Morfógeno

Un morfogén es una sustancia cuya distribución no uniforme gobierna el patrón de desarrollo tisular en el proceso de morfogénesis o formación de patrones, uno de los procesos centrales de la biología del desarrollo, estableciendo posiciones de los diversos organismos especializados. tipos de células dentro de un tejido. Más específicamente, un morfógeno es una molécula de señalización que actúa directamente sobre las células para producir respuestas celulares específicas dependiendo de su concentración local.

Por lo general, los morfógenos son producidos por las células fuente y se difunden a través de los tejidos circundantes en un embrión durante el desarrollo temprano, de modo que se establecen gradientes de concentración. Estos gradientes impulsan el proceso de diferenciación de células madre no especializadas en diferentes tipos de células, formando en última instancia todos los tejidos y órganos del cuerpo. El control de la morfogénesis es un elemento central en la biología evolutiva del desarrollo (evo-devo).

Historia

El término fue acuñado por Alan Turing en el artículo "The Chemical Basis of Morphogenesis", donde predijo un mecanismo químico para la formación de patrones biológicos, décadas antes de que se demostrara la formación de dichos patrones.

El concepto del morfogeno tiene una larga historia en la biología del desarrollo, que data del trabajo de los pioneros Drosophila Genética, Thomas Hunt Morgan, a principios del siglo XX. Lewis Wolpert refina el concepto morfogeno en la década de 1960 con el modelo de bandera francesa, que describe cómo un morfo puede subdividir un tejido en dominios de diferentes expresiones de genes de destino (correspondiendo a los colores de la bandera francesa). Este modelo fue defendido por el líder Drosophila biólogo, Peter Lawrence. Christiane Nüsslein-Volhard fue el primero en identificar un morfogen, Bicoid, uno de los factores de transcripción presentes en un gradiente en el Drosophila embrión sincitial. Fue galardonada con el Premio Nobel de Fisiología y Medicina de 1995 por su trabajo explicando la embriología morfógena de la mosca común de la fruta. Grupos liderados por Gary Struhl y Stephen Cohen entonces demostraron que una proteína de señalización secreta, decapentaplégica (el Drosophila homologo del factor de crecimiento transformador beta), actuó como morfógeno durante las etapas posteriores Drosophila desarrollo.

Mecanismo

Durante el desarrollo temprano, los gradientes de morfógenos dan como resultado la diferenciación de tipos de células específicas en un orden espacial distinto. El morfógeno proporciona información espacial formando un gradiente de concentración que subdivide un campo de células al inducir o mantener la expresión de diferentes genes diana en distintos umbrales de concentración. Por tanto, las células alejadas de la fuente del morfógeno recibirán niveles bajos de morfógeno y expresarán sólo genes diana de bajo umbral. Por el contrario, las células cercanas a la fuente de morfógeno recibirán altos niveles de morfógeno y expresarán genes diana de umbral alto y bajo. Distintos tipos de células surgen como consecuencia de la diferente combinación de expresión de genes diana. De esta forma, el campo de células se subdivide en diferentes tipos según su posición con respecto a la fuente del morfógeno. Se supone que este modelo es un mecanismo general mediante el cual se puede generar diversidad de tipos celulares en el desarrollo embrionario en animales.

Algunos de los morfógenos más antiguos y mejor estudiados son factores de transcripción que se difunden dentro de los embriones tempranos de Drosophila melanogaster (mosca de la fruta). Sin embargo, la mayoría de los morfógenos son proteínas secretadas que envían señales entre células.

Genes y señales

Un morfógeno se propaga desde una fuente localizada y forma un gradiente de concentración a través de un tejido en desarrollo. En biología del desarrollo, el 'morfógeno' se usa rigurosamente para referirse a una molécula de señalización que actúa directamente sobre las células (no mediante inducción en serie) para producir respuestas celulares específicas que dependen de la concentración de morfógenos. Esta definición se refiere al mecanismo, no a ninguna fórmula química específica, por lo que compuestos simples como el ácido retinoico (el metabolito activo del retinol o la vitamina A) también pueden actuar como morfógenos. El modelo no es aceptado universalmente debido a problemas específicos con la configuración de un gradiente en el tejido descrito en el modelo de la bandera francesa y el trabajo posterior que muestra que el gradiente morfógeno del embrión de Drosophila es más complejo de lo que indicaría el modelo de gradiente simple.

Ejemplos

Los morfógenos de mamíferos propuestos incluyen ácido retinoico, Sonic hedgehog (SHH), factor de crecimiento transformante beta (TGF-β)/proteína morfogénica ósea (BMP) y Wnt/beta-catenina. Los morfógenos en Drosophila incluyen decapentapléjico y erizo.

