Parabeno

Los parabenos son sustancias químicas que se utilizan habitualmente como conservantes en productos cosméticos y farmacéuticos. Químicamente, son una serie de parahidroxibenzoatos o ésteres del ácido parahidroxibenzoico (también conocido como ácido 4-hidroxibenzoico). Se están realizando investigaciones para evaluar las posibles consecuencias para la salud del uso de parabenos.

Química

Estructura

Los parabenos son ésteres del ácido parahidroxibenzoico, de donde deriva su nombre. Entre los parabenos más comunes se encuentran el metilparabeno (número E E218), el etilparabeno (E214), el propilparabeno (E216), el butilparabeno y el heptilparabeno (E209). Entre los parabenos menos comunes se encuentran el isobutilparabeno, el isopropilparabeno, el bencilparabeno y sus sales de sodio. La estructura química general de un parabeno se muestra en la parte superior derecha de esta página, donde R simboliza un grupo alquilo como metilo, etilo, propilo o butilo.

Síntesis

Todos los parabenos que se utilizan comercialmente se producen de forma sintética, aunque algunos son idénticos a los que se encuentran en la naturaleza. Se producen mediante la esterificación del ácido parahidroxibenzoico con el alcohol adecuado, como metanol, etanol o n-propanol. El ácido parahidroxibenzoico se produce a su vez de forma industrial a partir de una modificación de la reacción de Kolbe-Schmitt, utilizando fenóxido de potasio y dióxido de carbono.

Modo de acción biológica

Los parabenos son activos contra un amplio espectro de microorganismos. Sin embargo, su modo de acción antibacteriana no se conoce bien. Se cree que actúan alterando los procesos de transporte de membrana o inhibiendo la síntesis de ADN y ARN o de algunas enzimas clave, como las ATPasas y las fosfotransferasas, en algunas especies bacterianas. Se considera que el propilparabeno es más activo contra más bacterias que el metilparabeno. La acción antibacteriana más fuerte del propilparabeno puede deberse a su mayor solubilidad en la membrana bacteriana, lo que puede permitirle alcanzar objetivos citoplasmáticos en mayores concentraciones. Sin embargo, dado que la mayoría de los estudios sobre el mecanismo de acción de los parabenos sugieren que su acción antibacteriana está vinculada a la membrana, es posible que su mayor solubilidad en lípidos altere la bicapa lipídica, interfiriendo así en los procesos de transporte de la membrana bacteriana y quizás causando la fuga de componentes intracelulares.

Aplicaciones

Usos generales

Los parabenos son conservantes eficaces en muchos tipos de fórmulas. Estos compuestos y sus sales se utilizan principalmente por sus propiedades bactericidas y fungicidas. Se encuentran en champús, humectantes comerciales, geles de afeitar, lubricantes personales, productos farmacéuticos tópicos/parenterales, productos bronceadores, maquillaje y pasta de dientes. También se utilizan como conservantes de alimentos. Los parabenos también se encuentran en productos farmacéuticos como tratamientos tópicos para heridas. Estos tratamientos ayudan a curar las heridas al mantener la piel humectada y prevenir infecciones. Las propiedades antimicrobianas de los parabenos juegan un papel en la eficacia del tratamiento. Esta aplicación es útil para quienes tienen heridas crónicas y necesitan prevenir infecciones tanto como sea posible.

Consideraciones de salud

La mayoría de los datos disponibles sobre la toxicidad de los parabenos proceden de estudios de exposición única, es decir, de un tipo de parabeno en un tipo de producto. Según las investigaciones sobre los parabenos, esto es relativamente seguro y supone un riesgo insignificante para el sistema endocrino. Sin embargo, dado que se utilizan habitualmente muchos tipos de parabenos en muchos tipos de productos, es necesario realizar una evaluación más exhaustiva del riesgo aditivo y acumulativo de la exposición a múltiples parabenos a partir del uso diario de múltiples productos cosméticos y/o de cuidado personal. La FDA afirma que no tiene información de que el uso de parabenos en cosméticos tenga algún efecto sobre la salud. Siguen considerando ciertas cuestiones y evaluando los datos sobre los posibles efectos de los parabenos sobre la salud.

