Lisencefalia

Lisencefalia (que significa "cerebro liso") es un conjunto de trastornos cerebrales raros en los que la totalidad o partes de la superficie del cerebro parecen lisas. Es causado por una migración neuronal defectuosa durante las semanas 12 a 24 de gestación, lo que resulta en una falta de desarrollo de los pliegues (circunvoluciones) y los surcos (surcos) del cerebro. Es una forma de trastorno cefálico. Términos como agyria (sin circunvoluciones) y pachygyria (circunvoluciones amplias) se utilizan para describir la apariencia de la superficie del cerebro.

Los niños con lisencefalia generalmente tienen retrasos significativos en el desarrollo, pero estos varían mucho de un niño a otro según el grado de malformación cerebral y el control de las convulsiones. La esperanza de vida puede acortarse, generalmente debido a problemas respiratorios.

Síntomas y signos

Resonancia magnética mostrando el cerebro suave característico de un individuo con lisencefalia

Los niños afectados muestran un deterioro psicomotor grave, retraso en el crecimiento, convulsiones y espasticidad muscular o hipotonía. Otros síntomas del trastorno pueden incluir una apariencia facial inusual, dificultad para tragar y anomalías en las manos, los dedos de las manos o los pies.

Los síntomas de la lisencefalia se detectan mediante ultrasonido alrededor de las veintitrés semanas y requieren la confirmación de una resonancia magnética prenatal. Se caracteriza por la ausencia o reducción de los surcos y circunvoluciones de la superficie cerebral y una corteza engrosada.

Hay síntomas anatómicos que difieren entre los dos tipos principales de lisencefalia, la clásica (tipo I) y la lisencefalia (tipo 2). En la lisencefalia clásica, la corteza se engrosa y puede identificarse por cuatro capas de la corteza cerebral en lugar de seis.

La lisencefalia de adoquines recibe su nombre de la apariencia de guijarros o adoquines de la superficie cortical. Esta superficie cortical desigual se debe a una organogénesis incompleta que conduce a capas no distinguibles en la corteza cerebral. La lisencefalia empedrada muestra una reducción y anomalías en la materia gris de la corteza cerebral.

Causas

Las causas de la lisencefalia pueden incluir infecciones virales del útero o del feto durante el primer trimestre, o suministro insuficiente de sangre al cerebro fetal al principio del embarazo. También hay una serie de causas genéticas de lisencefalia, incluida la mutación del gen reelina (en el cromosoma 7), así como otros genes en el cromosoma X y en el cromosoma 17. Por lo general, se ofrece asesoramiento genético si existe riesgo de lisencefalia, junto con las pruebas genéticas.

Migración neuronal

El plegamiento de la corteza cerebral es importante en el desarrollo de la función cerebral general y las habilidades cognitivas. La migración neuronal es el proceso por el cual las neuronas migran a la posición final en el cerebro durante el desarrollo del sistema nervioso. Este desarrollo del sistema nervioso ocurre entre las 12 y 16 semanas de gestación. Las neuronas se crean en la zona ventricular. Luego, las neuronas se extienden a lo largo de la glía radial para llegar a la zona cortical. Es la interrupción de la migración radial y tangencial lo que provoca la reducción o ausencia de circunvoluciones que se conoce como lisencefalia.

La falta de circunvoluciones que causan una apariencia suave de la corteza cerebral se debe a una migración neuronal anormal en las etapas de desarrollo del sistema nervioso. La causa de la lisencefalia se ha relacionado con factores tanto genéticos como no genéticos. Se han identificado tres tipos principales de lisencefalia y, aunque todos los tipos muestran síntomas similares, la patogenia de cada tipo varía.

Todavía se están descubriendo los genes asociados con la lisencefalia; sin embargo, debido a los avances en genética, se están identificando genes individuales como la causa de la lisencefalia. Se han identificado mutaciones en LIS1, DCX (doblecortina), ARX (homeobox relacionado con aristless), RELN causar lisencefalia. Las infecciones virales también pueden causar lisencefalia.

Las causas genéticas y virales conocidas se enumeran a continuación:

LIS1

LIS1 (también conocido como PAFAH1B1) es el más estudiado. LIS1 se encuentra en el cromosoma 17p13.3. LIS1 es integral en la regulación de la proteína motora dineína que juega un papel importante en el movimiento de los núcleos neuronales a lo largo de los microtúbulos. La mutación o deleción que afecta a LIS1 está asociada tanto con el síndrome de lisencefalia aislada como con el síndrome de Miller-Dieker. Sin embargo, el síndrome de Miller-Dieker tiene deleciones adicionales de genes adyacentes en el cromosoma 17 que causan anomalías y defectos faciales y congénitos. Esta mutación total o deleción del cromosoma 17p13.3 conduce a una migración neuronal inadecuada debido a que LIS1 codifica una enzima que interactúa con la proteína de los microtúbulos dineína. La mutación o deleción LIS1 no se hereda de un padre y, por lo tanto, es poco probable que vuelva a ocurrir.

Se ha informado sobre una familia china con un patrón de herencia autosómico dominante y una mutación en este gen.

DCX

DCX o doublecortin codifica la proteína doublecortin que es similar a LIS1 ya que codifica una proteína asociada a los microtúbulos que está relacionada con la función y el transporte de los microtúbulos en los procesos neuronales en desarrollo. La mutación DCX provoca la desorganización de las capas neocorticales en la corteza cerebral, lo que conduce a un plegamiento reducido. DCX está localizado en el cromosoma X y, por lo tanto, esta mutación puede heredarse, sin embargo, todavía puede aparecer aleatoriamente. Como es una anomalía ligada al cromosoma X, los hombres que heredan el gen tienen más probabilidades de verse gravemente afectados. Las mujeres que heredan la mutación DCX tienen una versión más leve del síndrome.

