Hematopoyesis

Hematopoyesis (del griego αἷμα, 'sangre' y ποιεῖν 'hacer') es la formación de componentes celulares de la sangre. Todos los componentes celulares de la sangre se derivan de células madre hematopoyéticas.En una persona adulta sana, se producen aproximadamente de 10 a 10 células sanguíneas nuevas diariamente para mantener los niveles estables en la circulación periférica.

Proceso

Células madre hematopoyéticas (HSC)

Las células madre hematopoyéticas (HSC) residen en la médula del hueso (médula ósea) y tienen la capacidad única de dar lugar a todos los diferentes tipos de células sanguíneas y tejidos maduros. Las HSC son células que se autorrenuevan: cuando se diferencian, al menos algunas de sus células hijas permanecen como HSC, por lo que la reserva de células madre no se agota. Este fenómeno se llama división asimétrica. Las otras hijas de las HSC (células progenitoras mieloides y linfoides) pueden seguir cualquiera de las otras vías de diferenciación que conducen a la producción de uno o más tipos específicos de células sanguíneas, pero no pueden renovarse. El grupo de progenitores es heterogéneo y se puede dividir en dos grupos; HSC de renovación automática a largo plazo y HSC de renovación automática solo transitoria, también llamados de corto plazo. Este es uno de los principales procesos vitales en el cuerpo.

Tipos de células

Todas las células sanguíneas se dividen en tres linajes.

• Los glóbulos rojos, también llamados eritrocitos, son las células transportadoras de oxígeno. Los eritrocitos son funcionales y se liberan a la sangre. El número de reticulocitos, glóbulos rojos inmaduros, da una estimación de la tasa de eritropoyesis.
• Los linfocitos son la piedra angular del sistema inmunitario adaptativo. Se derivan de progenitores linfoides comunes. El linaje linfoide está compuesto por células T, células B y células asesinas naturales. Esto es linfopoyesis.
• Las células del linaje mieloide, que incluyen granulocitos, megacariocitos y macrófagos, se derivan de progenitores mieloides comunes y están involucradas en funciones tan diversas como la inmunidad innata y la coagulación de la sangre. Esto es mielopoyesis.

La granulopoyesis (o granulocitopoyesis) es la hematopoyesis de los granulocitos, excepto de los mastocitos que son granulocitos pero con una maduración extramedular.

La megacariocitopoyesis es la hematopoyesis de los megacariocitos.

Terminología

Entre 1948 y 1950, el Comité para la Aclaración de la Nomenclatura de las Células y Enfermedades de la Sangre y de los Órganos Formadores de Sangre emitió informes sobre la nomenclatura de las células sanguíneas. A continuación se muestra una descripción general de la terminología, desde la etapa más temprana hasta la final de desarrollo:

• [raíz]explosión
• pro [raíz] cyte
• [raíz]cito
• meta[raíz]cito
• nombre celular maduro

La raíz para unidades formadoras de colonias de eritrocitos (CFU-E) es "rubri", para unidades formadoras de colonias de granulocitos-monocitos (CFU-GM) es "granulo" o "myelo" y "mono", para unidades formadoras de colonias de linfocitos (CFU-L) es "linfo" y para unidades formadoras de colonias de megacariocitos (CFU-Meg) es "megacario". Según esta terminología, las etapas de formación de glóbulos rojos serían: rubriblasto, prorrubrocitos, rubrocitos, metarrubrocitos y eritrocitos. Sin embargo, la siguiente nomenclatura parece ser, en la actualidad, la más prevalente:

Los osteoclastos también surgen de células hematopoyéticas del linaje de monocitos/neutrófilos, específicamente CFU-GM.