Reacciones alérgicas

Los parabenos son, en su mayoría, no irritantes ni sensibilizantes. Entre las personas con dermatitis de contacto o eczema, se encontró que menos del 3% de los pacientes tenían sensibilidad a los parabenos. Se ha informado de al menos un caso de reacción alérgica a los parabenos.

Sin embargo, un estudio reciente ha descubierto que la exposición prenatal al parabeno puede aumentar la susceptibilidad del niño a la dermatitis crónica.

Cáncer de mama

La Sociedad Estadounidense del Cáncer mencionó un estudio de 2004 que encontró parabenos en el tejido mamario de pacientes mastectomizadas, pero no encontró que los parabenos fueran una causa de los cánceres. Michael Thun de la Sociedad Estadounidense del Cáncer afirmó que los efectos de los parabenos serían minúsculos en comparación con otros riesgos, "como tomar hormonas después de la menopausia y tener sobrepeso". Una revisión de 2005 concluyó que "es biológicamente improbable que los parabenos puedan aumentar el riesgo de cualquier resultado mediado por estrógeno, incluidos los efectos sobre el tracto reproductivo masculino o el cáncer de mama".

Actividad estrogénica

Los experimentos con animales han demostrado que los parabenos tienen una actividad estrogénica débil, actuando como xenoestrógenos. En un estudio in vivo, se determinó que el efecto del butilparabeno era aproximadamente 1/100.000 del del estradiol, y se observó solo en un nivel de dosis alrededor de 25.000 veces superior al nivel que se utiliza habitualmente para conservar productos. El estudio también descubrió que la actividad estrogénica in vivo de los parabenos se reduce en aproximadamente tres órdenes de magnitud en comparación con la actividad in vitro.

La actividad estrogénica de los parabenos aumenta con la longitud del grupo alquilo. Se cree que el propilparabeno también es estrogénico hasta cierto punto, aunque se espera que sea menor que el butilparabeno en virtud de su naturaleza menos lipofílica. Dado que se puede concluir que la actividad estrogénica del butilparabeno es insignificante en condiciones normales de uso, se debe concluir lo mismo para los análogos más cortos debido a que la actividad estrogénica de los parabenos aumenta con la longitud del grupo alquilo.

Tamaño al nacer

Según un estudio de 2023 publicado en la revista Science of the Total Environment, el n-butilparabeno se ha relacionado con una menor talla al nacer de las niñas. En este estudio se evaluó la orina de mujeres embarazadas para medir las concentraciones de varios parabenos diferentes, como metilparabeno, etilparabeno, isopropilparabeno, n-propilparabeno y bencilparabeno. Cuando se correlacionó la talla al nacer de sus hijos con la concentración de parabenos de la madre, se demostró que el n-butilparabeno estaba asociado con tallas más pequeñas de las niñas al nacer. Los varones no se vieron afectados y los otros parabenos estudiados tampoco mantuvieron esta asociación.

Controversia

Las preocupaciones sobre los disruptores endocrinos han llevado a los consumidores y a las empresas a buscar alternativas sin parabenos. Una alternativa común ha sido el fenoxietanol, pero este tiene sus propios riesgos y ha dado lugar a una advertencia de la FDA sobre su inclusión en cremas para pezones.

Reglamento

El Comité Científico Europeo de Seguridad de los Consumidores (CCSC) reiteró en 2013 que el metilparabeno y el etilparabeno son seguros en las concentraciones máximas autorizadas (hasta el 0,4 % para un éster o el 0,8 % cuando se utilizan en combinación). El CCSC concluyó que el uso de butilparabeno y propilparabeno como conservantes en productos cosméticos terminados es seguro para el consumidor, siempre que la suma de sus concentraciones individuales no supere el 0,19 %. El isopropilparabeno, isobutilparabeno, fenilparabeno, bencilparabeno y pentilparabeno fueron prohibidos por el Reglamento (UE) n.º 358/2014 de la Comisión Europea.

