Glándulas mamarias

Una glándula mamaria es una glándula exocrina en humanos y otros mamíferos que produce leche para alimentar a las crías jóvenes. Los mamíferos obtienen su nombre de la palabra latina mamma, "seno". Las glándulas mamarias están dispuestas en órganos tales como las mamas en primates (por ejemplo, humanos y chimpancés), la ubre en rumiantes (por ejemplo, vacas, cabras, ovejas y ciervos) y las cavidades de otros animales (por ejemplo, perros y gatos). La lactorrea, la producción ocasional de leche por las glándulas, puede ocurrir en cualquier mamífero, pero en la mayoría de los mamíferos, la lactancia, la producción de suficiente leche para amamantar, ocurre solo en hembras fenotípicas que se han gestado en los últimos meses o años. Está dirigido por la guía hormonal de los esteroides sexuales. En unas pocas especies de mamíferos, puede ocurrir la lactancia masculina. Con los humanos, la lactancia masculina puede ocurrir solo bajo circunstancias específicas.

Los mamíferos se dividen en 3 grupos: prototerios, metaterios y euterios. En el caso de los prototerianos, tanto los machos como las hembras tienen glándulas mamarias funcionales, pero sus glándulas mamarias no tienen pezones. Estas glándulas mamarias son glándulas sebáceas modificadas. En cuanto a metatherians y eutherians, solo las hembras tienen glándulas mamarias funcionales. Sus glándulas mamarias pueden denominarse senos o ubres. En el caso de los senos, cada glándula mamaria tiene su propio pezón (p. ej., glándulas mamarias humanas). En el caso de las ubres, los pares de glándulas mamarias forman una sola masa, de la que cuelga más de un pezón (o pezón). Por ejemplo, las vacas y los búfalos tienen cada uno una ubre con cuatro pezones, mientras que las ovejas y las cabras tienen dos pezones que sobresalen de la ubre. Estas glándulas mamarias son glándulas sudoríparas modificadas.

Estructura

Los componentes básicos de una glándula mamaria madura son los alvéolos (cavidades huecas, de unos pocos milímetros de tamaño), que están revestidos de células cuboidales secretoras de leche y rodeados de células mioepiteliales. Estos alvéolos se unen para formar grupos conocidos como lobulillos. Cada lóbulo tiene un conducto galactóforo que drena en las aberturas del pezón. Las células mioepiteliales se contraen bajo la estimulación de la oxitocina, excretando la leche secretada por las unidades alveolares en la luz del lóbulo hacia el pezón. A medida que el bebé comienza a succionar, se produce el "reflejo de bajada" mediado por la oxitocina y la leche materna se secreta, no se succiona, de la glándula a la boca del bebé.

Todo el tejido secretor de leche que conduce a un solo conducto galactóforo se denomina colectivamente "glándula mamaria simple"; en una "glándula mamaria compleja", todas las glándulas mamarias simples sirven a un pezón. Los seres humanos normalmente tienen dos glándulas mamarias complejas, una en cada seno, y cada glándula mamaria compleja consta de 10 a 20 glándulas simples. La abertura de cada glándula simple en la superficie del pezón se llama "poro". La presencia de más de dos pezones se conoce como politelia y la presencia de más de dos glándulas mamarias complejas como polimastia.

Mantener la correcta morfología polarizada del árbol de conductos galactóforos requiere otro componente esencial: la matriz extracelular (MEC) de células epiteliales mamarias que, junto con los adipocitos, fibroblastos, células inflamatorias y otras, constituyen el estroma mamario. La MEC epitelial mamaria contiene principalmente la membrana basal mioepitelial y el tejido conectivo. No solo ayudan a mantener la estructura básica mamaria, sino que también sirven como puente de comunicación entre el epitelio mamario y su entorno local y global a lo largo del desarrollo de este órgano.

Histología

Una glándula mamaria es un tipo específico de glándula apocrina especializada en la fabricación de calostro durante el parto. Las glándulas mamarias pueden identificarse como apocrinas porque exhiben una sorprendente secreción de "decapitación". Muchas fuentes afirman que las glándulas mamarias son glándulas sudoríparas modificadas. Algunos autores lo cuestionan y argumentan en cambio que son glándulas sebáceas.

