Bloqueador alfa-1

bloqueantes alfa-1 (también llamados agentes bloqueantes alfa-adrenérgicos o antagonistas alfa-1) constituyen una variedad de fármacos que bloquean la Efecto de las catecolaminas sobre los receptores alfa-1-adrenérgicos. Se utilizan principalmente para tratar la hiperplasia prostática benigna (HPB), la hipertensión y el trastorno de estrés postraumático. Los receptores alfa-1 adrenérgicos están presentes en el músculo liso vascular, el sistema nervioso central y otros tejidos. Cuando los alfabloqueantes se unen a estos receptores en el músculo liso vascular, provocan vasodilatación.

Durante los últimos 40 años, se ha desarrollado una variedad de fármacos, desde antagonistas alfa-1 no selectivos hasta antagonistas alfa-1 selectivos y agonistas inversos alfa-1. El primer fármaco que se utilizó fue un bloqueador alfa no selectivo, llamado fenoxibenzamina, y se utilizó para tratar la HPB. Actualmente, se encuentran disponibles varios antagonistas alfa-1 relativamente selectivos. A partir de 2018, la prazosina es el único bloqueador alfa-1 que se sabe que actúa como agonista inverso en todos los subtipos de receptores adrenérgicos alfa-1; mientras que la tamsulosina es un antagonista selectivo de todos los subtipos alfa-1. También se han desarrollado fármacos que actúan como antagonistas selectivos de subtipos específicos de receptores alfa-1 adrenérgicos.

Usos médicos

Hiperplasia prostática benigna

La hiperplasia prostática benigna (HPB) es un agrandamiento de la próstata. Los bloqueadores alfa-1 son el medicamento más utilizado para tratar la HPB. Los bloqueadores alfa-1 son el tratamiento de primera línea para los síntomas de la HPB en los hombres. La doxazosina, la terazosina, la alfuzosina y la tamsulosina se han establecido bien en el tratamiento para reducir los síntomas del tracto urinario inferior (STUI) causados por la hiperplasia prostática benigna. Se cree que todos ellos son igualmente eficaces para este propósito. Los bloqueadores alfa-1 de primera generación, como el prazosin, no se recomiendan para tratar los síntomas del tracto urinario inferior debido a su efecto reductor de la presión arterial. Para este fin se utilizan fármacos de última generación de esta clase. En algunos casos, los bloqueadores alfa-1 se han utilizado en terapia combinada con bloqueadores de la 5-alfa reductasa. Dutasterida y tamsulosina están en el mercado como terapia combinada y los resultados han demostrado que mejoran significativamente los síntomas en comparación con la monoterapia.

Hipertensión

Los bloqueadores alfa-1 se utilizan como tratamiento de segunda línea para la presión arterial alta. No se cree que sean buenos como tratamiento de primera línea porque existen otros agentes más selectivos, aunque pueden ser buenos para tratar a hombres con hipertensión y HPB. Se ha demostrado que la doxazosina mejora los síntomas de la HPB en los ancianos y reduce la presión arterial al mismo tiempo. La HPB y la hipertensión son muy comunes en hombres mayores de 60 años.

En pacientes con hipertensión neurogénica que no logran controlar la presión arterial con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), bloqueadores de los receptores de angiotensina (BRA) y bloqueadores de los canales de calcio (BCC), los bloqueadores de los receptores alfa y beta adrenérgicos constituyen el tratamiento principal. opciones. Esto está respaldado por estudios que muestran sorprendentemente, aunque consistentemente, que ni la monoterapia con bloqueadores alfa ni beta reducen la reactividad de la presión arterial mediada simpáticamente ante factores estresantes experimentales agudos. Los estudios de alfabloqueantes orales combinados utilizando un alfabloqueante (p. ej., doxazosina o terazosina) en combinación con un betabloqueante no lipofílico con una biodisponibilidad más confiable (p. ej., betaxolol, bisoprolol, atenolol y otros) han demostrado un mayor efecto antihipertensivo. efecto. Este enfoque también permite la titulación separada de los efectos bloqueantes alfa y beta. En estos estudios, se prescribió doxazosina en dosis bajas de 1 a 2 mg.

Trastorno de estrés postraumático (TEPT) y pesadillas

El trastorno de estrés postraumático es una condición mental incapacitante que puede desarrollarse después de una experiencia traumática; por ejemplo, es especialmente común en veteranos militares y sobrevivientes de agresión sexual. La prazosina se usa comúnmente como antihipertensivo, pero debido a que la actividad alfa-1 adrenérgica se ha relacionado con respuestas de miedo y sobresalto, se utiliza como tratamiento para el trastorno de estrés postraumático. La prazosina se ha establecido como un antagonista del receptor adrenérgico alfa-1 centralmente activo y seguro. Puede usarse para tratar pesadillas traumáticas, trastornos del sueño y trastorno de estrés postraumático crónico.