Consideraciones medioambientales

Liberación al medio ambiente

El vertido de parabenos al medio ambiente es habitual debido a su uso ubicuo en productos cosméticos. Un estudio de 2010 sobre productos de cuidado personal disponibles para el consumidor reveló que el 44% de los productos analizados contienen parabenos. Al lavarse estos productos del cuerpo humano, se escurren por el desagüe y llegan a las aguas residuales de la comunidad. Una vez que esto ocurre, se materializa la posibilidad de que los parabenos se acumulen en medios acuosos y sólidos. Algunos de los derivados de parabenos más comunes que se encuentran en el medio ambiente incluyen metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno y butilparabeno. Los parabenos fluyen en las aguas residuales a las plantas de tratamiento de aguas residuales (WWTP) como afluente, donde se eliminan, se alteran químicamente o se liberan al medio ambiente a través de lodos o efluentes terciarios.

En una planta de tratamiento de aguas residuales (PTAR) de Nueva York, se encontró que la carga de masa de todos los derivados de parabenos originales (metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno, butilparabeno, etc.) de las aguas residuales afluentes era de 176 mg/día/1000 personas. Cuando se utiliza este valor para estimar la cantidad de parabenos que ingresan a las PTAR de los 8,5 millones de personas que residen actualmente en la ciudad de Nueva York durante todo un año, se calcula un valor de aproximadamente 546 kg de parabenos. Por lo tanto, los niveles de acumulación de parabenos resultan significativos en el seguimiento a largo plazo. Las PTAR eliminan entre el 92 y el 98 % de los derivados de parabenos; sin embargo, gran parte de esta eliminación se debe a la formación de productos de degradación. A pesar de su supuesta alta eliminación a través de las PTAR, varios estudios han medido altos niveles de derivados de parabenos y productos de degradación que persisten en el medio ambiente.

Formación de productos de degradación

Productos clorados

Además de los parabenos originales, los productos de degradación de los parabenos que se forman a lo largo de las etapas de la planta de tratamiento de aguas residuales representan un problema para el medio ambiente, incluidos los parabenos mono y diclorados. Cuando los productos que contienen parabenos se eliminan por el desagüe, estos pueden sufrir reacciones de cloración. Esta reacción puede ocurrir con el cloro libre presente en el agua del grifo o con hipoclorito de sodio, que se utiliza a menudo en las plantas de tratamiento de aguas residuales como paso final de desinfección. En agua neutra, la espectroscopia Raman ha confirmado que el cloro está presente predominantemente como ácido hipocloroso (HClO). Los parabenos pueden reaccionar con el HClO para formar productos mono y diclorados a través de la sustitución aromática electrofílica. El ataque electrofílico del cloro forma un carbocatión que se estabiliza mediante la densidad de electrones donada por el grupo hidroxilo del parabeno. Este paso es endergónico debido a la pérdida de aromaticidad, aunque el grupo hidroxilo actúa como un grupo activador que aumenta la velocidad. Una base puede entonces extraer un protón del carbono que contiene el cloro, lo que es seguido por una posterior restauración de la aromaticidad por los electrones pi involucrados. Dado que el grupo hidroxilo es más activador que el grupo éster del parabeno, la reacción se dirigirá en ambas posiciones orto, ya que la posición para ya está bloqueada.

La ecuación de Arrhenius se utilizó en un estudio para calcular las energías de activación para la cloración de cuatro parabenos progenitores (metil-, etil-, propil- y butilparabeno) y se encontró que oscilaban entre 36 y 47 kJ/mol. En otro estudio, se añadió 0,5 μM de propilparabeno a agua corriente a 20 °C (68 °F) que contenía entre 50 y 200 μM de cloro libre y se controló la composición de la mezcla durante 40 minutos para determinar si se produce cloración en las condiciones que se dan en el agua corriente. Los resultados del estudio confirman la desaparición del propilparabeno después de 5 minutos, la aparición tanto del 3-cloro-propilparabeno como del 3,5-dicloro-propilparabeno a los 5 minutos y la persistencia del 3,5-dicloro-propilparabeno como especie principal que permanece en la reacción. Se encontró una tendencia similar, aunque más rápida, en un estudio en el que se aumentó la temperatura de reacción a 35°C.

