Nicotina

La nicotina es un alcaloide producido de forma natural en la familia de plantas de las solanáceas (principalmente en el tabaco y en la Duboisia hopwoodii) y se usa ampliamente de forma recreativa como estimulante y ansiolítico. Como fármaco, se utiliza para dejar de fumar para aliviar los síntomas de abstinencia. La nicotina actúa como un agonista del receptor en la mayoría de los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR), excepto en dos subunidades del receptor nicotínico (nAChRα9 y nAChRα10) donde actúa como antagonista del receptor.

La nicotina constituye aproximadamente del 0,6 al 3,0% del peso seco del tabaco. La nicotina también está presente en concentraciones de ppb en plantas comestibles de la familia Solanaceae, incluidas las papas, los tomates y las berenjenas, aunque las fuentes no están de acuerdo sobre si esto tiene algún significado biológico para los consumidores humanos. Funciona como un químico antiherbívoro; en consecuencia, la nicotina se usó ampliamente como insecticida en el pasado, y los neonicotinoides, como el imidacloprid, son algunos de los insecticidas más efectivos y ampliamente utilizados.

La nicotina es altamente adictiva a menos que se use en formas de liberación lenta. La investigación en animales sugiere que los inhibidores de la monoaminooxidasa presentes en el humo del tabaco pueden mejorar las propiedades adictivas de la nicotina. El tabaco con nicotina reducida (tabaco denicotinizado) reduce de forma aguda la abstinencia de nicotina, aumenta la dopamina estriatal y también se investiga como terapia adicional a la terapia estándar para dejar de fumar. Un cigarrillo promedio produce alrededor de 2 mg de nicotina absorbida. El límite de dosis inferior estimado para desenlaces mortales es de 500 a 1000 mg de nicotina ingerida para un adulto (6,5 a 13 mg/kg). La adicción a la nicotina implica un comportamiento reforzado con drogas, uso compulsivo y recaída después de la abstinencia. La dependencia de la nicotina implica tolerancia, sensibilización,dependencia física, dependencia psicológica, y puede causar angustia. Los síntomas de abstinencia de la nicotina incluyen estado de ánimo deprimido, estrés, ansiedad, irritabilidad, dificultad para concentrarse y trastornos del sueño. Los síntomas leves de abstinencia de la nicotina se pueden medir en los fumadores sin restricciones, que experimentan estados de ánimo normales solo cuando sus niveles de nicotina en la sangre alcanzan su punto máximo, con cada cigarrillo. Al dejar de fumar, los síntomas de abstinencia empeoran bruscamente y luego mejoran gradualmente a un estado normal.

El uso de nicotina como herramienta para dejar de fumar tiene un buen historial de seguridad. Los estudios en animales sugieren que la nicotina puede afectar negativamente el desarrollo cognitivo en la adolescencia, pero se cuestiona la relevancia de estos hallazgos para el desarrollo del cerebro humano. En cantidades bajas, tiene un efecto analgésico suave. Según la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer, "la nicotina generalmente no se considera cancerígena". El Cirujano General de los Estados Unidos indica que la evidencia es inadecuada para inferir la presencia o ausencia de una relación causal entre la exposición a la nicotina y el riesgo de cáncer. Se ha demostrado que la nicotina produce defectos de nacimiento en algunas especies animales, pero no en otras. Se considera un teratógeno en humanos.Se desconoce la dosis letal mediana de nicotina en humanos, pero se sabe que las dosis altas causan envenenamiento por nicotina.

Usos

Médico

El principal uso terapéutico de la nicotina es el tratamiento de la dependencia de la nicotina para eliminar el tabaquismo y el daño que causa a la salud. Se administran niveles controlados de nicotina a los pacientes a través de gomas de mascar, parches dérmicos, pastillas, inhaladores o aerosoles nasales para eliminar su dependencia. Una revisión de la Colaboración Cochrane de 2018 encontró evidencia de alta calidad de que todas las formas actuales de terapia de reemplazo de nicotina (chicle, parche, pastillas, inhalador y aerosol nasal) aumentan las posibilidades de dejar de fumar con éxito en un 50-60%, independientemente del entorno.

Combinar el uso de parches de nicotina con un reemplazo de nicotina de acción más rápida, como goma de mascar o aerosol, mejora las probabilidades de éxito del tratamiento. Los chicles de nicotina de 4 mg frente a los de 2 mg también aumentan las posibilidades de éxito.

La nicotina se está investigando en ensayos clínicos por su posible beneficio en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, la demencia, el TDAH, la depresión y el sarcoma.

En contraste con los productos de nicotina recreativos, que han sido diseñados para maximizar la probabilidad de adicción, los productos de reemplazo de nicotina (NRT) están diseñados para minimizar la adicción. Cuanto más rápido se administra y absorbe una dosis de nicotina, mayor es el riesgo de adicción.

Pesticida

La nicotina se ha utilizado como insecticida desde al menos la década de 1690, en forma de extractos de tabaco (aunque otros componentes del tabaco también parecen tener efectos pesticidas). Los pesticidas de nicotina no han estado disponibles comercialmente en los EE. UU. desde 2014, y los pesticidas caseros están prohibidos en cultivos orgánicos y no se recomiendan para pequeños jardineros. Los pesticidas de nicotina están prohibidos en la UE desde 2009. Los alimentos se importan de países en los que los pesticidas de nicotina están permitidos, como China, pero los alimentos no pueden exceder los niveles máximos de nicotina. Los neonicotinoides, que se derivan de la nicotina y son estructuralmente similares a ella, se utilizan ampliamente como pesticidas agrícolas y veterinarios a partir de 2016.