ARX

El gen ARX codifica los genes homeobox relacionados con aristaless que están activos en el desarrollo embrionario temprano para controlar la formación de muchos tejidos y estructuras. ARX está involucrado en el desarrollo del prosencéfalo embrionario, la migración y comunicación de las neuronas, así como la migración y proliferación de interneuronas. Como ARX se expresa en las eminencias ganglionares y la zona ventricular neocortical puede afectar tanto a la migración radial como a la tangencial. Al igual que DCX, ARX es un gen ligado al cromosoma X y está relacionado con otros síntomas como la ausencia de partes del cerebro, genitales anormales y epilepsia grave.

RELN

Reelin (RELN) es una glicoproteína de matriz extracelular que se secreta para ayudar con la regulación de la migración neuronal. La falta de RELN en ratones ha mostrado deficiencias en la migración de neuronas. En los casos notificados, la lisencefalia causada por la deficiencia de RELN ha sido más grave en las regiones cerebrales anteriores con un cerebelo muy pequeño.

Infección viral

Se ha registrado que la lisencefalia fue causada por virus y un suministro insuficiente de sangre al cerebro fetal en desarrollo. El citomegalovirus (CMV) es un virus relacionado con el herpes que puede causar defectos congénitos. El CMV tiene una alta afinidad por la matriz germinal en desarrollo del cerebro. La gravedad de la infección es proporcional al tiempo de gestación que el feto estuvo infectado. Es la infección temprana la que conduce a la lisencefalia. Esto se debe a que la infección temprana interrumpe la migración y el desarrollo de las neuronas.

Diagnóstico

El diagnóstico de lisencefalia generalmente se realiza al nacer o poco después mediante ecografía, tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN). Sin embargo, estos resultados deben interpretarse con cautela, ya que incluso los radiólogos experimentados pueden diagnosticar erróneamente la polimicrogiria, una malformación diferente del desarrollo del cerebro, como lisencefalia.

Antes del nacimiento, las ecografías complejas realizadas de forma rutinaria durante el embarazo pueden indicar la presencia de una anomalía cerebral, pero este método de diagnóstico debe complementarse con otros métodos, como estudios genéticos y RMN, y no se recomienda el examen como parte de la rutina. exámenes de ultrasonido, a menos que existan antecedentes médicos familiares u otras razones para sospechar una malformación cerebral. El punto más temprano durante la gestación cuando es posible observar un desarrollo anormal de la superficie del cerebro es aproximadamente en la semana 20, aunque los exámenes de ultrasonido en la semana 25-30 son más comunes. Hasta este momento, el cerebro fetal normalmente tiene una apariencia suave. Si se sospecha lisencefalia, la muestra de vellosidades coriónicas puede detectar algunas variantes de lisencefalia, pero solo aquellas con una mutación genética conocida.

Clasificación

Recién ahora, el espectro de la lisencefalia se está volviendo más definido, ya que las neuroimágenes y la genética han brindado más información sobre los trastornos de la migración. Hay alrededor de 20 tipos de lisencefalia que componen el espectro. También son probables otras causas que aún no se han identificado.

Existen diferentes sistemas para clasificar la lisencefalia. Una distinción importante es "clásico" (tipo I) vs. "adoquín" (tipo II), pero algunos sistemas agregan formularios adicionales que no encajan en ninguna de estas categorías.

A continuación se describen algunos tipos de lisencefalia (los números OMIM se incluyen cuando están disponibles):

Tratamiento

El tratamiento para las personas con lisencefalia es sintomático y depende de la gravedad y la ubicación de las malformaciones cerebrales. El tratamiento se adapta a los síntomas del individuo. Las terapias para la lisencefalia son para tratar los síntomas ya que el síndrome es congénito. Es posible que se necesite atención de apoyo para ayudar con la comodidad y las necesidades de enfermería. Las convulsiones pueden controlarse con medicamentos y la hidrocefalia puede requerir derivación. Si la alimentación se vuelve difícil, se puede considerar una sonda de gastrostomía.

Hay varias organizaciones que crean conciencia y financian discapacidades raras como la lisencefalia. También buscan aumentar la calidad de vida de las personas que viven con discapacidades relacionadas. En los Estados Unidos, estas organizaciones incluyen Arc of the United States, National Organization for Rare Disorders y March of Dimes.

Pronóstico

El pronóstico de los niños con lisencefalia varía según la malformación y la gravedad del síndrome. Muchas personas permanecen en un nivel de desarrollo de 3 a 5 meses. La esperanza de vida es corta y muchos niños con lisencefalia morirán antes de los 10 años. Algunos niños con lisencefalia podrán darse la vuelta, sentarse, alcanzar objetos y sonreír socialmente. La aspiración y las enfermedades respiratorias son las causas más comunes de enfermedad o muerte. En el pasado, se decía que la esperanza de vida rondaba los dos años. Sin embargo, con los avances en el control de las convulsiones y los tratamientos para las enfermedades respiratorias, la mayoría de los niños afectados pueden vivir mucho más allá de esa edad. Con otros avances en la terapia y la disponibilidad más amplia de servicios y equipos, algunos niños con lisencefalia pueden caminar con diversos grados de ayuda y realizar otras funciones que antes se consideraban demasiado avanzadas.