 en Nature dijo que la progeria puede ser un rasgo dominante de novo. Se desarrolla durante la división celular en un cigoto recién concebido o en los gametos de uno de los padres. Está causada por mutaciones en el gen LMNA (proteína lamina A) en el cromosoma 1; la forma mutada de la lamina A se conoce comúnmente como progerina. Una de las autoras, Leslie Gordon, era una médica que no sabía nada sobre la progeria hasta que su propio hijo, Sam, fue diagnosticado a los 22 meses. Gordon y su esposo, el pediatra Scott Berns, fundaron la Progeria Research Foundation.

Lamina A

La lamina A es un componente importante de un andamiaje de proteínas en el borde interno del núcleo llamado lámina nuclear que ayuda a organizar procesos nucleares como la síntesis de ARN y ADN.

Prelamin A contiene una caja CAAX en el extremo C de la proteína (donde C es una cisteína y A es cualquier aminoácido alifático). Esto asegura que la cisteína esté farnesilada y permite que la prelamina A se una a las membranas, específicamente a la membrana nuclear. Una vez localizada la prelamina A en la membrana nuclear de la célula, una proteasa específica escinde los aminoácidos C-terminales, incluida la cisteína farnesilada. La proteína resultante, ahora lámina A, ya no está unida a la membrana y lleva a cabo funciones dentro del núcleo.

En HGPS, el sitio de reconocimiento que requiere la enzima para la escisión de la prelamina A en lamina A está mutado. La lámina A no se puede producir y la prelámina A se acumula en la membrana nuclear, lo que provoca una vesícula nuclear característica. Esto da como resultado los síntomas de la progeria, aunque se desconoce la relación entre el núcleo deforme y los síntomas.

Un estudio que comparó las células de pacientes con HGPS con las células de la piel de sujetos humanos normales jóvenes y ancianos encontró defectos similares en las células HGPS y de edad avanzada, incluida la regulación a la baja de ciertas proteínas nucleares, el aumento del daño en el ADN y la desmetilación de histonas, lo que lleva heterocromatina reducida. Los nematodos a lo largo de su vida muestran cambios progresivos en las láminas comparables a HGPS en todas las células excepto en las neuronas y los gametos. Estos estudios sugieren que los defectos de la lámina A están asociados con el envejecimiento normal.

Mitocondrias

La presencia de progerina también conduce a la acumulación de mitocondrias disfuncionales dentro de la célula. Estas mitocondrias se caracterizan por una morfología hinchada, causada por una condensación de mtDNA y TFAM en las mitocondrias, que es impulsada por una disfunción mitocondrial grave (potencial de membrana mitocondrial bajo, producción de ATP baja, capacidad de respiración baja y producción alta de ROS). Por lo tanto, contribuye sustancialmente al fenotipo de senescencia. Aunque la explicación de esta acumulación de mitocondrias defectuosas en la progeria está a punto de dilucidarse, se ha propuesto que la baja expresión de PGC1-α (importante para la biogénesis, el mantenimiento y la función mitocondrial) junto con el bajo nivel de proteína LAMP2 y el número de lisosomas (ambos importantes para la mitofagia: la degradación de la ruta mitocondrial defectuosa), podría estar implicada.

Diagnóstico

Se producen cambios en la piel, crecimiento anormal y pérdida de cabello. Estos síntomas normalmente comienzan a aparecer al año de edad. Una prueba genética para mutaciones en LMNA puede confirmar el diagnóstico de progeria. Antes del advenimiento de la prueba genética, los diagnósticos erróneos eran comunes.

Tratamiento

En noviembre de 2020, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. aprobó lonafarnib, que ayuda a prevenir la acumulación de progerina defectuosa y proteínas similares. Un ensayo clínico en 2018 apunta a tasas de mortalidad significativamente más bajas (tratamiento con lonafarnib solo en comparación con ningún tratamiento (3,7 % frente a 33,3 %)) en una mediana de seguimiento posterior al ensayo de 2,2 años. El medicamento, dado el estatus de medicamento huérfano y el Vale de revisión prioritaria de enfermedades pediátricas, se toma dos veces al día en forma de cápsulas y puede costar US$650.000 por año, lo que lo hace prohibitivo para la gran mayoría de las familias. No está claro cómo será cubierto por el seguro de salud en los Estados Unidos. Los efectos secundarios comunes del medicamento incluyen "náuseas, vómitos, diarrea, infecciones, disminución del apetito y fatiga".

Otras opciones de tratamiento se han centrado en reducir las complicaciones (como las enfermedades cardiovasculares) con cirugía de bypass de arteria coronaria y ácido acetilsalicílico en dosis bajas.

