Mentol

El mentol es un compuesto orgánico, más específicamente un monoterpenoide, hecho sintéticamente u obtenido de los aceites de menta de maíz, menta u otras mentas. Es una sustancia cristalina cerosa, clara o blanca, que es sólida a temperatura ambiente y se funde ligeramente por encima.

La forma principal de mentol que se encuentra en la naturaleza es (-)-mentol, a la que se le asigna la configuración (1 R, 2 S, 5 R). El mentol tiene cualidades anestésicas locales y contrairritantes, y se usa ampliamente para aliviar la irritación leve de la garganta. El mentol también actúa como un agonista débil del receptor opioide κ.

En 2017, fue el medicamento número 193 más recetado en los Estados Unidos, con más de dos millones de recetas.

Estructura

El mentol natural existe como un estereoisómero puro, casi siempre en la forma (1 R, 2 S, 5 R) (esquina inferior izquierda del siguiente diagrama). Los ocho estereoisómeros posibles son:

En el compuesto natural, el grupo isopropilo está en la orientación trans con respecto a los grupos metilo e hidroxilo. Por lo tanto, se puede dibujar de cualquiera de las formas mostradas:

Los enantiómeros (+) y (-) del mentol son los más estables entre ellos en función de sus conformaciones de ciclohexano. Con el propio anillo en una conformación de silla, los tres voluminosos grupos pueden orientarse en posiciones ecuatoriales.

Las dos formas cristalinas del mentol racémico tienen puntos de fusión de 28 °C y 38 °C. El (-)-mentol puro tiene cuatro formas cristalinas, de las cuales la más estable es la forma α, las conocidas agujas anchas.

Propiedades biológicas

La capacidad del mentol para activar químicamente los receptores TRPM8 sensibles al frío en la piel es responsable de la conocida sensación refrescante que provoca cuando se inhala, se ingiere o se aplica sobre la piel. En este sentido, es similar a la capsaicina, el químico responsable del picante de los chiles picantes (que estimula los sensores de calor, también sin causar un cambio real en la temperatura).

Las propiedades analgésicas del mentol están mediadas por una activación selectiva de los receptores opioides κ. El mentol bloquea los canales de calcio y los canales de sodio sensibles al voltaje, lo que reduce la actividad neuronal que puede estimular los músculos.

Algunos estudios muestran que el mentol actúa como modulador alostérico positivo del receptor GABA _{A y aumenta la transmisión gabaérgica en las neuronas PAG.} El mentol también comparte propiedades anestésicas similares al propofol, al modular los mismos sitios del receptor GABA _A.

El mentol se usa ampliamente en el cuidado dental como agente antibacteriano tópico, eficaz contra varios tipos de estreptococos y lactobacilos. El mentol también reduce la presión arterial y antagoniza la vasoconstricción a través de la activación de TRPM8.

Ocurrencia

Mentha arvensis (menta silvestre) es la principal especie de menta utilizada para hacer cristales de mentol natural y copos de mentol natural. Esta especie se cultiva principalmente en la región de Uttar Pradesh en India.

El mentol se encuentra naturalmente en el aceite de menta (junto con un poco de mentona, el éster de acetato de mentilo y otros compuestos), obtenido de Mentha × piperita (menta). El mentol japonés también contiene un pequeño porcentaje del neomentol de 1 epímero.

Biosíntesis

Se ha investigado la biosíntesis de mentol en Mentha × piperita y se han identificado y caracterizado las enzimas implicadas en ella. Comienza con la síntesis del terpeno limoneno, seguido de la hidroxilación y luego varios pasos de reducción e isomerización.

