Lesión axonal difusa

lesión axonal difusa (DAI) es una lesión cerebral en la que se producen lesiones dispersas en un área amplia en los tractos de sustancia blanca y en la materia gris. La DAI es uno de los tipos más comunes y devastadores de lesión cerebral traumática y es una de las principales causas de inconsciencia y estado vegetativo persistente después de un traumatismo craneoencefálico grave. Ocurre en aproximadamente la mitad de todos los casos de traumatismo craneoencefálico grave y puede ser el daño principal que se produce en una conmoción cerebral. El resultado suele ser el coma, y más del 90% de los pacientes con DAI grave nunca recuperan el conocimiento. Aquellos que despiertan del coma a menudo permanecen significativamente afectados.

La DAI puede ocurrir en todo el espectro de gravedad de la lesión cerebral traumática (TBI), en la que la carga de la lesión aumenta de leve a grave. La conmoción cerebral puede ser un tipo más leve de lesión axonal difusa.

Mecanismo

La DAI es el resultado de fuerzas cortantes traumáticas que se producen cuando la cabeza se acelera o desacelera rápidamente, como puede ocurrir en accidentes automovilísticos, caídas y agresiones. Los accidentes automovilísticos son la causa más frecuente de DAI; También puede ocurrir como resultado de abuso infantil, como en el síndrome del bebé sacudido.

Se puede observar una desconexión inmediata de los axones en una lesión cerebral grave, pero el daño principal de la DAI son las desconexiones secundarias retrasadas de los axones, que se desarrollan lentamente a lo largo de un período prolongado. Los tractos de axones, que aparecen de color blanco debido a la mielinización, se denominan materia blanca. Se encuentran lesiones tanto en la materia gris como en la sustancia blanca en cerebros post mortem en exámenes de tomografía computarizada y resonancia magnética.

Además de la rotura mecánica del citoesqueleto axonal, la patología DAI también incluye cambios fisiológicos secundarios, como la interrupción del transporte axonal, hinchazones progresivas conocidas como varicosidades axonales y degeneración. Estudios recientes han relacionado estos cambios con la torsión y desalineación de los microtúbulos axónicos rotos, así como con el depósito de proteína tau y proteína precursora de amiloide (APP).

Características

Las lesiones generalmente se encuentran en la sustancia blanca de los cerebros lesionados por DAI; estas lesiones varían en tamaño desde aproximadamente 1 a 15 mm y se distribuyen en un patrón característico. La DAI afecta con mayor frecuencia a la materia blanca en áreas que incluyen el tronco del encéfalo, el cuerpo calloso y los hemisferios cerebrales.

Los lóbulos del cerebro con mayor probabilidad de sufrir lesiones son los lóbulos frontal y temporal. Otras ubicaciones comunes para la DAI incluyen la sustancia blanca en la corteza cerebral, los pedúnculos cerebrales superiores, los ganglios basales, el tálamo y los núcleos hemisféricos profundos. Estas áreas pueden dañarse más fácilmente debido a la diferencia de densidad entre ellas y las otras regiones del cerebro.

Características histológicas

La DAI se caracteriza por la separación axonal, en la que el axón se desgarra en el sitio del estiramiento y la parte distal al desgarro se degrada mediante un proceso conocido como degeneración walleriana. Si bien alguna vez se pensó que la causa principal de la separación axonal era el desgarro debido a fuerzas mecánicas durante el evento traumático, ahora se entiende que los axones generalmente no se desgarran con el impacto; más bien, las cascadas bioquímicas secundarias, que ocurren en respuesta a la lesión primaria (que ocurre como resultado de fuerzas mecánicas en el momento del trauma) y tienen lugar horas o días después de la lesión inicial, son en gran medida responsables del daño a los axones.

Aunque los procesos implicados en la lesión cerebral secundaria todavía no se comprenden bien, ahora se acepta que el estiramiento de los axones durante la lesión provoca una alteración física y una degradación proteolítica del citoesqueleto. También abre los canales de sodio en el axolema, lo que hace que los canales de calcio dependientes de voltaje se abran y el Ca²⁺ fluya hacia la célula. La presencia intracelular de Ca²⁺ desencadena varias vías diferentes, incluida la activación de fosfolipasas y enzimas proteolíticas que dañan las mitocondrias y el citoesqueleto, y la activación de mensajeros secundarios, que pueden provocar la separación del axón y la muerte de la célula.

Alteración del citoesqueleto

Los axones normalmente son elásticos, pero cuando se estiran rápidamente se vuelven quebradizos y el citoesqueleto axonal puede romperse. La desalineación de los elementos citoesqueléticos después de una lesión por estiramiento puede provocar desgarro del axón y muerte de la neurona. El transporte axonal continúa hasta el punto de rotura del citoesqueleto, pero no más allá, lo que provoca una acumulación de productos de transporte y una inflamación local en ese punto. Cuando esta inflamación se vuelve lo suficientemente grande, puede desgarrar el axón en el sitio de rotura del citoesqueleto, lo que hace que retroceda hacia el cuerpo celular y forme un bulbo. Este bulbo se denomina "bola de retracción", el sello histológico de la lesión axonal difusa.

Cuando el axón se desgarra, la degeneración walleriana, en la que la parte del axón distal a la rotura se degrada, tiene lugar uno o dos días después de la lesión. El axolema se desintegra, la mielina se descompone y comienza a desprenderse de la célula en dirección anterógrada (desde el cuerpo de la célula hacia el final del axón) y las células cercanas inician actividad fagocítica, envolviendo los restos celulares.

