Medicamento inmunosupresor

Los fármacos inmunosupresores, también conocidos como agentes inmunosupresores, inmunosupresores y medicamentos antirrechazo, son fármacos que inhiben o impedir la actividad del sistema inmunitario.

Clasificación

Los fármacos inmunosupresores se pueden clasificar en cinco grupos:

• glucocorticoides
• cytostatics
• anticuerpos
• drogas que actúan en inmunofilinas
• otras drogas

Glucocorticoides

En dosis farmacológicas (suprafisiológicas), los glucocorticoides, como la prednisona, la dexametasona y la hidrocortisona, se usan para suprimir diversos trastornos alérgicos, inflamatorios y autoinmunes. También se administran como inmunosupresores postrasplante para prevenir el rechazo agudo del trasplante y la enfermedad de injerto contra huésped. Sin embargo, no previenen una infección y también inhiben los procesos reparativos posteriores.

Mecanismo inmunosupresor

Los glucocorticoides suprimen la inmunidad mediada por células. Actúan al inhibir la expresión génica de citocinas, incluida la interleucina 1 (IL-1), IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8 y TNF-alfa al unirse a la respuesta de corticosteroides. elementos en el ADN. Esta disminución en la producción de citoquinas reduce la proliferación de células T. Con la disminución de la proliferación de células T, se produce una disminución de la producción de IL-2. Esto disminuye aún más la proliferación de células T.

Los glucocorticoides también suprimen la inmunidad humoral, lo que hace que las células B expresen cantidades más pequeñas de IL-2 y receptores de IL-2. Esto disminuye tanto la expansión del clon de células B como la síntesis de anticuerpos.

Efectos antiinflamatorios

Los glucocorticoides influyen en todo tipo de eventos inflamatorios, sin importar su causa. Inducen la síntesis de lipocortina-1 (anexina-1), que luego se une a las membranas celulares evitando que la fosfolipasa A2 entre en contacto con su sustrato, el ácido araquidónico. Esto conduce a una producción disminuida de eicosanoides. La expresión de ciclooxigenasa (tanto COX-1 como COX-2) también se suprime, potenciando el efecto.

Los glucocorticoides también estimulan la lipocortina-1 que escapa al espacio extracelular, donde se une a los receptores de la membrana de los leucocitos e inhibe varios eventos inflamatorios: adhesión epitelial, emigración, quimiotaxis, fagocitosis, estallido respiratorio y liberación de varios mediadores inflamatorios (enzimas lisosomales, citocinas, activador tisular del plasminógeno, quimiocinas, etc.) de neutrófilos, macrófagos y mastocitos.

Citostáticas

Los citostáticos inhiben la división celular. En inmunoterapia, se utilizan en dosis más pequeñas que en el tratamiento de enfermedades malignas. Afectan la proliferación tanto de células T como de células B. Debido a su mayor eficacia, los análogos de purina se administran con mayor frecuencia.

Agentes alquilantes

Los agentes alquilantes utilizados en inmunoterapia son mostazas nitrogenadas (ciclofosfamida), nitrosoureas, compuestos de platino y otros. La ciclofosfamida (Cytoxan de Baxter) es probablemente el compuesto inmunosupresor más potente. En pequeñas dosis es muy eficaz en el tratamiento del lupus eritematoso sistémico, anemias hemolíticas autoinmunes, granulomatosis con poliangitis y otras enfermedades inmunitarias. Las dosis altas causan pancitopenia y cistitis hemorrágica.

Antimetabolitos

Los antimetabolitos interfieren con la síntesis de ácidos nucleicos. Éstas incluyen:

• análogos de ácido fólico, como metotrexato
• analógicos purinos, como azathioprina y mercaptopurina
• pyrimidine analogues, tales como fluorouracil
• Inhibidores de la síntesis de proteínas.

Metotrexato

El metotrexato es un análogo del ácido fólico. Se une a la dihidrofolato reductasa e impide la síntesis de tetrahidrofolato. Se utiliza en el tratamiento de enfermedades autoinmunes (por ejemplo, artritis reumatoide o enfermedad de Behcet) y en trasplantes.