Desarrollo

Las glándulas mamarias se desarrollan durante diferentes ciclos de crecimiento. Existen en ambos sexos durante la etapa embrionaria, formando solo un árbol de conducto rudimentario al nacer. En esta etapa, el desarrollo de la glándula mamaria depende de las hormonas sistémicas (y maternas), pero también está bajo la regulación (local) de la comunicación paracrina entre las células epiteliales y mesenquimales vecinas por la proteína relacionada con la hormona paratiroidea (PTHrP). Este factor secretado localmente da lugar a una serie de retroalimentación positiva de afuera hacia adentro y de adentro hacia afuera entre estos dos tipos de células, de modo que las células epiteliales de la yema mamaria pueden proliferar y brotar hacia la capa mesenquimatosa hasta que alcanzan la almohadilla de grasa para comenzar la primera ronda de ramificación.Al mismo tiempo, las células mesenquimales embrionarias alrededor del brote epitelial reciben factores secretores activados por PTHrP, como BMP4. Estas células mesenquimales pueden transformarse en un mesénquima denso, específico de mama, que luego se desarrolla en tejido conectivo con hilos fibrosos, formando vasos sanguíneos y el sistema linfático. Una membrana basal, que contiene principalmente laminina y colágeno, formada posteriormente por células mioepiteliales diferenciadas, mantiene la polaridad de este árbol de conductos primarios. Estos componentes de la matriz extracelular son fuertes determinantes de la morfogénesis de los conductos.

Bioquímica

El estrógeno y la hormona del crecimiento (GH) son esenciales para el componente ductal del desarrollo de la glándula mamaria y actúan sinérgicamente para mediar en él. Ni el estrógeno ni la GH son capaces de inducir el desarrollo ductal sin el otro. Se ha descubierto que el papel de la GH en el desarrollo ductal está mediado principalmente por su inducción de la secreción del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1), que se produce tanto sistémicamente (principalmente procedente del hígado) como localmente en la grasa mamaria. almohadilla a través de la activación del receptor de la hormona del crecimiento (GHR). Sin embargo, la GH en sí misma también actúa independientemente del IGF-1 para estimular el desarrollo ductal mediante la regulación positiva de la expresión del receptor de estrógeno (ER) en el tejido de la glándula mamaria, que es un efecto posterior de la activación del GHR de la glándula mamaria.En cualquier caso, a diferencia del IGF-1, la GH en sí misma no es esencial para el desarrollo de la glándula mamaria, y el IGF-1 junto con el estrógeno puede inducir el desarrollo normal de la glándula mamaria sin la presencia de GH. Además del IGF-1, otros factores de crecimiento paracrinos, como el factor de crecimiento epidérmico (EGF), el factor de crecimiento transformante beta (TGF-β), la anfiregulina, el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) y el factor de crecimiento de hepatocitos (HGF) están involucrados en la mama. desarrollo como mediadores aguas abajo de las hormonas sexuales y GH/IGF-1.

Durante el desarrollo embrionario, los niveles de IGF-1 son bajos y aumentan gradualmente desde el nacimiento hasta la pubertad. En la pubertad, los niveles de GH e IGF-1 alcanzan sus niveles más altos en la vida y el estrógeno comienza a secretarse en grandes cantidades en las mujeres, que es cuando tiene lugar principalmente el desarrollo ductal. Bajo la influencia de los estrógenos, también crece el tejido graso y del estroma que rodea el sistema ductal de las glándulas mamarias. Después de la pubertad, los niveles de GH e IGF-1 disminuyen progresivamente, lo que limita un mayor desarrollo hasta el embarazo, si se produce. Durante el embarazo, la progesterona y la prolactina son esenciales para mediar el desarrollo lobuloalveolar en el tejido de la glándula mamaria preparado con estrógenos, que se produce en la preparación de la lactancia y el amamantamiento.

Los andrógenos como la testosterona inhiben el desarrollo de las glándulas mamarias mediado por estrógenos (p. ej., al reducir la expresión local de ER) a través de la activación de los receptores de andrógenos expresados ​​en el tejido de las glándulas mamarias y, junto con los niveles relativamente bajos de estrógenos, son la causa de la falta de glándulas mamarias desarrolladas. en machos.