Más específicamente, la biosíntesis de (-)-mentol tiene lugar en las células de las glándulas secretoras de la planta de menta. La geranil difosfato sintasa (GPPS), primero cataliza la reacción de IPP y DMAPP en geranil difosfato. A continuación, la (-)-limoneno sintasa (LS) cataliza la ciclación del geranil difosfato a (-)-limoneno. La (-)-limoneno-3-hidroxilasa (L3OH), usando O ₂ y NADPH, cataliza la hidroxilación alílica de (-)-limoneno en la posición 3 a (-)-trans-isopiperitenol. La (-)- trans -isopiperitenol deshidrogenasa (iPD) oxida aún más el grupo hidroxilo en la posición 3 usando NAD para producir (-)-isopiperitenona. La (-)-isopiperitenona reductasa (iPR) luego reduce el doble enlace entre los carbonos 1 y 2 usando NADPH para formar (+)- cis - isopulegona. (+)-La cis -isopulegona isomerasa (iPI) luego isomeriza el doble enlace restante para formar (+)-pulegona. La (+)-pulegona reductasa (PR) luego reduce este doble enlace usando NADPH para formar (-)-mentona. La (-)-mentona reductasa (MR) luego reduce el grupo carbonilo usando NADPH para formar (-)-mentol.

Producción

El mentol natural se obtiene congelando el aceite de menta. Los cristales de mentol resultantes se separan luego por filtración.

La producción mundial total de mentol en 1998 fue de 12.000 toneladas, de las cuales 2.500 toneladas fueron sintéticas. En 2005, la producción anual de mentol sintético fue casi el doble. Los precios están en el rango de $ 10-20 / kg con picos en la región de $ 40 / kg, pero han llegado a $ 100 / kg. En 1985, se estimó que China producía la mayor parte del suministro mundial de mentol natural, aunque parece que India ha empujado a China al segundo lugar.

El mentol se fabrica como un enantiómero único (94 % ee) en una escala de 3000 toneladas por año por Takasago International Corporation. El proceso involucra una síntesis asimétrica desarrollada por un equipo dirigido por Ryōji Noyori, quien ganó el Premio Nobel de Química en 2001 en reconocimiento a su trabajo en este proceso:

El proceso comienza con la formación de una amina alílica a partir de mirceno, que sufre una isomerización asimétrica en presencia de un complejo de rodio BINAP para dar (después de la hidrólisis) R -citronelal enantioméricamente puro. Este se cicla mediante una reacción de carbonil-eno iniciada por bromuro de zinc a isopulegol [de], que luego se hidrogena para dar (1 R, 2 S, 5 R)-mentol puro.

Otro proceso comercial es el proceso Haarmann-Reimer (después de la empresa Haarmann & Reimer, ahora parte de Symrise). Este proceso parte del m -cresol que se alquila con propeno a timol. Este compuesto se hidrogena en el siguiente paso. El mentol racémico se aísla por destilación fraccionada. Los enantiómeros se separan por resolución quiral en reacción con benzoato de metilo, cristalización selectiva seguida de hidrólisis.

El mentol racémico también se puede formar por hidrogenación de timol, mentona o pulegona. En ambos casos, con procesamiento adicional (resolución de arrastre cristalizante del conglomerado de benzoato de mentilo) es posible concentrar el enantiómero L, sin embargo, esto tiende a ser menos eficiente, aunque los costos de procesamiento más altos pueden compensarse con costos de materia prima más bajos. Una ventaja adicional de este proceso es que el D -mentol está disponible a bajo costo para su uso como auxiliar quiral, junto con la antípoda L más habitual.

Aplicaciones

El mentol se incluye en muchos productos y por una variedad de razones. Éstos incluyen:

• En productos sin receta para el alivio a corto plazo del dolor de garganta leve y la irritación leve de la boca o la garganta.
  • Ejemplos: bálsamos labiales y medicamentos para la tos.
• Como antipruriginoso para reducir el picor.
• Como analgésico tópico, se usa para aliviar molestias y dolores menores, como calambres musculares, esguinces, dolores de cabeza y condiciones similares, solo o combinado con químicos como alcanfor, aceite de eucalipto o capsaicina. En Europa, tiende a aparecer como un gel o una crema, mientras que en los EE. UU., los parches y las mangas para el cuerpo se usan con mucha frecuencia.
  • Ejemplos: Tiger Balm, o parches IcyHot o rodilleras/coderas.
• Como potenciador de la penetración en la administración transdérmica de fármacos.
• En descongestionantes para pecho y senos paranasales (crema, parche o inhalador nasal).
  • Ejemplos: Axe Brand, Vicks VapoRub, Mentholatum, VapoRem, Mentisan.
• En ciertos medicamentos utilizados para tratar las quemaduras solares, ya que proporciona una sensación refrescante (entonces a menudo asociado con el aloe).
• En productos para después del afeitado para aliviar el escozor del afeitado.
• Como aditivo del tabaco para fumar en algunas marcas de cigarrillos, para dar sabor y para reducir la irritación de la garganta y los senos paranasales causada por fumar. El mentol también aumenta la densidad del receptor de nicotina, aumentando el potencial adictivo de los productos de tabaco.
• Comúnmente utilizado en productos de higiene bucal y remedios para el mal aliento, como enjuague bucal, pasta de dientes, aerosoles para la boca y la lengua, y más generalmente como agente saborizante de alimentos; como en la goma de mascar y los dulces.
• Como pesticida contra los ácaros traqueales de las abejas melíferas.
• En perfumería, el mentol se usa para preparar ésteres de mentilo para enfatizar notas florales (especialmente rosa).
• En productos de primeros auxilios como "hielo mineral" para producir un efecto refrescante como sustituto del hielo real en ausencia de agua o electricidad (bolsa, parche corporal/manga o crema).
• En varios parches que van desde parches antifebriles aplicados en la frente de los niños hasta "parches para los pies" para aliviar numerosas dolencias (siendo estos últimos mucho más frecuentes y elaborados en Asia, especialmente en Japón: algunas variedades utilizan "protuberancias funcionales", o pequeños bultos para masajear los pies, además de calmarlos y refrescarlos).
• En algunos productos de belleza, como acondicionadores para el cabello, a base de ingredientes naturales (por ejemplo, St. ⁠Ives).
• Como antiespasmódico y relajante del músculo liso en endoscopia digestiva alta.

En química orgánica, el mentol se utiliza como auxiliar quiral en la síntesis asimétrica. Por ejemplo, los ésteres de sulfinato elaborados a partir de cloruros de sulfinilo y mentol se pueden usar para producir sulfóxidos enantioméricamente puros mediante reacción con reactivos de organolitio o reactivos de Grignard. El mentol reacciona con los ácidos carboxílicos quirales para dar ésteres de mentilo diastereómicos, que son útiles para la resolución quiral.

• Se puede utilizar como catalizador para la producción de sodio para el químico aficionado a través del proceso de reducción de magnesio catalizado por alcohol.
• el mentol es potencialmente ergogénico (mejora del rendimiento) para el rendimiento atlético en ambientes calurosos

Reacciones

El mentol reacciona de muchas maneras como un alcohol secundario normal. Se oxida a mentona por agentes oxidantes como el ácido crómico o el dicromato, aunque bajo algunas condiciones la oxidación puede ir más allá y romper el anillo. El mentol se deshidrata fácilmente para dar principalmente 3-menteno, por la acción del ácido sulfúrico al 2%. El pentacloruro de fósforo (PCl ₅) da cloruro de mentilo.

Historia

En Occidente, el mentol fue aislado por primera vez en 1771 por el alemán Hieronymus David Gubius. Las primeras caracterizaciones fueron realizadas por Oppenheim, Beckett, Moriya y Atkinson. Fue nombrado por FL Alphons Oppenheim (1833–1877) en 1861.

Estado compendial

• Farmacopea de los Estados Unidos 23
• Farmacopea Japonesa 15
• Códice de productos químicos alimentarios

La seguridad

La dosis letal estimada para el mentol (y el aceite de menta) en humanos puede ser tan baja como 50–500 mg/kg (DL50 aguda: 3300 mg/kg [rata]. 3400 mg/kg [ratón]. 800 mg/kg [ Gato]).

Se ha informado de supervivencia después de dosis de 8 a 9 g. Los efectos de sobredosis son dolor abdominal, ataxia, fibrilación auricular, bradicardia, coma, mareos, letargo, náuseas, erupción cutánea, temblor, vómitos, vértigo.