Azatioprina y mercaptopurina

La azatioprina (Prometheus' Imuran), es la principal sustancia citotóxica inmunosupresora. Se utiliza ampliamente para controlar las reacciones de rechazo de trasplantes. Se escinde de forma no enzimática en mercaptopurina, que actúa como un análogo de la purina e inhibidor de la síntesis de ADN. La propia mercaptopurina también se puede administrar directamente.

Al impedir la expansión clonal de los linfocitos en la fase de inducción de la respuesta inmune, afecta tanto a la inmunidad celular como humoral. También es eficaz en el tratamiento de enfermedades autoinmunes.

Antibióticos citotóxicos

Entre estos, la dactinomicina es la más importante. Se utiliza en trasplantes de riñón. Otros antibióticos citotóxicos son las antraciclinas, la mitomicina C, la bleomicina, la mitramicina.

Anticuerpos

Los anticuerpos a veces se usan como una terapia inmunosupresora rápida y potente para prevenir las reacciones de rechazo agudo, así como un tratamiento dirigido de trastornos linfoproliferativos o autoinmunitarios (p. ej., monoclonales anti-CD20).

Anticuerpos policlonales

Los anticuerpos policlonales heterólogos se obtienen del suero de animales (p. ej., conejo, caballo) y se inyectan con los timocitos o linfocitos del paciente. Se están utilizando los antígenos antilinfocitario (ALG) y antitimocitario (ATG). Forman parte del tratamiento de la reacción de rechazo agudo resistente a los esteroides y de la anemia aplásica grave. Sin embargo, se agregan principalmente a otros inmunosupresores para disminuir su dosificación y toxicidad. También permiten la transición a la terapia con ciclosporina.

Los anticuerpos policlonales inhiben los linfocitos T y provocan su lisis, que es tanto la citólisis mediada por el complemento como la opsonización mediada por células, seguida de la eliminación de las células reticuloendoteliales de la circulación en el bazo y el hígado. De esta manera, los anticuerpos policlonales inhiben las reacciones inmunitarias mediadas por células, incluido el rechazo del injerto, la hipersensibilidad retardada (es decir, la reacción cutánea a la tuberculina) y la enfermedad de injerto contra huésped (GVHD), pero influyen en la producción de anticuerpos dependientes del timo.

Desde marzo de 2005, hay dos preparados disponibles en el mercado: Atgam, obtenido a partir de suero de caballo, y Timoglobulina, obtenido a partir de suero de conejo. Los anticuerpos policlonales afectan a todos los linfocitos y causan inmunosupresión general, lo que puede conducir a trastornos linfoproliferativos postrasplante (PTLD) o infecciones graves, especialmente por citomegalovirus. Para reducir estos riesgos, el tratamiento se proporciona en un hospital, donde se dispone de un aislamiento adecuado de la infección. Suelen administrarse durante cinco días por vía intravenosa en la cantidad adecuada. Los pacientes permanecen en el hospital hasta tres semanas para que el sistema inmunitario tenga tiempo de recuperarse hasta el punto en que ya no haya riesgo de enfermedad del suero.

Debido a la alta inmunogenicidad de los anticuerpos policlonales, casi todos los pacientes tienen una reacción aguda al tratamiento. Se caracteriza por fiebre, episodios de rigor e incluso anafilaxia. Posteriormente, durante el tratamiento, algunos pacientes desarrollan enfermedad del suero o glomerulonefritis por complejos inmunitarios. La enfermedad del suero surge de siete a catorce días después de haber comenzado la terapia. El paciente presenta fiebre, dolor articular y eritema que puede aliviarse con el uso de esteroides y analgésicos. Urticaria (ronchas) también puede estar presente. Es posible disminuir su toxicidad mediante el uso de fracciones de suero altamente purificadas y la administración intravenosa en combinación con otros inmunosupresores, por ejemplo, inhibidores de la calcineurina, citostáticos y corticosteroides. La combinación más frecuente es el uso simultáneo de anticuerpos y ciclosporina para evitar que los pacientes desarrollen gradualmente una fuerte respuesta inmune a estos fármacos, reduciendo o eliminando su eficacia.