Durante el desarrollo, el ácido retinoico, un metabolito de la vitamina A, se utiliza para estimular el crecimiento del extremo posterior del organismo. El ácido retinoico se une a los receptores de ácido retinoico que actúan como factores de transcripción para regular la expresión de los genes Hox. La exposición de los embriones a retinoides exógenos, especialmente en el primer trimestre, provoca defectos de nacimiento.

Los miembros de la familia TGF-β están involucrados en el modelado dorsoventral y la formación de algunos órganos. Acoplado a TGF-β para los receptores beta tipo II TGF recluta receptores tipo I causando que este último sea transfosforilado. Los receptores tipo I activan proteínas Smad que a su vez actúan como factores de transcripción que regulan la transcripción de genes.

Sonic hedgehog (SHH) son morfógenos que son esenciales para la formación temprana de patrones en el embrión en desarrollo. SHH se une al receptor Patched que, en ausencia de SHH, inhibe el receptor Smoothened. El suavizado activado a su vez hace que Gli1, Gli2 y Gli3 se transloquen al núcleo, donde activan genes diana como PTCH1 y Engrailed.

Mosca de la fruta

Drosophila melanogaster tiene un sistema de desarrollo inusual, en el que las primeras trece divisiones celulares del embrión ocurren dentro de un sincitio antes de la celularización. Esencialmente, el embrión sigue siendo una sola célula con más de 8000 núcleos espaciados uniformemente cerca de la membrana hasta la decimocuarta división celular, cuando membranas independientes se abren entre los núcleos, separándolos en células independientes. Como resultado, en embriones de mosca factores de transcripción como Bicoid o Hunchback pueden actuar como morfógenos porque pueden difundirse libremente entre los núcleos para producir gradientes suaves de concentración sin depender de mecanismos de señalización intercelular especializados. Aunque existe cierta evidencia de que factores de transcripción homeobox similares a estos pueden pasar directamente a través de las membranas celulares, no se cree que este mecanismo contribuya en gran medida a la morfogénesis en los sistemas celularizados.

En la mayoría de los sistemas de desarrollo, como los embriones humanos o el desarrollo posterior de Drosophila, los sincitios ocurren sólo en raras ocasiones (como en el músculo esquelético) y los morfógenos generalmente son proteínas de señalización secretadas. Estas proteínas se unen a los dominios extracelulares de las proteínas receptoras transmembrana, que utilizan un elaborado proceso de transducción de señales para comunicar el nivel de morfógeno al núcleo. Los objetivos nucleares de las vías de transducción de señales suelen ser factores de transcripción, cuya actividad se regula de una manera que refleja el nivel de morfógeno recibido en la superficie celular. Por lo tanto, los morfógenos secretados actúan para generar gradientes de actividad del factor de transcripción similares a los que se generan en el embrión sincicial de Drosophila.

Genes diana discretos responden a diferentes umbrales de actividad morfógena. La expresión de los genes diana está controlada por segmentos de ADN llamados 'potenciadores' a la que se unen directamente los factores de transcripción. Una vez unido, el factor de transcripción estimula o inhibe la transcripción del gen y, por tanto, controla el nivel de expresión del producto génico (normalmente una proteína). 'Umbral bajo' Los genes diana requieren sólo niveles bajos de actividad morfógena para ser regulados y presentan potenciadores que contienen muchos sitios de unión de alta afinidad para el factor de transcripción. 'Umbral alto' Los genes diana tienen relativamente menos sitios de unión o sitios de unión de baja afinidad que requieren niveles mucho mayores de actividad del factor de transcripción para ser regulados.

El mecanismo general por el cual funciona el modelo morfógeno puede explicar la subdivisión de los tejidos en patrones de distintos tipos de células, suponiendo que sea posible crear y mantener un gradiente. Sin embargo, el modelo morfógeno a menudo se invoca para actividades adicionales como controlar el crecimiento del tejido u orientar la polaridad de las células dentro de él (por ejemplo, los pelos del antebrazo apuntan en una dirección) que no pueden explicarse por el modelo.

Eponyms

El papel organizador que desempeñan los morfógenos durante el desarrollo animal fue reconocido en 2014 al nombrar un nuevo género de escarabajo, Morphogenia. La especie tipo, Morphogenia struhli, recibió su nombre en honor a Gary Struhl, el biólogo del desarrollo estadounidense que contribuyó decisivamente a demostrar que las especies decapentapléjicas y sin alas Los genes codifican proteínas que funcionan como morfógenos durante el desarrollo de Drosophila.