Cronología

Antes del nacimiento

El desarrollo de la glándula mamaria se caracteriza por el proceso único por el cual el epitelio invade el estroma. El desarrollo de la glándula mamaria ocurre principalmente después del nacimiento. Durante la pubertad, la formación de túbulos se combina con la morfogénesis ramificada que establece la red arbórea básica de conductos que emanan del pezón.

En el desarrollo, el epitelio de la glándula mamaria es producido y mantenido constantemente por células epiteliales raras, denominadas progenitores mamarios que, en última instancia, se cree que se derivan de células madre residentes en tejidos.

El desarrollo de la glándula mamaria embrionaria se puede dividir en una serie de etapas específicas. Inicialmente, la formación de las líneas de leche que corren entre las extremidades delanteras y traseras bilateralmente a cada lado de la línea media ocurre alrededor del día embrionario 10.5 (E10.5). La segunda etapa ocurre en E11.5 cuando comienza la formación de placodas a lo largo de la línea de leche mamaria. Esto eventualmente dará lugar al pezón. Por último, la tercera etapa ocurre en E12.5 e involucra la invaginación de células dentro de la placoda hacia el mesénquima, lo que lleva a un esbozo mamario (biología).

Las células primitivas (madre) se detectan en el embrión y su número aumenta constantemente durante el desarrollo.

Crecimiento

Después del nacimiento, los conductos mamarios se alargan en la almohadilla de grasa mamaria. Luego, comenzando alrededor de las cuatro semanas de edad, el crecimiento de los conductos mamarios aumenta significativamente con la invasión de los conductos hacia los ganglios linfáticos. Los brotes terminales, las estructuras altamente proliferativas que se encuentran en las puntas de los conductos invasores, se expanden y aumentan mucho durante esta etapa. Este período de desarrollo se caracteriza por la aparición de las yemas terminales y dura hasta una edad de aproximadamente 7 a 8 semanas.

En la etapa puberal, los conductos mamarios han invadido hasta el final de la almohadilla de grasa mamaria. En este punto, las yemas terminales se vuelven menos proliferativas y disminuyen de tamaño. Las ramas laterales se forman a partir de los conductos primarios y comienzan a llenar la almohadilla de grasa mamaria. El desarrollo ductal disminuye con la llegada de la madurez sexual y sufre ciclos estrales (proestro, estro, metaestro y diestro). Como resultado del ciclo estral, la glándula mamaria sufre cambios dinámicos donde las células proliferan y luego retroceden de manera ordenada.

El embarazo

Durante el embarazo, los sistemas ductales experimentan una rápida proliferación y forman estructuras alveolares dentro de las ramas que se utilizarán para la producción de leche. Después del parto, la lactancia ocurre dentro de la glándula mamaria; la lactancia implica la secreción de leche por las células luminales de los alvéolos. La contracción de las células mioepiteliales que rodean los alvéolos hará que la leche sea expulsada a través de los conductos hacia el pezón del lactante. Al destetar al bebé, la lactancia se detiene y la glándula mamaria se repliega sobre sí misma, un proceso llamado involución. Este proceso implica el colapso controlado de las células epiteliales mamarias donde las células comienzan la apoptosis de manera controlada, revirtiendo la glándula mamaria a un estado puberal.

Posmenopáusica

Durante la posmenopausia, debido a los niveles mucho más bajos de estrógeno y debido a los niveles más bajos de GH e IGF-1, que disminuyen con la edad, el tejido de la glándula mamaria se atrofia y las glándulas mamarias se vuelven más pequeñas.

