Hidrocodona

La hidrocodona, también conocida como dihidrocodeinona, es un opioide que se usa para tratar el dolor y como antitusígeno. Se toma por boca. Por lo general, se administra como una combinación de paracetamol/hidrocodona o ibuprofeno/hidrocodona para el dolor lo suficientemente intenso como para requerir un opioide y en combinación con metilbromuro de homatropina para aliviar la tos. También está disponible por sí solo en forma de acción prolongada bajo la marca Zohydro ER, entre otros, para tratar el dolor intenso de duración prolongada. La hidrocodona es una droga controlada, en los Estados Unidos una sustancia controlada de la Lista II.

Los efectos secundarios comunes incluyen mareos, somnolencia, náuseas y estreñimiento. Los efectos secundarios graves pueden incluir presión arterial baja, convulsiones, prolongación del intervalo QT, depresión respiratoria y síndrome serotoninérgico. La disminución rápida de la dosis puede provocar la abstinencia de opioides. Por lo general, no se recomienda su uso durante el embarazo o la lactancia. Se cree que la hidrocodona actúa activando los receptores opioides, principalmente en el cerebro y la médula espinal. Hidrocodona 10 mg equivale a unos 10 mg de morfina por vía oral.

La hidrocodona se patentó en 1923, mientras que la formulación de acción prolongada se aprobó para uso médico en los Estados Unidos en 2013. Se prescribe con mayor frecuencia en los Estados Unidos, que consumieron el 99 % del suministro mundial a partir de 2010. En En 2018, fue el medicamento número 402 más recetado en los Estados Unidos, con más de 400 mil recetas. La hidrocodona es un opioide semisintético, convertido a partir de la codeína o, con menor frecuencia, a partir de la tebaína. Se ha desarrollado la producción utilizando levaduras modificadas genéticamente, pero no se utilizan comercialmente.

Usos médicos

La hidrocodona se usa para tratar el dolor de moderado a intenso. En formulaciones líquidas, se utiliza para tratar la tos. En un estudio que comparó la potencia de la hidrocodona con la de la oxicodona, se encontró que se necesitaba un 50 % más de hidrocodona para lograr el mismo grado de miosis (contracción pupilar). Los investigadores interpretaron que esto significa que la oxicodona es un 50 % más potente que la hidrocodona.

Sin embargo, en un estudio de pacientes del departamento de emergencias con fracturas, se encontró que una cantidad igual de cualquiera de los medicamentos brindaba aproximadamente el mismo grado de alivio del dolor, lo que indica que hay poca diferencia práctica entre ellos cuando se usan para ese propósito. Algunas referencias indican que la acción analgésica de la hidrocodona comienza en 20 a 30 minutos y dura alrededor de 4 a 8 horas. La información del fabricante dice que el inicio de la acción es de aproximadamente 10 a 30 minutos y la duración es de aproximadamente 4 a 6 horas. El intervalo de dosificación recomendado es de 4 a 6 horas.

Formularios disponibles

La hidrocodona está disponible en una variedad de formulaciones para administración oral:

• La forma oral original de hidrocodona sola, Dicodid, como tabletas de liberación inmediata de 5 y 10 mg está disponible para la prescripción en Europa continental por leyes nacionales de fiscalización de drogas y prescripción y Título 76 del Tratado Schengen, pero la dihidrocodeína se ha utilizado más ampliamente para las mismas indicaciones desde principios de los años 20, con hidrocodona siendo regulada de la misma manera que la morfina en la ley alemana Betäubse Durante varias décadas, los productos de hidrocodona líquida disponibles han sido medicamentos para la tos.
• Hidrocodona más homatropina (Hycodan) en forma de tabletas pequeñas para toser y especialmente dolor moderado neuropático (la homatropina, un anticholinergico, es útil en ambos casos y es un disuasivo a la sobredosis intencional) fue más ampliamente utilizado que Dicodid y fue etiquetado como un medicamento de tos en los Estados Unidos, mientras que Vicodin y medicamentos similares eran las opciones para el análisis.
• La hidrocodona de liberación extendida en un jarabe de liberación del tiempo también contiene clorofenenamina/clorofeniramina es un medicamento de tos llamado Tussionex en América del Norte. En Europa se utilizan jarabes similares de liberación de tiempo que contienen codeína (numerosa), dihidrocodeína (Paracodin Retard Hustensaft), nicocodeína (Tusscodina), thebacon, acetyldihidrocodeína, dionina y nicodicodeína.
• Hidrocodona de liberación inmediata con paracetamol (acetaminofeno) (Vicodin, Lortab, Lorcet, Maxidone, Norco, Zydone)
• Hidrocodona de liberación inmediata con ibuprofeno (Vicoprofeno, Ibudone, Reprexain)
• Hidrocodona de liberación inmediata con aspirina (Alor 5/500, Azdone, Damason-P, Lortab ASA, Panasal 5/500)
• Hidrocodona de liberación controlada (Hysingla ER de Purdue Pharma, Zohydro ER)