Localización

En embriones en desarrollo, la formación de sangre ocurre en agregados de células sanguíneas en el saco vitelino, llamados islas de sangre. A medida que avanza el desarrollo, se produce la formación de sangre en el bazo, el hígado y los ganglios linfáticos. Cuando se desarrolla la médula ósea, eventualmente asume la tarea de formar la mayoría de las células sanguíneas para todo el organismo. Sin embargo, la maduración, activación y cierta proliferación de células linfoides se produce en el bazo, el timo y los ganglios linfáticos. En los niños, la hematopoyesis se produce en la médula de los huesos largos, como el fémur y la tibia. En adultos, ocurre principalmente en la pelvis, el cráneo, las vértebras y el esternón.

Extramedular

En algunos casos, el hígado, el timo y el bazo pueden reanudar su función hematopoyética, si es necesario. Esto se llama hematopoyesis extramedular. Puede hacer que estos órganos aumenten sustancialmente de tamaño. Durante el desarrollo fetal, dado que los huesos y, por tanto, la médula ósea se desarrollan más tarde, el hígado funciona como el principal órgano hematopoyético. Por lo tanto, el hígado se agranda durante el desarrollo. La hematopoyesis y la mielopoyesis extramedulares pueden suministrar leucocitos en la enfermedad cardiovascular y la inflamación durante la edad adulta. Los macrófagos esplénicos y las moléculas de adhesión pueden participar en la regulación de la generación de células mieloides extramedulares en la enfermedad cardiovascular.

Maduración

A medida que una célula madre madura, experimenta cambios en la expresión génica que limitan los tipos de células en los que puede convertirse y la acercan a un tipo de célula específico (diferenciación celular). Estos cambios a menudo se pueden rastrear monitoreando la presencia de proteínas en la superficie de la célula. Cada cambio sucesivo acerca la célula al tipo de célula final y limita aún más su potencial para convertirse en un tipo de célula diferente.

Determinación del destino celular

Se han propuesto dos modelos para la hematopoyesis: el determinismo y la teoría estocástica. Para las células madre y otras células sanguíneas indiferenciadas en la médula ósea, la determinación generalmente se explica por la teoría del determinismo de la hematopoyesis, diciendo que los factores estimulantes de colonias y otros factores del microambiente hematopoyético determinan que las células sigan un cierto camino de diferenciación celular. Esta es la forma clásica de describir la hematopoyesis. En la teoría estocástica ,las células sanguíneas indiferenciadas se diferencian en tipos de células específicas por aleatoriedad. Esta teoría ha sido respaldada por experimentos que muestran que dentro de una población de células progenitoras hematopoyéticas de ratón, la variabilidad estocástica subyacente en la distribución de Sca-1, un factor de células madre, subdivide la población en grupos que exhiben tasas variables de diferenciación celular. Por ejemplo, bajo la influencia de la eritropoyetina (un factor de diferenciación de eritrocitos), una subpoblación de células (definida por los niveles de Sca-1) se diferenciaron en eritrocitos a una tasa siete veces mayor que el resto de la población. Además, se demostró que si se dejaba crecer, esta subpoblación restablecía la subpoblación original de células, lo que respalda la teoría de que se trata de un proceso estocástico reversible. Otro nivel en el que la estocasticidad puede ser importante es en el proceso de apoptosis y autorrenovación. En este caso, el microambiente hematopoyético prevalece sobre algunas de las células para sobrevivir y otras, en cambio, para realizar la apoptosis y morir. Al regular este equilibrio entre diferentes tipos de células, la médula ósea puede alterar la cantidad de diferentes células que finalmente se producirán.

Factores de crecimiento

La producción de glóbulos rojos y blancos se regula con gran precisión en humanos sanos, y la producción de leucocitos aumenta rápidamente durante la infección. La proliferación y autorrenovación de estas células depende de factores de crecimiento. Uno de los actores clave en la autorrenovación y el desarrollo de las células hematopoyéticas es el factor de células madre (SCF), que se une al receptor c-kit en el HSC. La ausencia de SCF es letal. Existen otros importantes factores de crecimiento de glicoproteínas que regulan la proliferación y maduración, como las interleucinas IL-2, IL-3, IL-6, IL-7. Otros factores, denominados factores estimulantes de colonias (CSF), estimulan específicamente la producción de células comprometidas. Tres LCR son LCR de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), LCR de granulocitos (G-CSF) y LCR de macrófagos (M-CSF).Éstos estimulan la formación de granulocitos y son activos en las células progenitoras o en las células del producto final.