Se ha intentado el tratamiento con hormona de crecimiento. También se ha intentado el uso de Morpholinos en ratones y cultivos celulares para reducir la producción de progerina. Se utilizaron oligonucleótidos de morfolino antisentido dirigidos específicamente contra la unión del exón 11-exón 12 mutado en los pre-ARNm mutados.

Se ha propuesto un tipo de fármaco contra el cáncer, los inhibidores de la farnesiltransferasa (FTI), pero su uso se ha limitado principalmente a modelos animales. En mayo de 2007 se inició un ensayo clínico de fase II que utilizaba FTI lonafarnib. En estudios sobre las células, otro fármaco contra el cáncer, la rapamicina, provocó la eliminación de la progerina de la membrana nuclear a través de la autofagia. Se ha demostrado que la pravastatina y el zoledronato son fármacos efectivos cuando se trata de bloquear la producción del grupo farnesilo.

Los inhibidores de farnesiltransferasa (FTI) son medicamentos que inhiben la actividad de una enzima necesaria para establecer un vínculo entre las proteínas de progerina y los grupos farnesilo. Este enlace genera la unión permanente de la progerina al borde nuclear. En la progeria, el daño celular puede ocurrir porque se produce esa unión y el núcleo no está en un estado normal. Lonafarnib es un FTI, lo que significa que puede evitar este enlace, por lo que la progerina no puede permanecer unida al borde del núcleo y ahora tiene un estado más normal.

Los estudios de sirolimus, un inhibidor de mTOR, demuestran que puede minimizar los efectos fenotípicos de los fibroblastos de progeria. Otras consecuencias observadas de su uso son la eliminación de ampollas nucleares, la degradación de la progerina en las células afectadas y la reducción de la formación de agregados de progerina insolubles. Estos resultados se han observado solo in vitro y no son los resultados de ningún ensayo clínico, aunque se cree que el tratamiento podría beneficiar a los pacientes con HGPS.

Recientemente, se ha demostrado que la proteína CRM1 (un componente clave de la maquinaria de exportación nuclear en los mamíferos) está regulada positivamente en las células HGPS, lo que conduce a la localización anormal de las proteínas que contienen NES desde el núcleo hasta el citoplasma. Además, la inhibición de CRM1 en HGPS alivia el fenotipo de senescencia asociada, así como la función mitocondrial (un determinante importante en la senescencia) y el contenido de lisosomas. Estos resultados están bajo validación in vivo con selinexor (un inhibidor de CRM1 más adecuado para uso humano).

Pronóstico

Como no existe una cura conocida, pocas personas con progeria superan los 13 años de edad. Al menos el 90 por ciento de los pacientes mueren por complicaciones de la aterosclerosis, como un ataque al corazón o un derrame cerebral.

El desarrollo mental no se ve afectado negativamente; de hecho, la inteligencia tiende a ser promedio o superior al promedio. Con respecto a las características del envejecimiento que parece manifestar la progeria, el desarrollo de los síntomas es comparable al envejecimiento a un ritmo de ocho a diez veces más rápido de lo normal. Con respecto a los que no presenta la progeria, los pacientes no presentan neurodegeneración ni predisposición al cáncer. Tampoco desarrollan condiciones que comúnmente se asocian con la acumulación de daño, como cataratas (causadas por la exposición a los rayos UV) y osteoartritis.

Aunque es posible que no haya tratamientos exitosos para la progeria en sí, existen tratamientos para los problemas que causa, como problemas artríticos, respiratorios y cardiovasculares. Las personas con progeria tienen un desarrollo reproductivo normal y se conocen casos de mujeres con progeria que dieron a luz descendencia sana.

Epidemiología

Un estudio de los Países Bajos ha demostrado una incidencia de 1 en 20 millones de nacimientos. Según la Progeria Research Foundation, a septiembre de 2020 hay 179 casos conocidos en el mundo, en 53 países; 18 de los casos fueron identificados en Estados Unidos. Se han informado cientos de casos en la historia médica desde 1886. Sin embargo, la Progeria Research Foundation cree que puede haber hasta 150 casos sin diagnosticar en todo el mundo.

Ha habido solo dos casos en los que se sabía que una persona sana portaba la mutación LMNA que causa la progeria. Una familia de la India tenía cuatro de seis hijos con progeria.

Investigación

Modelo de ratón

Existe un modelo de ratón de progeria, aunque en el ratón, la prelamina A de LMNA no está mutada. En cambio, falta ZMPSTE24, la proteasa específica que se requiere para eliminar el extremo C de la prelamina A. Ambos casos dan como resultado la acumulación de prelamina A farnesilada en la membrana nuclear y la formación de ampollas en el LMNA nuclear característica.