Anticuerpos monoclonales

Los anticuerpos monoclonales se dirigen contra antígenos exactamente definidos. Por lo tanto, causan menos efectos secundarios. Especialmente significativos son los anticuerpos dirigidos al receptor de IL-2 (CD25-) y CD3. Se utilizan para prevenir el rechazo de órganos trasplantados, pero también para realizar un seguimiento de los cambios en las subpoblaciones de linfocitos. Es razonable esperar nuevos medicamentos similares en el futuro.

Anticuerpos dirigidos al receptor de células T

Muromonab-CD3 es un anticuerpo monoclonal murino anti-CD3 del tipo IgG2a que se usaba anteriormente para prevenir la activación y proliferación de células T al unirse al complejo receptor de células T presente en todas las células T diferenciadas. Como tal, fue una de las primeras sustancias inmunosupresoras potentes y se administró para controlar los episodios de rechazo agudo resistentes a esteroides y/o anticuerpos policlonales. Como actúa de forma más específica que los anticuerpos policlonales, también se utilizó de forma profiláctica en trasplantes. Sin embargo, el muromonab-CD3 ya no se produce y este anticuerpo monoclonal de ratón se reemplazó en la clínica con anticuerpos monoclonales quiméricos, humanizados o humanos.

El mecanismo de acción del muromonab solo se conoce parcialmente. Se sabe que la molécula se une al complejo receptor TCR/CD3. En las primeras administraciones, esta unión activa de forma no específica las células T, lo que lleva a un síndrome grave entre 30 y 60 minutos después. Se caracteriza por fiebre, mialgia, cefalea y artralgia. A veces se desarrolla en una reacción potencialmente mortal del sistema cardiovascular y del sistema nervioso central, que requiere una terapia prolongada. Pasado este período, CD3 bloquea la unión del antígeno TCR y provoca un cambio conformacional o la eliminación de todo el complejo TCR3/CD3 de la superficie de las células T. Esto reduce el número de células T disponibles, quizás al sensibilizarlas para la captación por las células reticulares epiteliales. La unión cruzada de moléculas CD3 también activa una señal intracelular que provoca la anergia o apoptosis de las células T, a menos que las células reciban otra señal a través de una molécula coestimuladora. Los anticuerpos CD3 cambian el equilibrio de las células Th1 a las Th2, ya que el CD3 estimula la activación de Th1.

El paciente puede desarrollar anticuerpos neutralizantes que reduzcan la eficacia de muromonab-CD3. Muromonab-CD3 puede causar inmunosupresión excesiva. Aunque los anticuerpos CD3 actúan de manera más específica que los anticuerpos policlonales, reducen significativamente la inmunidad mediada por células, lo que predispone al paciente a infecciones oportunistas y tumores malignos.

Anticuerpos dirigidos al receptor de IL-2

La interleucina-2 es un importante regulador del sistema inmunitario necesario para la expansión de clones y la supervivencia de los linfocitos T activados. Sus efectos están mediados por el receptor de superficie celular trímero IL-2a, que consiste en las cadenas α, β y γ. La IL-2a (CD25, antígeno de activación de células T, TAC) es expresada únicamente por los linfocitos T ya activados. Por lo tanto, es de especial importancia para el tratamiento inmunosupresor selectivo, y la investigación se ha centrado en el desarrollo de anticuerpos anti-IL-2 eficaces y seguros. Mediante el uso de tecnología de genes recombinantes, los anticuerpos anti-Tac de ratón se modificaron, lo que llevó a la presentación de dos anticuerpos anti-Tac quiméricos de ratón/humano en el año 1998: basiliximab (Simulect) y daclizumab (Zenapax). Estos fármacos actúan uniéndose a la cadena α del receptor de IL-2a, impidiendo la expansión clonal inducida por IL-2 de los linfocitos activados y acortando su supervivencia. Se utilizan en la profilaxis del rechazo agudo de órganos después de un trasplante renal bilateral, siendo ambos igualmente efectivos y con pocos efectos secundarios.