Ácido 4-hidroxibenzoico (PHBA)

Otro producto significativo de degradación de parabenos es el ácido 4-hidroxibenzoico (PHBA). Hay dos mecanismos en los que los parabens pueden degradarse al PHBA. La primera ruta de degradación ocurre químicamente. Los parent parabens se someten fácilmente a la hidrólisis de base del vínculo ester, formando PHBA. La reacción ocurre bajo condiciones moderadamente alcalinas, específicamente cuando el pH es ≥ 8. Esta reacción es muy frecuente en ambientes domésticos debido a que la gama de aguas residuales domésticas es de 6 a 9 y la existencia prevaleciente de parabenos en productos cosméticos. Cuando los productos cosméticos que contienen paraben se descargan en aguas residuales comunitarias, se exponen a un entorno en el que el pH ≥ 8, y la hidrólisis de base de cálculo de los parabenes padres se produce, formando PHBA.

En el mecanismo de transferencia de electrones, los electrones pi en el doble enlace entre el oxígeno y el carbono carbonílico resuenan con el oxígeno, dejando una carga negativa en el oxígeno y una carga positiva en el carbono carbonílico. Un ion hidróxido, que actúa como nucleófilo, ataca al carbono carbonílico ahora electrofílico, produciendo una hibridación sp³ en el carbono carbonílico. Los electrones resuenan para formar el doble enlace entre el oxígeno y el carbono carbonílico. Para conservar la hibridación sp² original, el grupo –OR se marchará. El grupo –OR actúa como un mejor grupo saliente que el grupo –OH debido a su capacidad de mantener una carga negativa con mayor estabilidad. Por último, el –OR-, que actúa como una base, desprotonará el ácido carboxílico para formar un anión carboxilato.

La segunda manera en que los parabenes pueden degradarse en PHBA ocurre biológicamente dentro de los WWTP. Durante la fase de clarificación secundaria del tratamiento de aguas residuales, los lodos se acumulan en la parte inferior del clarificador secundario. Tras la separación de las fases líquidas y sólidas del influente entrante, los parabenos tienen una mayor tendencia acumulada en los lodos. Esto se debe a su hidrofobia moderada, como cuantificado por un log K_Ow valor de aproximadamente 1,58. Este lodo se concentra en nutrientes orgánicos; por consiguiente, una proliferación de microorganismos se hace común dentro de los lodos. Un organismo es Enterobacter cloacae, que metaboliza biológicamente los lodos paraben en PHBA.

Acumulación de productos de degradación en el medio ambiente

Mediante diversas técnicas analíticas como la cromatografía de gases y la cromatografía líquida de alta resolución, se han cuantificado los niveles exactos de acumulación de derivados de parabenos y productos de degradación en el medio ambiente. Estos niveles se han medido con precisión en efluentes terciarios y lodos de depuradora, ya que estas son las principales vías por las que los parabenos y sus productos de degradación llegan al medio ambiente al ser descargados desde las EDAR.

La estabilidad de los parabenos en los lodos de depuradora es relativamente alta debido a su capacidad de unirse a la materia orgánica. La Agencia de Protección Ambiental de los Estados Unidos calculó los valores del coeficiente de adsorción del suelo como 1,94 (metilparabeno), 2,20 (etilparabeno), 2,46 (propilparabeno) y 2,72 (butilparabeno), todos los cuales sugieren que los parabenos tienen la capacidad de adherirse a la parte orgánica de los sedimentos y lodos y, por lo tanto, persistir en el medio ambiente.