En las plantas productoras de nicotina, la nicotina funciona como un químico antiherbívoros; en consecuencia, la nicotina se ha usado mucho como insecticida y los neonicotinoides, como el imidacloprid, también se usan mucho.

Actuación

Los productos que contienen nicotina a veces se utilizan para los efectos de mejora del rendimiento de la nicotina en la cognición. Un metanálisis de 2010 de 41 estudios doble ciego controlados por placebo concluyó que la nicotina o fumar tenían efectos positivos significativos en aspectos de las habilidades motoras finas, alertar y orientar la atención y la memoria episódica y de trabajo. Una revisión de 2015 señaló que la estimulación del receptor nicotínico α4β2 es responsable de ciertas mejoras en el rendimiento de la atención; entre los subtipos de receptores nicotínicos, la nicotina tiene la afinidad de unión más alta en el receptor α4β2 (ki = 1 _nM ), que también es el objetivo biológico que media las propiedades adictivas de la nicotina.La nicotina tiene posibles efectos beneficiosos, pero también tiene efectos paradójicos, que pueden deberse a la forma de U invertida de la curva dosis-respuesta oa características farmacocinéticas.

Recreativo

La nicotina se utiliza como droga recreativa. Es ampliamente utilizado, altamente adictivo y difícil de suspender. La nicotina a menudo se usa compulsivamente y la dependencia puede desarrollarse en cuestión de días. Los usuarios de drogas recreativas comúnmente usan nicotina por sus efectos que alteran el estado de ánimo. Los productos de nicotina recreativa incluyen tabaco de mascar, puros, cigarrillos, cigarrillos electrónicos, rapé, tabaco de pipa y snus.

El alcohol combinado con nicotina se llama nicotini.

Contraindicaciones

El uso de nicotina para dejar de fumar tiene pocas contraindicaciones.

No se sabe si la terapia de reemplazo de nicotina es efectiva para dejar de fumar en adolescentes, a partir de 2014. Por lo tanto, no se recomienda a los adolescentes. No es seguro usar nicotina durante el embarazo o la lactancia, aunque es más seguro que fumar; por lo tanto, se debate la conveniencia del uso de TSN en el embarazo.

Los ensayos aleatorios y los estudios observacionales de la terapia de reemplazo de nicotina en pacientes cardiovasculares no muestran un aumento de los eventos cardiovasculares adversos en comparación con los tratados con placebo. No se recomienda el uso de productos de nicotina durante el tratamiento del cáncer, ya que la nicotina promueve el crecimiento del tumor, pero se puede recomendar el uso temporal de NRT para dejar de fumar para reducir los daños.

El chicle de nicotina está contraindicado en personas con enfermedad de la articulación temporomandibular. Las personas con trastornos nasales crónicos y enfermedad reactiva grave de las vías respiratorias requieren precauciones adicionales cuando usan aerosoles nasales de nicotina. La nicotina en cualquier forma está contraindicada en personas con hipersensibilidad conocida a la nicotina.

Efectos adversos

La nicotina está clasificada como un veneno. Sin embargo, en las dosis utilizadas por los consumidores, presenta poco o ningún peligro para el usuario. Una revisión de la Colaboración Cochrane de 2018 enumera nueve eventos adversos principales relacionados con la terapia de reemplazo de nicotina: dolor de cabeza, mareos/aturdimiento, náuseas/vómitos, síntomas gastrointestinales, problemas para dormir/sueños, palpitaciones no isquémicas y dolor torácico, reacciones cutáneas, /reacciones nasales e hipo. Muchos de estos también fueron comunes en el grupo de placebo sin nicotina. Las palpitaciones y el dolor torácico se consideraron "raros" y no hubo evidencia de un mayor número de problemas cardíacos graves en comparación con el grupo de placebo, incluso en personas con enfermedad cardíaca establecida.Los efectos secundarios comunes de la exposición a la nicotina se enumeran en la siguiente tabla. Los eventos adversos graves debidos al uso de la terapia de reemplazo de nicotina son extremadamente raros. En cantidades bajas, tiene un efecto analgésico suave. En dosis suficientemente altas, la nicotina puede provocar náuseas, vómitos, diarrea, salivación, bradiarritmia y posiblemente convulsiones, hipoventilación y muerte.