La hidrocodona no está disponible en forma parenteral ni en ninguna otra forma no oral.

Efectos secundarios

Los efectos secundarios comunes de la hidrocodona son náuseas, vómitos, estreñimiento, somnolencia, mareos, aturdimiento, ansiedad, estado de ánimo anormalmente feliz o triste, garganta seca, dificultad para orinar, sarpullido, picazón y contracción de las pupilas. Los efectos secundarios graves incluyen respiración lenta o irregular y opresión en el pecho.

Se han descrito varios casos de pérdida auditiva bilateral progresiva que no responde a la terapia con esteroides como una reacción adversa poco frecuente al uso indebido de hidrocodona/paracetamol. Algunos han considerado que este efecto adverso se debe a la ototoxicidad de la hidrocodona. Otros investigadores han sugerido que el paracetamol es el principal agente responsable de la ototoxicidad.

La hidrocodona se encuentra en la categoría C de embarazo de la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA). No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en humanos. Un recién nacido de una madre que toma medicamentos opioides regularmente antes del nacimiento será físicamente dependiente. El bebé también puede presentar depresión respiratoria si la dosis de opioides fue alta. Un estudio epidemiológico indicó que el tratamiento con opioides durante las primeras etapas del embarazo aumenta el riesgo de varios defectos de nacimiento.

Los síntomas de una sobredosis de hidrocodona incluyen pupilas estrechas o dilatadas; respiración lenta, superficial o detenida; latidos cardíacos más lentos o detenidos; piel fría, sudorosa o azulada; somnolencia excesiva; pérdida de consciencia; convulsiones; o la muerte

La hidrocodona puede crear hábito, causando dependencia física y psicológica. Su riesgo de abuso es similar a la morfina y menor que la oxicodona.

Interacciones

La hidrocodona es metabolizada por las enzimas CYP2D6 y CYP3A4 del citocromo P450, y los inhibidores e inductores de estas enzimas pueden modificar la exposición a la hidrocodona. Un estudio encontró que la combinación de paroxetina, un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS) y un inhibidor potente de CYP2D6, con hidrocodona de liberación prolongada una vez al día, no modificó la exposición a la hidrocodona ni la incidencia de efectos adversos. Estos hallazgos sugieren que la hidrocodona se puede coadministrar con inhibidores de CYP2D6 sin modificar la dosis. Por el contrario, la combinación de hidrocodona/acetaminofén con el régimen antiviral de ombitasvir, paritaprevir, ritonavir y dasabuvir para el tratamiento de la hepatitis C aumentó las concentraciones máximas de hidrocodona en un 27 %, la exposición total en un 90 % y la vida media de eliminación de 5,1 horas a 8,0 horas. El ritonavir es un potente inhibidor de CYP3A4, así como un inductor de CYP3A y otras enzimas, y se sabe que los otros antivirales inhiben los transportadores de fármacos como el polipéptido transportador de aniones orgánicos (OATP) 1B1 y 1B3, la glicoproteína P y la proteína resistente al cáncer de mama (BCRP). Los cambios en los niveles de hidrocodona son consistentes con la inhibición de CYP3A4 por ritonavir. Con base en estos hallazgos, se recomendó una dosis 50 % más baja de hidrocodona y un control clínico más estricto cuando se usa hidrocodona en combinación con este régimen antiviral.