En 2020, se usó la edición BASE en un modelo de ratón para detectar la mutación del gen LMNA que causa la proteína progerina en lugar de la sana Lamin A, mientras que en 2023 un estudio diseñó un péptido que impedía que la progerina se uniera a BubR1, que se sabe que regula envejecimiento en ratones.

Reparación de ADN

La reparación de roturas de doble cadena de ADN puede ocurrir mediante cualquiera de dos procesos, unión de extremos no homólogos (NHEJ) o recombinación homóloga (HR). Las laminas de tipo A promueven la estabilidad genética al mantener los niveles de proteínas que tienen funciones clave en NHEJ y HR. Las células de ratón deficientes para la maduración de la prelamina A muestran un mayor daño en el ADN y aberraciones cromosómicas y tienen una mayor sensibilidad a los agentes que dañan el ADN. En la progeria, la incapacidad de reparar adecuadamente los daños en el ADN debido a una lámina de tipo A defectuosa puede causar aspectos de envejecimiento prematuro (consulte también la teoría del envejecimiento del daño en el ADN).

Análisis del reloj epigenético de HGPS humano

Las muestras de fibroblastos de niños con síndrome de progeria exhiben efectos de envejecimiento epigenético acelerado según el reloj epigenético para muestras de piel y sangre.

Historia

La progeria fue descrita por primera vez en 1886 por Jonathan Hutchinson. También fue descrito de forma independiente en 1897 por Hastings Gilford. Más tarde, la afección se denominó síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford. Los científicos están interesados en la progeria en parte porque podría revelar pistas sobre el proceso normal de envejecimiento.

Etimología

La palabra progeria proviene de las palabras griegas "pro" (πρό), que significa "antes de" o "prematuro", y "gēras" (γῆρας), que significa "vejez".

Sociedad y cultura

Casos destacados

Yan Hui, un estudiante de Confucio, envejeció rápidamente y murió a una edad temprana, apareciendo como un anciano a finales de sus 20 años. Puede ser uno de los primeros ejemplos potenciales de progeria en la historia.

En 1987, Mickey Hays, de quince años, que padecía progeria, apareció junto a Jack Elam en el documental I Am Not a Freak. Elam y Hays se conocieron por primera vez durante el rodaje de la película de 1986 The Aurora Encounter, en la que Hays interpretaba a un extraterrestre. La amistad que se desarrolló duró hasta que Hays murió en 1992, cuando cumplió 20 años. Elam dijo: 'Sabes que he conocido a mucha gente, pero nunca he conocido a nadie que estuviera a mi lado como Mickey'.

Harold Kushner, quien entre otras cosas escribió el libro When Bad Things Happen to Good People, tuvo un hijo, Aaron, quien murió a la edad de 14 años en 1977 de progeria.

Margaret Casey, una mujer de 29 años con progeria que entonces se creía que era la sobreviviente de mayor edad de la enfermedad del envejecimiento prematuro, murió el domingo 26 de mayo de 1985. Casey, una artista independiente, ingresó en Yale- New Haven Hospital la noche del 25 de mayo con problemas respiratorios, lo que le provocó la muerte.

Sam Berns era un activista estadounidense con la enfermedad. Fue el tema del documental de HBO La vida según Sam. Berns también dio una charla TEDx titulada Mi filosofía para una vida feliz el 13 de diciembre de 2013.

Hayley Okines fue una paciente inglesa de progeria que difundió la conciencia sobre la afección.

Rania era una paciente de progeria francesa que murió el 16 de octubre de 2020 a la edad de 16 años. Era una creadora popular en las plataformas de redes sociales TikTok, Instagram y YouTube con 871.000 seguidores en TikTok, 700.000 en Instagram y 320.000 en YouTube.

Leon Botha, el pintor y DJ sudafricano conocido, entre otras cosas, por su trabajo con el dúo de hip-hop Die Antwoord, vivía con progeria. Murió en 2011, a los 26 años.

Se cree que Tiffany Wedekind de Columbus, Ohio, es la sobreviviente de progeria de mayor edad con 44 años en septiembre de 2022.

Alexandra Peraut es una niña catalana con progeria, ha inspirado el libro Una nena entre vint milliones ('Una niña en 20 millones'), un libro infantil libro para explicar la progeria a los jóvenes.

Adalia Rose Williams, nacida el 10 de diciembre de 2006, era una niña estadounidense con progeria, una destacada YouTuber y vloguera que compartía su vida cotidiana en las redes sociales. Murió el 12 de enero de 2022, a la edad de 15 años.