Ruta de administración	Forma de dosificación	Efectos secundarios asociados de la nicotina	Fuentes
Bucal	chicle de nicotina	Indigestión, náuseas, hipo, lesión traumática de la mucosa oral o de los dientes, irritación u hormigueo en la boca y la garganta, ulceración de la mucosa oral, dolor en los músculos de la mandíbula, eructos, encía adherida a los dientes, sabor desagradable, mareos, aturdimiento, dolor de cabeza e insomnio.
Bucal	Pastilla	Náuseas, dispepsia, flatulencia, dolor de cabeza, infecciones del tracto respiratorio superior, irritación (es decir, sensación de ardor), hipo, dolor de garganta, tos, labios secos y ulceración de la mucosa oral.
transdérmico	parche transdérmico	Reacciones en el sitio de aplicación (es decir, prurito, ardor o eritema), diarrea, dispepsia, dolor abdominal, sequedad de boca, náuseas, mareos, nerviosismo o inquietud, dolor de cabeza, sueños vívidos u otros trastornos del sueño e irritabilidad.
intranasal	Aerosol nasal	Goteo nasal, irritación nasofaríngea y ocular, ojos llorosos, estornudos y tos.
Inhalación oral	Inhalador	Dispepsia, irritación orofaríngea (p. ej., tos, irritación de la boca y la garganta), rinitis y dolor de cabeza.
Todo (no específico)	Vasoconstricción periférica, taquicardia (es decir, frecuencia cardíaca rápida), presión arterial elevada y aumento del estado de alerta y del rendimiento cognitivo.

Dormir

La nicotina reduce la cantidad de sueño de movimiento ocular rápido (REM), el sueño de ondas lentas (SWS) y el tiempo total de sueño en no fumadores sanos que reciben nicotina a través de un parche transdérmico, y la reducción depende de la dosis. Se ha descubierto que la intoxicación aguda por nicotina reduce significativamente el tiempo total de sueño y aumenta la latencia REM, la latencia de inicio del sueño y el tiempo de sueño de la etapa 2 del movimiento ocular no rápido (NREM). Los no fumadores depresivos experimentan mejoras en el estado de ánimo con la administración de nicotina; sin embargo, la posterior abstinencia de nicotina tiene un efecto negativo tanto en el estado de ánimo como en el sueño.

Sistema cardiovascular

Una revisión Cochrane de 2018 encontró que, en casos raros, la terapia de reemplazo de nicotina puede causar dolor torácico no isquémico (es decir, dolor torácico que no está relacionado con un ataque cardíaco) y palpitaciones cardíacas. La misma revisión indicó que la terapia de reemplazo de nicotina no aumenta la incidencia de eventos adversos cardíacos graves (es decir, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y muerte cardíaca) en relación con los controles.

Una revisión de 2016 sobre la toxicidad cardiovascular de la nicotina concluyó: "Según los conocimientos actuales, creemos que los riesgos cardiovasculares de la nicotina del uso de cigarrillos electrónicos en personas sin enfermedades cardiovasculares son bastante bajos. Nos preocupa que la nicotina de los cigarrillos electrónicos pueda plantear cierto riesgo para los usuarios con enfermedades cardiovasculares".

Trastornos de refuerzo

La nicotina es altamente adictiva. Su adicción depende de cómo se administre. La investigación en animales sugiere que los inhibidores de la monoaminooxidasa en el humo del tabaco pueden aumentar su adicción. La dependencia de la nicotina implica aspectos tanto de la dependencia psicológica como de la dependencia física, ya que se ha demostrado que la interrupción del uso prolongado produce síntomas de abstinencia tanto afectivos (p. ej., ansiedad, irritabilidad, anhelo, anhedonia) como somáticos (disfunciones motoras leves como temblores). Los síntomas de abstinencia alcanzan su punto máximo en uno a tres días y pueden persistir durante varias semanas. Algunas personas experimentan síntomas durante 6 meses o más.

La interrupción normal entre cigarrillos, en fumadores sin restricciones, provoca síntomas de abstinencia de nicotina leves pero mensurables. Estos incluyen un estado de ánimo levemente peor, estrés, ansiedad, cognición y sueño, todo lo cual vuelve brevemente a la normalidad con el siguiente cigarrillo. Los fumadores tienen un peor estado de ánimo del que tendrían si no fueran dependientes de la nicotina; experimentan estados de ánimo normales sólo inmediatamente después de fumar. La dependencia de la nicotina se asocia con una mala calidad del sueño y una menor duración del sueño entre los fumadores.

En los fumadores dependientes, la abstinencia provoca deficiencias en la memoria y la atención, y fumar durante la abstinencia devuelve estas capacidades cognitivas a los niveles previos a la abstinencia. Los niveles cognitivos aumentados temporalmente de los fumadores después de inhalar humo se compensan con períodos de deterioro cognitivo durante la abstinencia de nicotina. Por lo tanto, los niveles cognitivos diarios generales de fumadores y no fumadores son aproximadamente similares.

La nicotina activa la vía mesolímbica e induce la expresión de ΔFosB a largo plazo (es decir, produce isoformas fosforiladas de ΔFosB) en el núcleo accumbens cuando se inhala o se inyecta con frecuencia o en dosis altas, pero no necesariamente cuando se ingiere. En consecuencia, una alta exposición diaria (posiblemente excluyendo la vía oral) a la nicotina puede causar una sobreexpresión de ΔFosB en el núcleo accumbens, lo que resulta en una adicción a la nicotina.

Cáncer

Aunque la nicotina en sí no causa cáncer en humanos, no está claro si funciona como promotor de tumores a partir de 2012. Un informe de 2018 de las Academias Nacionales de Ciencias, Ingeniería y Medicina concluye que "[si] bien es biológicamente plausible que la nicotina pueda actuar como un promotor de tumores, la evidencia existente indica que es poco probable que esto se traduzca en un mayor riesgo de cáncer humano". cáncer."