Las personas que consumen alcohol, otros opioides, antihistamínicos anticolinérgicos, antipsicóticos, ansiolíticos u otros depresores del sistema nervioso central (SNC) junto con hidrocodona pueden presentar una depresión aditiva del SNC. La hidrocodona tomada concomitantemente con medicamentos serotoninérgicos como los antidepresivos ISRS puede aumentar el riesgo de síndrome serotoninérgico.

Farmacología

Farmacodinámica

La hidrocodona es un agonista completo altamente selectivo del receptor opioide μ (MOR). Este es el principal objetivo biológico del neuropéptido opioide endógeno β-endorfina. La hidrocodona tiene baja afinidad por el receptor opioide δ (DOR) y el receptor opioide κ (KOR), donde es un agonista similar.

Los estudios han demostrado que la hidrocodona es más fuerte que la codeína, pero solo una décima parte de la potencia de la morfina para unirse a los receptores y se ha informado que solo tiene un 59 % de la potencia de la morfina en cuanto a propiedades analgésicas. Sin embargo, en pruebas realizadas en monos rhesus, la potencia analgésica de la hidrocodona fue en realidad mayor que la de la morfina. La hidrocodona oral tiene un factor de dosis diaria equivalente media (MEDD) de 0,4, lo que significa que 1 mg de hidrocodona equivale a 0,4 mg de morfina intravenosa. Sin embargo, debido a la baja biodisponibilidad oral de la morfina, existe una correspondencia 1:1 entre la morfina administrada por vía oral y la hidrocodona administrada por vía oral.

Farmacocinética

Absorción

La hidrocodona solo está disponible farmacéuticamente como medicamento oral. Se absorbe bien, pero la biodisponibilidad oral de la hidrocodona es solo de aproximadamente el 25 %. El inicio de acción de la hidrocodona a través de esta vía es de 10 a 20 minutos, con un efecto máximo (Tmax) que ocurre a los 30 a 60 minutos, y tiene una duración de 4 a 8 horas.

Distribución

El volumen de distribución de hidrocodona es de 3,3 a 4,7 l/kg. La unión a proteínas plasmáticas de la hidrocodona es del 20 al 50%.

Metabolismo

En el hígado, la hidrocodona se transforma en varios metabolitos, incluidos norhidrocodona, hidromorfona, 6α-hidrocodol (dihidrocodeína) y 6β-hidrocodol. También se forman 6α- y 6β-hidromorfol, y los metabolitos de la hidrocodona se conjugan (a través de la glucuronidación). La hidrocodona tiene una vida media terminal que promedia 3,8 horas (rango 3,3–4,4 horas). La enzima CYP2D6 del citocromo P450 hepático convierte la hidrocodona en hidromorfona, un opioide más potente (afinidad de unión al MOR cinco veces mayor). Sin embargo, los metabolizadores rápidos y lentos del citocromo 450 CYP2D6 tuvieron respuestas fisiológicas y subjetivas similares a la hidrocodona, y el inhibidor de CYP2D6, la quinidina, no cambió las respuestas de los metabolizadores rápidos, lo que sugiere que la inhibición del metabolismo de hidrocodona por CYP2D6 no tiene importancia práctica. Los metabolizadores ultrarrápidos de CYP2D6 (1 a 2% de la población) pueden tener una mayor respuesta a la hidrocodona; sin embargo, no se ha estudiado el metabolismo de la hidrocodona en esta población.

La norhidrocodona, el principal metabolito de la hidrocodona, se forma predominantemente por oxidación catalizada por CYP3A4. A diferencia de la hidromorfona, se describe como inactiva. Sin embargo, la norhidrocodona es en realidad un agonista de MOR con una potencia similar a la hidrocodona, pero se ha encontrado que produce solo una analgesia mínima cuando se administra de forma periférica a los animales (probablemente debido a la barrera hematoencefálica deficiente y, por lo tanto, a la penetración en el sistema nervioso central). La inhibición de CYP3A4 en un niño que además era un metabolizador lento de CYP2D6 resultó en una sobredosis fatal de hidrocodona. Aproximadamente el 40 % del metabolismo de la hidrocodona se atribuye a reacciones no catalizadas por el citocromo P450.

Eliminación

La hidrocodona se excreta en la orina, principalmente en forma de conjugados.