Fármacos que actúan sobre las inmunofilinas

Ciclosporina

Al igual que el tacrolimus, la ciclosporina (Novartis' Sandimmune) es un inhibidor de la calcineurina (CNI). Ha estado en uso desde 1983 y es uno de los fármacos inmunosupresores más utilizados. Es un péptido fúngico cíclico, compuesto por 11 aminoácidos.

Se cree que la ciclosporina se une a la proteína citosólica ciclofilina (una inmunofilina) de los linfocitos inmunocompetentes, especialmente los linfocitos T. Este complejo de ciclosporina y ciclofilina inhibe la fosfatasa calcineurina, que en circunstancias normales induce la transcripción de la interleucina-2. El fármaco también inhibe la producción de linfocinas y la liberación de interleucinas, lo que reduce la función de las células T efectoras.

La ciclosporina se usa en el tratamiento de las reacciones de rechazo agudo, pero se ha sustituido cada vez más por inmunosupresores más nuevos y menos nefrotóxicos.

Los inhibidores de la calcineurina y la azatioprina se han relacionado con neoplasias malignas posteriores al trasplante y cánceres de piel en receptores de trasplantes de órganos. El cáncer de piel no melanoma (NMSC) después de un trasplante de riñón es común y puede provocar una morbilidad y mortalidad significativas. Los resultados de varios estudios sugieren que los inhibidores de la calcineurina tienen propiedades oncogénicas ligadas principalmente a la producción de citoquinas que promueven el crecimiento tumoral, la metástasis y la angiogénesis.

Se ha informado que este fármaco reduce la frecuencia de las células T reguladoras (T-Reg) y, después de pasar de una monoterapia con CNI a una monoterapia con micofenolato, se descubrió que los pacientes tenían un mayor éxito del injerto y una mayor frecuencia de T-Reg.

Tacrolimus

El tacrolimus (nombres comerciales Prograf, Astagraf XL, Envarsus XR) es un producto de la bacteria Streptomyces tsukubensis. Es una lactona macrólida y actúa inhibiendo la calcineurina.

El medicamento se usa principalmente en trasplantes de hígado y riñón, aunque en algunas clínicas se usa en trasplantes de corazón, pulmón y corazón/pulmón. Se une a la inmunofilina FKBP1A, seguido de la unión del complejo a la calcineurina y la inhibición de su actividad fosfatasa. De esta manera, evita que la célula pase de la fase G₀ a la fase G₁ del ciclo celular. El tacrolimus es más potente que la ciclosporina y tiene efectos secundarios menos pronunciados.

Sirolimus

El sirolimús (rapamicina, nombre comercial Rapamune) es una lactona macrólida, producida por la bacteria actinomiceto Streptomyces hygroscopicus. Se utiliza para prevenir reacciones de rechazo. Aunque es un análogo estructural del tacrolimus, actúa de manera algo diferente y tiene efectos secundarios diferentes.

A diferencia de la ciclosporina y el tacrolimus, fármacos que afectan a la primera fase de la activación de los linfocitos T, el sirolimus afecta a la segunda fase, a saber, la transducción de señales y la proliferación clonal de linfocitos. Se une a FKBP1A como tacrolimus, sin embargo, el complejo no inhibe la calcineurina sino otra proteína, mTOR. Por tanto, el sirolimus actúa de forma sinérgica con la ciclosporina y, en combinación con otros inmunosupresores, tiene pocos efectos secundarios. Además, inhibe indirectamente varias quinasas y fosfatasas específicas de linfocitos T, evitando así su transición de la fase G₁ a la S del ciclo celular. De manera similar, Sirolimus previene la diferenciación de células B en células plasmáticas, reduciendo la producción de anticuerpos IgM, IgG e IgA.

También es activo contra tumores que dependen de PI3K/AKT/mTOR.

Everolimus

Everolimus es un análogo de sirolimus y también es un inhibidor de mTOR.

Zotarolimús

Zotarolimus es un derivado semisintético de sirolimus utilizado en stents liberadores de fármacos.