Los niveles bajos de nicotina estimulan la proliferación celular, mientras que los niveles altos son citotóxicos. La nicotina aumenta la señalización colinérgica y la señalización adrenérgica en las células de cáncer de colon, lo que impide la apoptosis (muerte celular programada), promueve el crecimiento tumoral y activa los factores de crecimiento y los factores mitogénicos celulares como la 5-lipoxigenasa (5-LOX) y el factor de crecimiento epidérmico (EGF). ). La nicotina también promueve el crecimiento del cáncer al estimular la angiogénesis y la neovascularización. La nicotina promueve el desarrollo del cáncer de pulmón y acelera su proliferación, angiogénesis, migración, invasión y transición epitelio-mesenquimatosa (EMT), a través de su influencia sobre los receptores nAChRs, cuya presencia se ha confirmado en células de cáncer de pulmón.En las células cancerosas, la nicotina promueve la transición epitelial-mesenquimatosa, lo que hace que las células cancerosas sean más resistentes a los medicamentos que tratan el cáncer.

La nicotina puede formar nitrosaminas específicas del tabaco (TSNA) cancerígenas a través de una reacción de nitrosación. Esto ocurre principalmente en el curado y procesamiento del tabaco. Sin embargo, la nicotina en la boca y el estómago puede reaccionar para formar N-Nitroson o nicotina, un conocido carcinógeno de tipo 1, lo que sugiere que el consumo de formas de nicotina distintas del tabaco aún puede desempeñar un papel en la carcinogénesis.

Genotoxicidad

La nicotina causa daños en el ADN en varios tipos de células humanas, según se determina mediante ensayos de genotoxicidad, como el ensayo del cometa, la prueba de micronúcleos de bloqueo de citocinesis y la prueba de aberraciones cromosómicas. Los tipos de células susceptibles al daño del ADN inducido por la nicotina incluyen células de la glándula parótida primaria humana, linfocitos humanos, células del tracto respiratorio humano.

Embarazo y lactancia

Se ha demostrado que la nicotina produce defectos de nacimiento en algunas especies animales, pero no en otras; en consecuencia, se considera que es un posible teratógeno en humanos. En estudios con animales que resultaron en defectos de nacimiento, los investigadores encontraron que la nicotina afecta negativamente el desarrollo del cerebro fetal y los resultados del embarazo; los efectos negativos sobre el desarrollo temprano del cerebro están asociados con anormalidades en el metabolismo cerebral y la función del sistema de neurotransmisores. La nicotina atraviesa la placenta y se encuentra en la leche materna de madres que fuman y de madres que inhalan humo pasivamente.

La exposición a la nicotina en el útero es responsable de varias complicaciones del embarazo y el parto: las mujeres embarazadas que fuman tienen un mayor riesgo de aborto espontáneo y muerte fetal y los bebés expuestos a la nicotina en el útero tienden a tener un peso más bajo al nacer. Cierta evidencia sugiere que la exposición a la nicotina en el útero influye en la aparición de ciertas afecciones más adelante en la vida, incluida la diabetes tipo 2, la obesidad, la hipertensión, los defectos neuroconductuales, la disfunción respiratoria y la infertilidad.

Sobredosis

Es poco probable que una persona tenga una sobredosis de nicotina solo por fumar. La Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA, por sus siglas en inglés) declaró en 2013 que no existen problemas de seguridad significativos asociados con el uso de más de una forma de terapia de reemplazo de nicotina de venta libre (OTC, por sus siglas en inglés) al mismo tiempo, o el uso de NRT de venta libre al mismo tiempo. al mismo tiempo que otro producto que contiene nicotina, como los cigarrillos. Se desconoce la dosis letal media de nicotina en humanos. Sin embargo, la nicotina tiene una toxicidad relativamente alta en comparación con muchos otros alcaloides como la cafeína, que tiene una LD ₅₀ de 127 mg/kg cuando se administra a ratones. En dosis suficientemente altas, se asocia con intoxicación por nicotina,que, si bien es común en los niños (en quienes los niveles venenosos y letales ocurren en dosis más bajas por kilogramo de peso corporal ), rara vez provoca una morbilidad significativa o la muerte. El límite de dosis inferior estimado para desenlaces mortales es de 500 a 1000 mg de nicotina ingerida para un adulto (6,5 a 13 mg/kg).

Los síntomas iniciales de una sobredosis de nicotina suelen incluir náuseas, vómitos, diarrea, sialorrea, dolor abdominal, taquicardia (frecuencia cardíaca acelerada), hipertensión (presión arterial alta), taquipnea (respiración acelerada), dolor de cabeza, mareos, palidez (piel pálida), trastornos auditivos o visuales y transpiración, seguidos poco después por bradicardia marcada (frecuencia cardíaca lenta), bradipnea (respiración lenta) e hipotensión (presión arterial baja). La estimulación respiratoria (es decir, taquipnea) es uno de los principales signos de envenenamiento por nicotina. En dosis suficientemente altas, se pueden producir somnolencia (adormecimiento o somnolencia), confusión, síncope (pérdida del conocimiento por desmayo), dificultad para respirar, debilidad marcada, convulsiones y coma.El envenenamiento letal por nicotina produce rápidamente convulsiones y se cree que la muerte, que puede ocurrir en cuestión de minutos, se debe a parálisis respiratoria.