La eritropoyetina es necesaria para que una célula progenitora mieloide se convierta en un eritrocito. Por otro lado, la trombopoyetina hace que las células progenitoras mieloides se diferencien en megacariocitos (células formadoras de trombocitos). El diagrama de la derecha proporciona ejemplos de citocinas y de las células sanguíneas diferenciadas a las que dan lugar.

Factores de transcripción

Los factores de crecimiento inician vías de transducción de señales, que conducen a la activación de factores de transcripción. Los factores de crecimiento provocan diferentes resultados dependiendo de la combinación de factores y la etapa de diferenciación de la célula. Por ejemplo, la expresión a largo plazo de PU.1 da como resultado un compromiso mieloide, y la inducción a corto plazo de la actividad de PU.1 conduce a la formación de eosinófilos inmaduros. Recientemente, se informó que los factores de transcripción como NF-κB pueden regularse mediante microARN (p. ej., miR-125b) en la hematopoyesis.

El primer actor clave de la diferenciación de HSC a un progenitor multipotente (MPP) es la proteína de unión al potenciador del factor de transcripción CCAAT α (C/EBPα). Las mutaciones en C/EBPα están asociadas con la leucemia mieloide aguda. A partir de este punto, las células pueden diferenciarse a lo largo del linaje eritroide-megacariocito o del linaje linfoide y mieloide, que tienen un progenitor común, llamado progenitor multipotente cebado por linfoides. Hay dos factores de transcripción principales. PU.1 para el linaje de megacariocitos eritroides y GATA-1, que conduce a un progenitor multipotente cebado por linfoides.

Otros factores de transcripción incluyen Ikaros (desarrollo de células B) y Gfi1 (promueve el desarrollo Th2 e inhibe Th1) o IRF8 (basófilos y mastocitos). Significativamente, ciertos factores provocan diferentes respuestas en diferentes etapas de la hematopoyesis. Por ejemplo, CEBPα en el desarrollo de neutrófilos o PU.1 en monocitos y desarrollo de células dendríticas. Es importante señalar que los procesos no son unidireccionales: las células diferenciadas pueden recuperar los atributos de las células progenitoras.

Un ejemplo es el factor PAX5, que es importante en el desarrollo de células B y está asociado con linfomas. Sorprendentemente, los ratones knock-out condicionales para pax5 permitieron que las células B maduras periféricas se desdiferenciaran a progenitores tempranos de médula ósea. Estos hallazgos muestran que los factores de transcripción actúan como guardianes del nivel de diferenciación y no solo como iniciadores.

Las mutaciones en los factores de transcripción están estrechamente relacionadas con los cánceres de la sangre, como la leucemia mieloide aguda (LMA) o la leucemia linfoblástica aguda (LLA). Por ejemplo, se sabe que Ikaros es el regulador de numerosos eventos biológicos. Los ratones sin Ikaros carecen de células B, Natural killer y células T. Ikaros tiene seis dominios de dedos de zinc, cuatro son dominios de unión a ADN conservados y dos son para dimerización. Un hallazgo muy importante es que diferentes dedos de zinc están involucrados en la unión a diferentes lugares en el ADN y esta es la razón del efecto pleiotrópico de Ikaros y la diferente participación en el cáncer, pero principalmente son mutaciones asociadas con pacientes BCR-Abl y es un marcador de mal pronóstico..

Otros animales

En algunos vertebrados, la hematopoyesis puede ocurrir dondequiera que haya un estroma suelto de tejido conectivo y un riego sanguíneo lento, como el intestino, el bazo o los riñones.