Otras drogas

Interferones

IFN-β suprime la producción de citoquinas Th1 y la activación de monocitos. Se utiliza para retrasar la progresión de la esclerosis múltiple. IFN-γ es capaz de desencadenar la apoptosis linfocítica.

Opioides

El uso prolongado de opioides puede causar inmunosupresión de la inmunidad innata y adaptativa. Se ha observado una disminución de la proliferación y de la función inmunitaria en los macrófagos, así como en los linfocitos. Se cree que estos efectos están mediados por los receptores opioides expresados en la superficie de estas células inmunitarias.

Proteínas de unión a TNF

Una proteína de unión al TNF-α (factor de necrosis tumoral alfa) es un anticuerpo monoclonal o un receptor circulante como infliximab (Remicade), etanercept (Enbrel) o adalimumab (Humira) que se une al TNF-α y lo impide. de inducir la síntesis de IL-1 e IL-6 y la adhesión de moléculas activadoras de linfocitos. Se utilizan en el tratamiento de la artritis reumatoide, la espondilitis anquilosante, la enfermedad de Crohn y la psoriasis.

Estos medicamentos pueden aumentar el riesgo de contraer tuberculosis o inducir una infección latente para que se active. Infliximab y adalimumab tienen advertencias en la etiqueta que indican que los pacientes deben ser evaluados para detectar una infección de TB latente y que el tratamiento debe iniciarse antes de comenzar la terapia con ellos.

El TNF o los efectos del TNF también se suprimen con varios compuestos naturales, como la curcumina (un ingrediente de la cúrcuma) y las catequinas (del té verde).

Micofenolato

El ácido micofenólico actúa como un inhibidor no competitivo, selectivo y reversible de la inosina-5′-monofosfato deshidrogenasa (IMPDH), que es una enzima clave en la síntesis de nucleótidos de guanosina de novo. A diferencia de otros tipos de células humanas, los linfocitos B y T son muy dependientes de este proceso. El micofenolato de mofetilo se utiliza en combinación con ciclosporina o tacrolimus en pacientes trasplantados.

Pequeños agentes biológicos

Fingolimod es un inmunosupresor sintético. Aumenta la expresión o cambia la función de ciertas moléculas de adhesión (integrina α4/β7) en los linfocitos, por lo que se acumulan en el tejido linfático (ganglios linfáticos) y disminuye su número en la circulación. A este respecto, difiere de todos los demás inmunosupresores conocidos.

Se ha informado que la miriocina es de 10 a 100 veces más potente que la ciclosporina.

Terapia

Los fármacos inmunosupresores se utilizan en la terapia inmunosupresora para:

• Prevenir el rechazo de los órganos y tejidos transplantados (por ejemplo, médula ósea, corazón, riñón, hígado)
• Enfermedades o enfermedades autoinmunes que son más propensos de origen autoinmune (por ejemplo, artritis reumatoidea, esclerosis múltiple, miastenia gravis, psoriasis, vitiligo, granulomatosis con poliangitis, lupus eritematoso sistémico, esclerosis sistémica / escleroderma, sarcoidosis, glomerosis segmentaria focal
• Trate de otras enfermedades inflamatorias no autoinmunes (por ejemplo, control alérgico del asma a largo plazo).

Efectos secundarios

Un efecto secundario común de muchos medicamentos inmunosupresores es la inmunodeficiencia, ya que la mayoría de ellos actúan de forma no selectiva, lo que resulta en una mayor susceptibilidad a las infecciones, una menor vigilancia inmunológica del cáncer y una menor capacidad para producir anticuerpos después de la vacunación. También hay otros efectos secundarios, como hipertensión, dislipidemia, hiperglucemia, úlceras pépticas, lipodistrofia, cara de luna, daño hepático y renal. Los medicamentos inmunosupresores también interactúan con otros medicamentos y afectan su metabolismo y acción. Los agentes inmunosupresores reales o sospechados pueden evaluarse en términos de sus efectos sobre las subpoblaciones de linfocitos en los tejidos utilizando inmunohistoquímica.