Toxicidad

Hoy en día, la nicotina se usa con menos frecuencia en los insecticidas agrícolas, que era una de las principales fuentes de envenenamiento. Los casos más recientes de envenenamiento típicamente parecen ser la enfermedad del tabaco verde, la ingestión accidental de tabaco o productos de tabaco, o la ingestión de plantas que contienen nicotina. Las personas que cosechan o cultivan tabaco pueden experimentar la enfermedad del tabaco verde (GTS, por sus siglas en inglés), un tipo de envenenamiento por nicotina causado por la exposición dérmica a las hojas de tabaco húmedas. Esto ocurre con mayor frecuencia en los recolectores de tabaco jóvenes e inexpertos que no consumen tabaco.Las personas pueden estar expuestas a la nicotina en el lugar de trabajo al inhalarla, absorberla por la piel, tragarla o por contacto con los ojos. La Administración de Salud y Seguridad Ocupacional (OSHA) ha establecido el límite legal (límite de exposición permisible) para la exposición a la nicotina en el lugar de trabajo en 0,5 mg/m2 de exposición cutánea durante una jornada laboral de 8 horas. El Instituto Nacional de Seguridad y Salud Ocupacional de EE. UU. (NIOSH) ha establecido un límite de exposición recomendado (REL) de 0,5 mg/m3 de exposición cutánea durante una jornada laboral de 8 horas. A niveles ambientales de 5 mg/m3, la nicotina es inmediatamente peligrosa para la vida y la salud.

Interacciones con la drogas

Farmacodinámica

• Interacción potencial con fármacos simpaticomiméticos (agonistas adrenérgicos) y fármacos simpaticolíticos (bloqueadores alfa y betabloqueantes).

Farmacocinético

Tanto la nicotina como el humo del cigarrillo inducen la expresión de enzimas hepáticas (p. ej., ciertas proteínas del citocromo P450) que metabolizan los fármacos, lo que conduce a posibles alteraciones en el metabolismo de los fármacos.

• Dejar de fumar puede disminuir el metabolismo del paracetamol, los bloqueadores beta, la cafeína, el oxazepam, la pentazocina, el propoxifeno, la teofilina y los antidepresivos tricíclicos, lo que lleva a concentraciones plasmáticas más altas de estos medicamentos.
• Posible alteración de la absorción de nicotina a través de la piel del parche transdérmico de nicotina por fármacos que provoquen vasodilatación o vasoconstricción.
• Posible alteración de la absorción de nicotina a través de la cavidad nasal del aerosol nasal de nicotina por vasoconstrictores nasales (p. ej., xilometazolina).
• Posible alteración de la absorción de nicotina a través de la mucosa oral de chicles y pastillas de nicotina por alimentos y bebidas que modifican el pH salival.

Farmacología

Farmacodinámica

La nicotina actúa como un agonista del receptor en la mayoría de los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR), excepto en dos subunidades del receptor nicotínico (nAChRα9 y nAChRα10) donde actúa como antagonista del receptor.

Sistema nervioso central

Al unirse a los receptores nicotínicos de acetilcolina en el cerebro, la nicotina provoca sus efectos psicoactivos y aumenta los niveles de varios neurotransmisores en varias estructuras cerebrales, actuando como una especie de "control de volumen". La nicotina tiene una mayor afinidad por los receptores nicotínicos del cerebro que los del músculo esquelético, aunque en dosis tóxicas puede inducir contracciones y parálisis respiratoria. Se cree que la selectividad de la nicotina se debe a una diferencia particular de aminoácidos en estos subtipos de receptores. La nicotina es inusual en comparación con la mayoría de las drogas, ya que su perfil cambia de estimulante a sedante con dosis crecientes, un fenómeno conocido como "paradoja de Nesbitt" en honor al médico que lo describió por primera vez en 1969. En dosis muy altas amortigua la actividad neuronal.La nicotina induce tanto la estimulación del comportamiento como la ansiedad en los animales. La investigación sobre el metabolito más predominante de la nicotina, la cotinina, sugiere que algunos de los efectos psicoactivos de la nicotina están mediados por la cotinina.

La nicotina activa los receptores nicotínicos (particularmente los receptores nicotínicos α4β2, pero también los nAChR α5) en las neuronas que inervan el área tegmental ventral y dentro de la vía mesolímbica donde parece provocar la liberación de dopamina. Esta liberación de dopamina inducida por la nicotina ocurre al menos parcialmente a través de la activación del vínculo de recompensa colinérgico-dopaminérgico en el área tegmental ventral. La nicotina puede modular la velocidad de disparo de las neuronas del área tegmental ventral. La nicotina también parece inducir la liberación de opioides endógenos que activan las vías de los opioides en el sistema de recompensa, ya que la naltrexona, un antagonista de los receptores opioides, bloquea la autoadministración de nicotina.Estas acciones son en gran parte responsables de los fuertes efectos de refuerzo de la nicotina, que a menudo ocurren en ausencia de euforia; sin embargo, algunas personas pueden experimentar una euforia leve por el uso de nicotina. El uso crónico de nicotina inhibe las histonas desacetilasas de clase I y II en el cuerpo estriado, donde este efecto juega un papel en la adicción a la nicotina.