Fisiología

Control hormonal

El desarrollo del conducto galactóforo se produce en las hembras en respuesta a las hormonas circulantes. El primer desarrollo se observa con frecuencia durante las etapas prenatal y posnatal, y luego durante la pubertad. El estrógeno promueve la diferenciación de ramificación, mientras que en los hombres la testosterona la inhibe. Un árbol de conductos maduro que alcanza el límite de la almohadilla de grasa de la glándula mamaria surge por la bifurcación de las yemas terminales del conducto (TEB), ramas secundarias que brotan de los conductos primarios.y formación adecuada del lumen del conducto. Estos procesos están fuertemente modulados por componentes de la MEC epitelial mamaria que interactúan con hormonas sistémicas y factores secretores locales. Sin embargo, para cada mecanismo, el "nicho" de las células epiteliales puede ser delicadamente único con diferentes perfiles de receptores de membrana y grosor de la membrana basal de un área de ramificación específica a un área, para regular el crecimiento celular o la diferenciación sublocalmente.Los jugadores importantes incluyen la integrina beta-1, el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), laminina-1/5, colágeno-IV, metaloproteinasa de matriz (MMP), proteoglicanos de sulfato de heparán y otros. El nivel circulante elevado de hormona de crecimiento y estrógeno llega a las células de cubierta multipotentes en las puntas de TEB a través de una capa delgada y con fugas de membrana basal. Estas hormonas promueven la expresión de genes específicos. Por lo tanto, las células cap pueden diferenciarse en células epiteliales mioepiteliales y luminales (conductos), y la mayor cantidad de MMP activadas puede degradar la ECM circundante, lo que ayuda a que los brotes de los conductos lleguen más lejos en las almohadillas de grasa.Por otro lado, la membrana basal a lo largo de los conductos mamarios maduros es más gruesa, con una fuerte adhesión a las células epiteliales mediante la unión a receptores de integrina y no integrina. Cuando se desarrollan ramas laterales, es un proceso de trabajo mucho más "impulsivo" que incluye la extensión a través de las células mioepiteliales, la degradación de la membrana basal y luego la invasión a una capa periductal de tejido estromal fibroso. Los fragmentos degradados de la membrana basal (laminina-5) lideran el camino de la migración de las células epiteliales mamarias. Mientras que la laminina-1 interactúa con el distroglicano del receptor que no es de integrina, regula negativamente este proceso de ramificación lateral en caso de cáncer. Estos complejos cruces de equilibrio "Yin-yang" entre la ECM mamaria y las células epiteliales "instruyen"

Existe evidencia preliminar de que la ingesta de soja estimula levemente las glándulas mamarias en mujeres pre y posmenopáusicas.

El embarazo

Los alvéolos secretores se desarrollan principalmente durante el embarazo, cuando los niveles crecientes de prolactina, estrógeno y progesterona provocan una mayor ramificación, junto con un aumento del tejido adiposo y un flujo sanguíneo más rico. Durante la gestación, la progesterona sérica permanece en una concentración alta y estable, por lo que la señalización a través de su receptor se activa continuamente. Como uno de los genes transcritos, los Wnts secretados por las células epiteliales mamarias actúan paracrinamente para inducir la ramificación de más células vecinas.Cuando el árbol de conductos galactóforos está casi listo, los alvéolos de "hojas" se diferencian de las células epiteliales luminales y se agregan al final de cada rama. Al final del embarazo y durante los primeros días después del parto, se secreta calostro. La secreción de leche (lactancia) comienza unos días después debido a la reducción de la progesterona circulante y la presencia de otra hormona importante, la prolactina, que interviene en la alveologénesis adicional, la producción de proteínas de la leche y regula el equilibrio osmótico y la función de unión estrecha. La laminina y el colágeno en la membrana basal mioepitelial que interactúan nuevamente con la integrina beta-1 en la superficie epitelial, es esencial en este proceso. Su unión asegura la colocación correcta de los receptores de prolactina en el lado lateral basal de las células alvéolos y la secreción direccional de leche en los conductos galactóforos.La succión del bebé provoca la liberación de la hormona oxitocina, que estimula la contracción de las células mioepiteliales. En este control combinado de ECM y hormonas sistémicas, la secreción de leche puede amplificarse recíprocamente para proporcionar suficiente nutrición al bebé.