Química

Detección en fluidos corporales

Las concentraciones de hidrocodona se miden en sangre, plasma y orina para buscar evidencia de uso indebido, confirmar diagnósticos de envenenamiento y ayudar en las investigaciones de muertes. Muchas pruebas comerciales de detección de opiáceos reaccionan indiscriminadamente con la hidrocodona, otros opiáceos y sus metabolitos, pero las técnicas cromatográficas pueden distinguir fácilmente la hidrocodona de manera única. Las concentraciones de hidrocodona en sangre y plasma normalmente caen en el rango de 5 a 30 µg/L entre las personas que toman el fármaco de forma terapéutica, de 100 a 200 µg/L entre los usuarios recreativos y de 100 a 1600 µg/L en casos de sobredosis aguda y mortal. La coadministración del fármaco con alimentos o alcohol puede aumentar muy significativamente las concentraciones plasmáticas de hidrocodona resultantes que se alcanzan posteriormente.

Síntesis

La hidrocodona se sintetiza más comúnmente a partir de la tebaína, un componente del látex de opio de la planta de amapola seca. Una vez que se obtiene la tebaína, la reacción se hidrogena utilizando un catalizador de paladio.

Estructura

Hay tres estructuras importantes en la hidrocodona: el grupo amina, que se une al sitio de unión del nitrógeno terciario en el receptor opioide del sistema nervioso central, el grupo hidroxi que se une al lado de unión aniónico y el grupo fenilo que se une al sitio de unión fenólica. Esto desencadena una activación de la proteína G y la posterior liberación de dopamina.

Historia

La hidrocodona fue sintetizada por primera vez en Alemania en 1920 por Carl Mannich y Helene Löwenheim. Fue aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos el 23 de marzo de 1943 para la venta en los Estados Unidos y aprobado por Health Canada para la venta en Canadá bajo la marca Hycodan.

La hidrocodona fue comercializada por primera vez por Knoll como Dicodid, a partir de febrero de 1924 en Alemania. Este nombre es análogo a otros productos que la empresa introdujo o comercializó: Dilaudid (hidromorfona, 1926), Dinarkon (oxicodona, 1917), Dihydrin (dihidrocodeína, 1911) y Dimorphan (dihidromorfina). Paramorfan es el nombre comercial de dihidromorfina de otro fabricante, al igual que Paracodin, para dihidrocodeína.

El nombre Dicodid se registró en los Estados Unidos y aparece sin una monografía hasta 1978 en el Physicians' Referencia de escritorio; Es posible que Dicodid se haya comercializado en una medida u otra en América del Norte en la década de 1920 y principios de la de 1930. El medicamento era hidrocodona pura en tabletas pequeñas de 5 y 10 mg, físicamente similares a las tabletas de Dilaudid. Ya no lo fabrica Knoll en Alemania, ni hay un genérico disponible. La hidrocodona nunca fue tan común en Europa como lo es en América del Norte: la dihidrocodeína se usa para su espectro de indicaciones. Alemania fue el segundo consumidor de hidrocodona hasta que se suspendió allí la fabricación del fármaco. Ahora, el mundo fuera de los Estados Unidos representa menos del 1% del consumo anual. Fue catalogado como Suchtgift bajo la Betäubungsmittelgesetz alemana y regulado como la morfina. Estuvo disponible en el Área Schengen de la Unión Europea a partir del 1 de enero de 2002 bajo el Título 76 del Tratado de Schengen.

Sociedad y cultura

Formulaciones

Varias impresiones comunes de hidrocodona son M365, M366, M367.

Productos combinados

Hydrocodone y paracetamol (acetaminofeno) 10-325 comprimidos (Mallinckrodt)

La mayoría de las formulaciones de hidrocodona incluyen un segundo analgésico, como paracetamol (acetaminofén) o ibuprofeno. Los ejemplos de combinaciones de hidrocodona incluyen Norco, Vicodin, Vicoprofen y Riboxen.

Estado legal

Estados Unidos

El gobierno de EE. UU. impuso reglas de prescripción más estrictas para la hidrocodona en 2014, cambiando el fármaco de la Lista III a la Lista II. En 2011, los productos de hidrocodona estuvieron involucrados en alrededor de 100 000 visitas al departamento de emergencias relacionadas con el abuso en los Estados Unidos, más del doble que en 2004.