Afluencia de calcio

Si bien a veces solo se altera el citoesqueleto, con frecuencia también se produce una alteración del axolema, lo que provoca la entrada de iones Ca2+ en la célula y desencadena una variedad de procesos de degradación. Un aumento en los niveles de Ca²⁺ y Na+ y una caída en los niveles de K+ se encuentran dentro del axón inmediatamente después de la lesión. Las posibles rutas de entrada de Ca²⁺ incluyen canales de sodio, poros formados en la membrana durante el estiramiento y falla de los transportadores dependientes de ATP debido a un bloqueo mecánico o falta de energía metabólica disponible. Los niveles elevados de Ca²⁺ intracelular, la principal causa de daño celular posterior a una lesión, destruyen las mitocondrias y desencadenan fosfolipasas y enzimas proteolíticas que dañan los canales de Na+ y degradan o alteran el citoesqueleto y el axoplasma. El exceso de Ca²⁺ también puede provocar daños en la barrera hematoencefálica e inflamación del cerebro.

Una de las proteínas activadas por la presencia de calcio en la célula es la calpaína, una proteasa no lisosomal dependiente de Ca²⁺. Aproximadamente entre 15 minutos y media hora después del inicio de la lesión, comienza a ocurrir un proceso llamado proteólisis de espectrina mediada por calpaína, o CMSP. La calpaína descompone una molécula llamada espectrina, que sujeta la membrana al citoesqueleto, provocando la formación de ampollas y la ruptura del citoesqueleto y la membrana y, en última instancia, la muerte de la célula. Otras moléculas que las calpaínas pueden degradar son las subunidades de microtúbulos, las proteínas asociadas a microtúbulos y los neurofilamentos.

La presencia de calcio en la célula, que generalmente ocurre entre una y seis horas después del proceso de lesión post-estiramiento, inicia la cascada de caspasas, un proceso en la lesión celular que generalmente conduce a la apoptosis o "muerte celular programada". 34;.

Las mitocondrias, las dendritas y las partes del citoesqueleto dañadas en la lesión tienen una capacidad limitada para sanar y regenerarse, un proceso que ocurre durante dos o más semanas. Después de la lesión, los astrocitos pueden reducirse, provocando que partes del cerebro se atrofien.

Diagnóstico

El DAI es difícil de detectar ya que no se ve bien en las tomografías computarizadas ni en otras técnicas de imágenes macroscópicas, aunque sí se ve microscópicamente. Sin embargo, existen características típicas de la DAI que pueden aparecer o no en una tomografía computarizada. La lesión difusa tiene más daño microscópico que macroscópico y es difícil de detectar con CT y MRI, pero su presencia se puede inferir cuando se ven pequeños sangrados en el cuerpo calloso o la corteza cerebral. La resonancia magnética es más útil que la tomografía computarizada para detectar características de lesión axonal difusa en los períodos subagudo y crónico. Estudios más recientes, como las imágenes con tensor de difusión, pueden demostrar el grado de lesión del tracto de fibras de la sustancia blanca incluso cuando la resonancia magnética estándar es negativa. Dado que el daño axonal en la DAI es en gran medida resultado de cascadas bioquímicas secundarias, tiene un inicio tardío, por lo que una persona con DAI que inicialmente parece estar bien puede deteriorarse más adelante. Por lo tanto, la lesión suele ser más grave de lo que se cree y los profesionales médicos deben sospechar DAI en cualquier paciente cuyas tomografías computarizadas parezcan normales pero que presenten síntomas como pérdida del conocimiento.

La resonancia magnética es más sensible que la tomografía computarizada, pero aún así puede dar falsos negativos porque la DAI se identifica buscando signos de edema, que pueden no siempre estar presentes.

DAI se clasifica en grados según la gravedad de la lesión. En el Grado I, hay daño axonal generalizado pero no se observan anomalías focales. En el Grado II, el daño encontrado en el Grado I está presente además de anomalías focales, especialmente en el cuerpo calloso. El daño de Grado III abarca tanto los Grados I como II más una lesión del tronco encefálico rostral y, a menudo, desgarros en el tejido.

Tratamiento

Actualmente, DAI carece de un tratamiento específico más allá del de cualquier tipo de lesión en la cabeza, que incluye estabilizar al paciente y tratar de limitar los aumentos de la presión intracraneal (PIC).

Historia

La idea de DAI surgió como resultado de los estudios realizados por Sabina Strich sobre lesiones de la sustancia blanca de personas que habían sufrido un traumatismo craneoencefálico años antes. Strich propuso la idea por primera vez en 1956, llamándola degeneración difusa de la materia blanca; sin embargo, el término más conciso "lesión axonal difusa" llegó a ser preferido. Strich estaba investigando la relación entre la demencia y el traumatismo craneoencefálico y afirmó en 1956 que la DAI desempeñaba un papel integral en el eventual desarrollo de la demencia debida al traumatismo craneoencefálico. El término DAI se introdujo a principios de los años 1980.

Ejemplos notables

• Top Gear presentador Richard Hammond sostuvo un DAI como resultado del accidente de dragster Vampire en 2006.
• El piloto de Champ Car World Series Roberto Guerrero sufrió un DAI como resultado de un accidente durante las pruebas en el Indianapolis Motor Speedway en 1987.
• El piloto de Fórmula 1 Jules Bianchi sufrió un DAI como resultado de un accidente en el Gran Premio japonés 2014 y murió, sin recuperar la conciencia, 9 meses después el 17 de julio de 2015.
• El narrador de Actor y audiolibro Frank Muller, quien leyó la Torre Oscura de Stephen King, sufrió un DAI en 2001 debido a un accidente de motocicleta. Murió en 2008.
• El piloto de NASCAR Adam Petty, nieto de siete veces campeón de la Serie de Copas Richard Petty, sufrió una lesión axonal difusa secundaria a una fractura mortal del cráneo basilar en mayo de 2000 en New Hampshire Motor Speedway durante la práctica para la próxima carrera.