Los parabenos clorados se eliminan de las plantas de tratamiento de aguas residuales con solo un 40 % de eficiencia, en comparación con el 92-98 % de eficiencia de los parabenos originales. La disminución en la eficiencia de eliminación se puede atribuir a la menor biodegradabilidad de los parabenos clorados, su mayor estabilidad general en todas las plantas de tratamiento de aguas residuales y su relativamente baja sorción en la fase de lodo debido a los bajos valores de log K_ow.

En los efluentes terciarios se encuentran niveles más elevados de PHBA que en los derivados de parabenos, y el PHBA se encuentra en mayor concentración en los lodos de depuradora. Existen dos razones para estos niveles de acumulación. La primera razón es la tendencia del PHBA a adsorberse a partículas sólidas, que se puede aproximar por el alto valor de K_d del ácido benzoico, de aproximadamente 19. El pKa del PHBA es 2,7, pero se encuentra en un entorno con un pH entre 6 y 9. Como el pKa es menor que el pH, el ácido carboxílico se desprotonará. El carboxilato le permite actuar como absorbente sobre matrices ambientales sólidas, promoviendo así su agregación en los efluentes terciarios, pero especialmente en los lodos de depuradora, que actúan como la propia matriz sólida. La segunda razón se debe al aumento intermedio de los niveles de PHBA durante la fase de clarificación secundaria de la EDAR a través de procesos biológicos.

Preocupaciones medioambientales con los productos de degradación de parabenos

Múltiples estudios han vinculado los parabenos clorados con funciones de alteración endocrina, imitando específicamente los efectos del estrógeno, y se cree que los parabenos clorados son 3 a 4 veces más tóxicos que su parabeno original. En Daphnia magna, la toxicidad general conferida por los parabenos clorados se produce a través de una alteración no específica de la función de la membrana celular. La potencia de los parabenos clorados se correlaciona con la propensión del compuesto a acumularse en las membranas celulares. Por lo tanto, los parabenos clorados generalmente aumentan su toxicidad a medida que sus cadenas de ésteres aumentan en longitud debido a su mayor hidrofobicidad.

Las implicaciones de la acumulación ambiental de PHBA también merecen atención. Si el efluente terciario se reutiliza para uso comunitario como aguas grises, representa un peligro para los seres humanos. Estos peligros incluyen, entre otros, desarrollo fetal anormal, actividad disruptora endocrina y efectos indebidos de promoción de estrógenos. Si el efluente terciario se libera al medio ambiente en ríos y arroyos o si el lodo se utiliza como fertilizante, representa un peligro para los organismos ambientales. Es especialmente tóxico para aquellos organismos en niveles tróficos inferiores, en particular varias especies de algas. De hecho, se ha demostrado que la LC₅₀ para una especie de alga específica, Selenastrum capricornutum, es de 0,032 microgramos por litro (μg/L). Esto es menor que la abundancia natural de PHBA en el efluente terciario, con un nivel de 0,045 μg/L, lo que indica que los niveles actuales de PHBA en el efluente terciario pueden erradicar potencialmente más del 50% del Selenastrum capricornutum con el que entra en contacto.

Eliminación de parabenos mediante ozonización

La ozonización es una técnica de tratamiento avanzada que se ha considerado como un posible método para limitar la cantidad de parabenos, parabenos clorados y PHBA que se acumulan en el medio ambiente. El ozono es un oxidante extremadamente potente que oxida los parabenos y hace que sean más fáciles de eliminar una vez que pasan por un filtro. Debido a la naturaleza electrofílica del ozono, puede reaccionar fácilmente con el anillo aromático de parabenos para formar productos hidroxilados. La ozonización se considera generalmente un método de desinfección menos peligroso que la cloración, aunque la ozonización requiere más consideraciones de costo. La ozonización ha demostrado una gran eficacia en la eliminación de parabenos (98,8-100%) y una eficacia ligeramente inferior del 92,4% para PHBA. Sin embargo, se observa una tasa de eliminación moderadamente inferior para los parabenos clorados (59,2-82,8%). Se detalla mecanísticamente un mecanismo de reacción propuesto para la eliminación de parabenos por ozonización.