Sistema nervioso simpático

La nicotina también activa el sistema nervioso simpático, actuando a través de los nervios esplácnicos hacia la médula suprarrenal, estimulando la liberación de epinefrina. La acetilcolina liberada por las fibras simpáticas preganglionares de estos nervios actúa sobre los receptores nicotínicos de acetilcolina, provocando la liberación de epinefrina (y norepinefrina) en el torrente sanguíneo.

Médula suprarrenal

Al unirse a los receptores nicotínicos de tipo ganglionar en la médula suprarrenal, la nicotina aumenta el flujo de adrenalina (epinefrina), una hormona estimulante y neurotransmisor. Al unirse a los receptores, provoca la despolarización celular y una entrada de calcio a través de los canales de calcio dependientes de voltaje. El calcio desencadena la exocitosis de los gránulos de cromafina y, por lo tanto, la liberación de epinefrina (y norepinefrina) en el torrente sanguíneo. La liberación de epinefrina (adrenalina) provoca un aumento de la frecuencia cardíaca, la presión arterial y la respiración, así como niveles más altos de glucosa en sangre.

Farmacocinética

A medida que la nicotina ingresa al cuerpo, se distribuye rápidamente a través del torrente sanguíneo y cruza la barrera hematoencefálica y llega al cerebro entre 10 y 20 segundos después de la inhalación. La vida media de eliminación de la nicotina en el organismo es de unas dos horas. La nicotina se excreta principalmente en la orina y las concentraciones urinarias varían según la tasa de flujo de orina y el pH de la orina.

La cantidad de nicotina absorbida por el cuerpo al fumar puede depender de muchos factores, incluidos los tipos de tabaco, si se inhala el humo y si se usa un filtro. Sin embargo, se ha encontrado que el rendimiento de nicotina de los productos individuales tiene solo un efecto pequeño (4.4 %) en la concentración de nicotina en la sangre, lo que sugiere que "la supuesta ventaja para la salud de cambiar a cigarrillos con menos alquitrán y menos nicotina puede compensarse en gran medida por la tendencia de los fumadores a compensar aumentando la inhalación".

La nicotina tiene una vida media de 1 a 2 horas. La cotinina es un metabolito activo de la nicotina que permanece en la sangre con una vida media de 18 a 20 horas, lo que facilita su análisis.

La nicotina se metaboliza en el hígado por las enzimas del citocromo P450 (principalmente CYP2A6 y también por CYP2B6) y FMO3, que metaboliza selectivamente la ( S )-nicotina. Un metabolito importante es la cotinina. Otros metabolitos primarios incluyen N' - óxido de nicotina, nornicotina, ion isometonio de nicotina, 2-hidroxinicotina y glucurónido de nicotina. Bajo algunas condiciones, se pueden formar otras sustancias como la miosmina.

La glucuronidación y el metabolismo oxidativo de la nicotina a cotinina son inhibidos por el mentol, un aditivo de los cigarrillos mentolados, lo que aumenta la vida media de la nicotina in vivo.

Metabolismo

La nicotina disminuye el hambre y el consumo de alimentos. La mayoría de las investigaciones muestran que la nicotina reduce el peso corporal, pero algunos investigadores han descubierto que la nicotina puede provocar un aumento de peso en determinados tipos de hábitos alimentarios en modelos animales. El efecto de la nicotina sobre el peso parece resultar de la estimulación de la nicotina de los receptores nAChR α3β4 ubicados en las neuronas POMC en el núcleo arqueado y, posteriormente, el sistema de melanocortina, especialmente los receptores de melanocortina-4 en las neuronas de segundo orden en el núcleo paraventricular del hipotálamo, modulando así inhibición de la alimentación. Las neuronas POMC son un precursor del sistema de melanocortina, un regulador crítico del peso corporal y del tejido periférico como la piel y el cabello.

Química

Diamante de fuego NFPA 704
410La señal de peligro de diamante de fuego para la nicotina.

La nicotina es un líquido aceitoso higroscópico, incoloro a amarillo-marrón, que es fácilmente soluble en alcohol, éter o petróleo ligero. Es miscible con agua en su forma de base amina neutra entre 60 °C y 210 °C. Es una base nitrogenada dibásica, que tiene _Kb1 =1×10, _Kb2 =1×10. Forma fácilmente sales de amonio con ácidos que suelen ser sólidos y solubles en agua. Su punto de inflamación es de 95 °C y su temperatura de autoignición es de 244 °C. La nicotina es fácilmente volátil (presión de vapor de 5,5 Pa a 25 °C). Al exponerse a la luz ultravioleta oa diversos agentes oxidantes, la nicotina se convierte en óxido de nicotina, ácido nicotínico (niacina, vitamina B3) y metilamina.

La nicotina es quiral y, por lo tanto, ópticamente activa y tiene dos formas enantioméricas. La forma natural de nicotina es levorrotatoria con una rotación específica de [α] _D =–166,4° ((−)-nicotina). La forma dextrorrotatoria, (+)-nicotina es fisiológicamente menos activa que (-)-nicotina. La (-)-nicotina es más tóxica que la (+)-nicotina. Las sales de (-)-nicotina suelen ser dextrorrotatorias; esta conversión entre levorrotatorio y dextrorrotatorio tras la protonación es común entre los alcaloides. Las sales de clorhidrato y sulfato se vuelven ópticamente inactivas si se calientan en un recipiente cerrado por encima de 180 °C. La anabasina es un isómero estructural de la nicotina, ya que ambos compuestos tienen la fórmula molecular C ₁₀ H ₁₄ N ₂.

