Endofenotipo

En epidemiología genética, endofenotipo (o fenotipo intermedio) es un término utilizado para separar los síntomas conductuales en fenotipos más estables con una clara conexión genética. El concepto fue acuñado por Bernard John y Kenneth R. Lewis en un artículo de 1966 que intentaba explicar la distribución geográfica de los saltamontes. Afirmaron que la distribución geográfica particular no podía explicarse por el "exofenotipo" obvio y externo de los saltamontes, sino por su "endofenotipo" microscópico e interno.

El siguiente uso importante del término fue en genética psiquiátrica, para cerrar la brecha entre la presentación de síntomas de alto nivel y la variabilidad genética de bajo nivel, como los polimorfismos de un solo nucleótido. Por lo tanto, es más aplicable a trastornos más hereditarios, como el trastorno bipolar y la esquizofrenia. Desde entonces, el concepto se ha expandido a muchos otros campos, como el estudio del TDAH, la adicción, la enfermedad de Alzheimer, la obesidad y la fibrosis quística. Algunos otros términos que tienen un significado similar pero que no enfatizan tanto la conexión genética son "fenotipo intermedio", "marcador biológico", "rasgo subclínico", "marcador de vulnerabilidad" y "marcador cognitivo".La fuerza de un endofenotipo es su capacidad para diferenciar entre diagnósticos potenciales que se presentan con síntomas similares.

Definición

En la investigación en psiquiatría, los criterios aceptados que debe cumplir un biomarcador para ser llamado endofenotipo incluyen:

1. Un endofenotipo debe segregarse con enfermedad en la población.
2. Un endofenotipo debe ser heredable.
3. Un endofenotipo no debe depender del estado (es decir, se manifiesta si la enfermedad está activa o en remisión). [Este es un criterio discutible. ¿Por qué no podemos usar el endofenotipo dependiente del estado? No tiene sentido.]
4. Un endofenotipo debe cosegregarse con la enfermedad dentro de las familias.
5. Un endofenotipo debe estar presente en una tasa más alta dentro de las familias afectadas que en la población.
6. Un endofenotipo debe poder medirse de forma fiable y ser específico para la enfermedad de interés.

Para la esquizofrenia

En el caso de la esquizofrenia, el síntoma manifiesto podría ser una psicosis, pero los fenotipos subyacentes son, por ejemplo, una falta de activación sensorial y una disminución de la memoria de trabajo. Ambos rasgos tienen un claro componente genético y, por lo tanto, pueden denominarse endofenotipos. Un fuerte candidato para el endofenotipo de esquizofrenia es la inhibición previa al pulso, la capacidad de inhibir la reacción a estímulos sorprendentes. Sin embargo, se han propuesto varios otros endofenotipos candidatos relacionados con la tarea para la esquizofrenia, e incluso medidas de reposo extraídas del EEG, como la potencia de las bandas de frecuencia y los microestados del EEG.

Los endofenotipos son déficits cuantitativos similares a rasgos que normalmente se evalúan mediante métodos de laboratorio en lugar de observación clínica.

Los cuatro criterios primarios para un endofenotipo son que está presente en los probandos con el trastorno, que no está relacionado con el estado (es decir, no ocurre solo durante los episodios clínicos), sino que está presente al principio del curso de la enfermedad y durante los períodos. de remisión, que se observa en familiares no afectados en mayor proporción que en la población general, y que es heredable.

Algunos genes distintos que podrían ser la base de ciertos rasgos endofenotípicos en la esquizofrenia incluyen:

• RELN: codifica la proteína reelina regulada a la baja en los cerebros de los pacientes. En un estudio de 2008, sus variantes se asociaron con el rendimiento en pruebas de memoria de trabajo verbal y visual en las familias nucleares de los pacientes.
• FABP7, que codifica la proteína de unión a ácidos grasos 7 (cerebro), un SNP del cual se asoció con la esquizofrenia en un estudio de 2008, también está relacionado con la inhibición previa al pulso en ratones. Sin embargo, aún no está claro si el hallazgo se replicará en pacientes humanos.
• CHRNA7, que codifica la subunidad alfa7 del receptor nicotínico neuronal de acetilcolina. Se sabe que los receptores que contienen alfa7 mejoran la inhibición previa al pulso y los estados de preatención y atención.

Para el trastorno bipolar

En el trastorno bipolar, un endofenotipo comúnmente identificado es un déficit en el etiquetado de emociones faciales, que se encuentra tanto en individuos con trastorno bipolar como en individuos que están "en riesgo" (es decir, tienen un pariente de primer grado con trastorno bipolar). Usando fMRI, este endofenotipo se ha relacionado con la disfunción en la corteza prefrontal dorsolateral y ventrolateral, la corteza cingulada anterior, el cuerpo estriado y la amígdala. Se ha encontrado que un polimorfismo en el gen CACNA1C que codifica el canal de calcio dependiente de voltaje Ca _v 1.2 está asociado con deficiencias en el reconocimiento de emociones faciales.

Por suicidio

El concepto de endofenotipo también se ha utilizado en estudios de suicidio. Las características de personalidad pueden verse como endofenotipos que pueden ejercer un efecto de diátesis sobre la susceptibilidad de un individuo al comportamiento suicida. Aunque la identificación exacta de estos endofenotipos es controvertida, ciertos rasgos como la impulsividad y la agresión son factores de riesgo comúnmente citados. En 2007 se sugirió que una de esas bases genéticas para uno de estos endofenotipos en riesgo es el gen que codifica el receptor de serotonina 5-HT _1B, conocido por ser relevante en los comportamientos agresivos.