Destete

Durante el destete, la disminución de la prolactina, la falta de estimulación mecánica (succión del bebé) y los cambios en el equilibrio osmótico causados ​​por la estasis de la leche y la fuga de las uniones estrechas provocan el cese de la producción de leche. Es el proceso (pasivo) de un niño o animal que deja de depender de la madre para su alimentación. En algunas especies hay una involución completa o parcial de las estructuras alveolares después del destete, en los humanos solo hay una involución parcial y el nivel de involución en los humanos parece ser muy individual. Las glándulas de la mama también secretan líquido en las mujeres que no amamantan. En algunas otras especies (como las vacas), todos los alvéolos y las estructuras de los conductos secretores colapsan por muerte celular programada (apoptosis) y autofagia por falta de factores promotores del crecimiento, ya sea de la MEC o de hormonas circulantes.Al mismo tiempo, la apoptosis de las células endoteliales de los capilares sanguíneos acelera la regresión de los lechos ductales de lactancia. La contracción del árbol de conductos mamarios y la remodelación de la ECM por varias proteinasas están bajo el control de la somatostatina y otras hormonas inhibidoras del crecimiento y factores locales. Este gran cambio estructural hace que el tejido graso suelto llene el espacio vacío después. Pero un árbol de conductos galactóforos funcional puede volver a formarse cuando una hembra vuelve a estar embarazada.

Significación clínica

La tumorigénesis en las glándulas mamarias puede ser inducida bioquímicamente por un nivel de expresión anormal de hormonas circulantes o componentes locales de la MEC, o por un cambio mecánico en la tensión del estroma mamario. En cualquiera de las dos circunstancias, las células epiteliales mamarias crecerían sin control y eventualmente darían como resultado cáncer. Casi todos los casos de cáncer de mama se originan en los lóbulos o conductos de las glándulas mamarias.

Otros mamíferos

General

Los senos de las mujeres humanas varían de la mayoría de los otros mamíferos que tienden a tener glándulas mamarias menos llamativas. El número y posición de las glándulas mamarias varía ampliamente en diferentes mamíferos. Los pezones que sobresalen y las glándulas que los acompañan pueden ubicarse en cualquier lugar a lo largo de las dos líneas de leche. En general, la mayoría de los mamíferos desarrollan glándulas mamarias en pares a lo largo de estas líneas, con un número que se aproxima al número de crías que normalmente nacen a la vez. El número de pezones varía de 2 (en la mayoría de los primates) a 18 (en los cerdos). La zarigüeya de Virginia tiene 13, uno de los pocos mamíferos con un número impar. La siguiente tabla enumera el número y la posición de los pezones y las glándulas que se encuentran en una variedad de mamíferos:

Los mamíferos machos suelen tener glándulas mamarias y pezones rudimentarios, con algunas excepciones: los ratones machos no tienen pezones, los marsupiales machos no tienen glándulas mamarias y los caballos machos carecen de pezones y glándulas mamarias. El murciélago frugívoro Dayak macho tiene glándulas mamarias lactantes. La lactancia masculina ocurre con poca frecuencia en algunas especies.

Las glándulas mamarias son verdaderas fábricas de proteínas, y varios laboratorios han construido animales transgénicos, principalmente cabras y vacas, para producir proteínas para uso farmacéutico. Las glicoproteínas complejas, como los anticuerpos monoclonales o la antitrombina, no pueden ser producidas por bacterias manipuladas genéticamente, y la producción en mamíferos vivos es mucho más económica que el uso de cultivos de células de mamíferos.

Evolución

Hay muchas teorías sobre cómo evolucionaron las glándulas mamarias. Por ejemplo, se cree que la glándula mamaria es una glándula sudorípara transformada, más estrechamente relacionada con las glándulas sudoríparas apocrinas. Debido a que las glándulas mamarias no se fosilizan bien, es difícil respaldar tales teorías con evidencia fósil. Muchas de las teorías actuales se basan en comparaciones entre líneas de mamíferos vivos: monotremas, marsupiales y euterios. Una teoría propone que las glándulas mamarias evolucionaron a partir de glándulas que se usaban para mantener húmedos y libres de infecciones los huevos de los primeros mamíferos (los monotremas todavía ponen huevos). Otras teorías sugieren que las primeras secreciones fueron utilizadas directamente por las crías nacidas, o que las secreciones fueron utilizadas por las crías para ayudarlas a orientarse hacia sus madres.

Se cree que la lactancia se desarrolló mucho antes de la evolución de la glándula mamaria y los mamíferos; ver evolución de la lactancia.

Imágenes Adicionales

• Sección transversal del seno de una mujer humana
• Perro
• Ganado
• Gato
• Cerdo
• Cabra
• Elefante