Los cigarrillos electrónicos Pod mod usan nicotina en forma de nicotina protonada, en lugar de la nicotina de base libre que se encuentra en generaciones anteriores.

Biosíntesis

La vía biosintética de la nicotina implica una reacción de acoplamiento entre las dos estructuras cíclicas que componen la nicotina. Los estudios metabólicos muestran que el anillo de piridina de la nicotina se deriva de la niacina (ácido nicotínico), mientras que la pirrolidina se deriva del catión N -metil-Δ -pirrolidio. La biosíntesis de las estructuras de dos componentes procede a través de dos síntesis independientes, la vía NAD para la niacina y la vía del tropano para el catión N -metil-Δ -pirrolidio.

La ruta NAD en el género Nicotiana comienza con la oxidación del ácido aspártico en α-imino succinato por la aspartato oxidasa (AO). A esto le sigue una condensación con gliceraldehído-3-fosfato y una ciclación catalizada por quinolinato sintasa (QS) para dar ácido quinolínico. El ácido quinolínico luego reacciona con el pirofosfato de fosforboxilo catalizado por la fosforribosil transferasa del ácido quinolínico (QPT) para formar mononucleótido de niacina (NaMN). La reacción ahora procede a través del ciclo de recuperación de NAD para producir niacina a través de la conversión de nicotinamida por la enzima nicotinamidasa.

El catión N -metil-Δ -pirrolidio utilizado en la síntesis de nicotina es un intermediario en la síntesis de alcaloides derivados del tropano. La biosíntesis comienza con la descarboxilación de la ornitina por la ornitina descarboxilasa (ODC) para producir putrescina. Luego, la putrescina se convierte en N -metil putrescina mediante metilación por SAM catalizada por putrescina N -metiltransferasa (PMT). Luego, la N -metilputrescina se somete a desaminación en 4-metilaminobutanal por la enzima N -metilputrescina oxidasa (MPO), el 4-metilaminobutanal luego se cicla espontáneamente en el catión N -metil-Δ -pirrolidio.

El paso final en la síntesis de la nicotina es el acoplamiento entre el catión N -metil-Δ -pirrolidio y la niacina. Aunque los estudios concluyen alguna forma de acoplamiento entre las estructuras de dos componentes, el proceso y el mecanismo definidos siguen sin determinarse. La teoría acordada actual implica la conversión de niacina en 2,5-dihidropiridina a través del ácido 3,6-dihidronicotínico. El intermedio de 2,5-dihidropiridina luego reaccionaría con el catión N -metil-Δ- pirrolidio para formar (-)-nicotina enantioméricamente pura.

Detección en fluidos corporales

La nicotina se puede cuantificar en sangre, plasma u orina para confirmar un diagnóstico de envenenamiento o para facilitar una investigación médico-legal de muerte. Las concentraciones de cotinina en orina o saliva se miden con frecuencia con el fin de programas de detección médica previa al empleo y del seguro de salud. La interpretación cuidadosa de los resultados es importante, ya que la exposición pasiva al humo del cigarrillo puede resultar en una acumulación significativa de nicotina, seguida de la aparición de sus metabolitos en varios fluidos corporales. El uso de nicotina no está regulado en los programas deportivos competitivos.

Ocurrencia natural

La nicotina es un metabolito secundario producido en una variedad de plantas de la familia Solanaceae, sobre todo en el tabaco Nicotiana tabacum, donde se puede encontrar en altas concentraciones de 0,5 a 7,5%. La nicotina también se encuentra en las hojas de otras especies de tabaco, como Nicotiana rustica (en cantidades del 2 al 14%). La producción de nicotina es fuertemente inducida en respuesta a heridas como parte de una reacción dependiente de jasmonato. Los insectos especialistas en el tabaco, como el gusano cornudo del tabaco ( Manduca sexta ), tienen una serie de adaptaciones para la desintoxicación e incluso la reutilización adaptativa de la nicotina.La nicotina también se encuentra en bajas concentraciones en el néctar de las plantas de tabaco, donde puede promover el cruzamiento al afectar el comportamiento de los colibríes polinizadores.

La nicotina se encuentra en cantidades más pequeñas (que varían de 2 a 7 μg/kg, o de 20 a 70 millonésimas de porcentaje de peso húmedo ) en otras plantas solanáceas, incluidas algunas especies de cultivos como papas, tomates, berenjenas y pimientos, así como en -especies de cultivo como Duboisia hopwoodii. Las cantidades de nicotina en los tomates disminuyen sustancialmente a medida que la fruta madura. Un informe de 1999 encontró que "en algunos documentos se sugiere que la contribución de la ingesta de nicotina en la dieta es significativa en comparación con la exposición al ETS [humo de tabaco ambiental] o por el tabaquismo activo de una pequeña cantidad de cigarrillos. Otros consideran que la ingesta en la dieta es insignificante a menos que se consumen cantidades excesivamente grandes de vegetales específicos".La cantidad de nicotina consumida al día es aproximadamente de 1,4 a 2,25 μg/día en el percentil 95. Estos números pueden ser bajos debido a datos insuficientes sobre la ingesta de alimentos. Las concentraciones de nicotina en las verduras son difíciles de medir con precisión, ya que son muy bajas (rango de partes por billón).

Historia, sociedad y cultura.

La nicotina fue aislada originalmente de la planta del tabaco en 1828 por los químicos Wilhelm Heinrich Posselt y Karl Ludwig Reimann de Alemania, quienes creían que era un veneno. Su fórmula química empírica fue descrita por Melsens en 1843, su estructura fue descubierta por Adolf Pinner y Richard Wolffenstein en 1893 y fue sintetizada por primera vez por Amé Pictet y A. Rotschy en 1904.

La nicotina debe su nombre a la planta del tabaco Nicotiana tabacum, que a su vez lleva el nombre del embajador de Francia en Portugal, Jean Nicot de Villemain, quien envió tabaco y semillas a París en 1560, obsequiadas al rey de Francia, y quien promovió su uso medicinal. Se creía que fumar protegía contra las enfermedades, particularmente la peste.

El tabaco se introdujo en Europa en 1559 y, a fines del siglo XVII, se usaba no solo para fumar sino también como insecticida. Después de la Segunda Guerra Mundial, se usaron más de 2500 toneladas de insecticidas de nicotina en todo el mundo, pero en la década de 1980 el uso de insecticidas de nicotina había disminuido por debajo de las 200 toneladas. Esto se debió a la disponibilidad de otros insecticidas que son más baratos y menos dañinos para los mamíferos.

El contenido de nicotina de los cigarrillos populares de marca estadounidense ha aumentado con el tiempo, y un estudio encontró que hubo un aumento promedio de 1.78 % por año entre los años 1998 y 2005.

Estatus legal

En los Estados Unidos, los productos de nicotina y los productos de terapia de reemplazo de nicotina como Nicotrol solo están disponibles para personas mayores de 21 años; se requiere prueba de edad; no para la venta en máquinas expendedoras o de cualquier fuente donde no se pueda verificar la prueba de edad. En algunos estados, estos productos solo están disponibles para personas mayores de 21 años. Muchos estados de EE. UU. han implementado una ley de tabaco 21 para productos de tabaco, elevando la edad mínima de 18 a 21 años. A partir de 2019, la edad mínima para usar el tabaco es 21 a nivel federal.

En la Unión Europea, la edad mínima para comprar productos de nicotina es de 18 años. Sin embargo, no existe un requisito de edad mínima para usar tabaco o productos de nicotina.

En el medio

imagen externa
Una imagen que muestra a Nick O'Teen huyendo de Superman, Comic Vine

En alguna literatura antitabaco, el daño que causa el tabaquismo y la adicción a la nicotina se personifica como Nick O'Teen, representado como un humanoide con algún aspecto de cigarrillo o colilla sobre él o su ropa y sombrero. Nick O'Teen fue un villano creado para el Consejo de Educación para la Salud.

La nicotina a menudo se comparaba con la cafeína en los anuncios de la industria tabacalera en la década de 1980, y más tarde en la década de 2010 por la industria de los cigarrillos electrónicos, en un esfuerzo por reducir la estigmatización y la percepción pública de los riesgos asociados con el uso de la nicotina.

Investigar

Sistema nervioso central

Si bien la ingesta aguda/inicial de nicotina provoca la activación de los receptores neuronales de nicotina, el uso crónico de dosis bajas de nicotina conduce a la desensibilización de esos receptores (debido al desarrollo de tolerancia) y da como resultado un efecto antidepresivo, con investigaciones preliminares que muestran que los parches de nicotina en dosis bajas podrían ser útiles. un tratamiento eficaz del trastorno depresivo mayor en no fumadores.

Aunque fumar tabaco está asociado con un mayor riesgo de enfermedad de Alzheimer, existe evidencia de que la nicotina en sí misma tiene el potencial de prevenir y tratar la enfermedad de Alzheimer.

Fumar está asociado con un menor riesgo de enfermedad de Parkinson; sin embargo, se desconoce si esto se debe a que las personas con centros de recompensa dopaminérgicos cerebrales más sanos (el área del cerebro afectada por el Parkinson) son más propensas a disfrutar de fumar y, por lo tanto, adquieren el hábito, a que la nicotina actúa directamente como un agente neuroprotector u otras compuestos del humo del cigarrillo que actúan como agentes neuroprotectores.

Sistema inmune

Las células inmunitarias tanto del sistema inmunitario innato como del sistema inmunitario adaptativo expresan con frecuencia las subunidades α2, α5, α6, α7, α9 y α10 de los receptores nicotínicos de acetilcolina. La evidencia sugiere que los receptores nicotínicos que contienen estas subunidades están involucrados en la regulación de la función inmune.

Optofarmacología

Se ha desarrollado una forma fotoactivable de nicotina, que libera nicotina cuando se expone a la luz ultravioleta con ciertas condiciones, para estudiar los receptores nicotínicos de acetilcolina en el tejido cerebral.

Salud bucal

Varios estudios in vitro han investigado los efectos potenciales de la nicotina en una variedad de células orales. Una revisión sistemática reciente concluyó que es poco probable que la nicotina sea citotóxica para las células orales in vitro en la mayoría de las condiciones fisiológicas, pero se necesita más investigación. Comprender el papel potencial de la nicotina en la salud oral se ha vuelto cada vez más importante dada la reciente introducción de nuevos productos de nicotina y su papel potencial para ayudar a los fumadores a dejar de fumar.