Efectos adversos

Como los bloqueadores alfa-1-a afectan los síntomas de la HPB más específicamente que los bloqueadores alfa-1, los efectos adversos parecen estar más relacionados con el sistema reproductivo y minimizan el efecto sobre el sistema de presión arterial. Sin embargo, la hipotensión y sus complicaciones (como debilidad y mareos) son un riesgo constante, incluso aunque se esté utilizando un bloqueador alfa-1a selectivo. Por lo tanto, es importante al iniciar el tratamiento con un bloqueador alfa-1 controlar la presión arterial para minimizar el riesgo de efectos adversos relacionados con la presión arterial baja.

Al reducir la actividad alfa-1-adrenérgica de los vasos sanguíneos, estos medicamentos pueden causar hipotensión (presión arterial baja) e interrumpir la respuesta barorrefleja. Al hacerlo, pueden causar mareos, aturdimiento o desmayos al levantarse de una postura acostada o sentada (conocida como hipotensión ortostática o hipotensión postural). Por esta razón, generalmente se recomienda tomar alfabloqueantes antes de acostarse. El riesgo del fenómeno de la primera dosis puede reducirse o eliminarse mediante un ajuste gradual de la dosis, ya que los efectos adversos de Prazosin están relacionados con la dosis. Este también es el caso de la tamsulosina y se puede suponer que los demás bloqueadores alfa-1 funcionan de manera similar, ya que la tamsulosina es un bloqueador alfa-1-a y la prazosina es un bloqueador alfa-1. El riesgo de síndrome del iris flácido durante la cirugía de cataratas aumenta cuando el paciente usa un bloqueador alfa-1. Este es especialmente el caso de la tamsulosina y otros bloqueadores alfa-1-a, ya que los receptores alfa-1-a también están presentes en el músculo dilatador del iris, lo que permite la acción sin oposición del músculo constrictor del iris inervado parasimpáticamente y la pérdida del tono del iris. Sin embargo, esto puede tratarse si el cirujano ocular tiene experiencia y conocimiento sobre el uso del bloqueador alfa-1.

Interacciones y contraindicaciones

Contraindicación: Alergias o hipersensibilidad a los bloqueadores alfa-1 o cualquiera de los principios activos, incluido el angiodema inducido por el fármaco. Pacientes con antecedentes de hipotensión ortostática o insuficiencia hepática grave.

Interacciones: No se registraron interacciones cuando se administró con atenolol (betabloqueante), enalapril (inhibidor de la ECA) y teofilina. La furosemida tiene un efecto de disminución del nivel plasmático de tamsulosina y un aumento del nivel plasmático de cimetidina. No es necesario realizar ajustes de dosis cuando los niveles están en el rango normal. Los medicamentos que inhiben el CYP3A4 (por ejemplo, itraconazol, ketoconazol y ritonavir) pueden aumentar la exposición a los medicamentos de tamsulosina, alfuzosina, doxazosina y silodosina. La toronja también es un potente inhibidor de la enzima CYP3A4, por lo que no se recomienda el uso concomitante ya que puede aumentar los niveles plasmáticos de los bloqueadores alfa-1 que son metabolizados por la enzima CYP3A4. Algunas drogas; como fluoxetina, paroxetina y ritonavir son inhibidores potentes de la enzima CYP2D6 y, por lo tanto, no se recomienda su uso al mismo tiempo que tamsulosina, ya que puede aumentar los niveles plasmáticos de tamsulosina y aumentar el riesgo de efectos adversos.

La warfarina y el diclofenaco pueden aumentar la tasa de eliminación de tamsulosina, pero no han mostrado efecto sobre el clorhidrato de alfuzosina. La administración concomitante de inhibidor alfa-1 puede provocar hipotensión.

Dado que los bloqueadores alfa-1 pueden causar hipotensión ortostática, se debe evaluar la administración conjunta con antihipertensivos y vasodilatadores en relación con el riesgo-beneficio, ya que el riesgo de presión arterial baja aumenta considerablemente.

Al reducir la actividad α₁-adrenérgica de los vasos sanguíneos, estos medicamentos pueden causar hipotensión (presión arterial baja) e interrumpir la respuesta barorrefleja. Al hacerlo, pueden causar mareos, aturdimiento o desmayos al levantarse de una postura acostada o sentada (conocida como hipotensión ortostática o hipotensión postural). Por esta razón, generalmente se recomienda tomar alfabloqueantes antes de acostarse. Además, el riesgo del fenómeno de la primera dosis se puede reducir comenzando con una dosis baja y aumentando la dosis según sea necesario.

Debido a que estos medicamentos pueden causar hipotensión ortostática, así como presión arterial baja en general, estos agentes pueden interactuar con otros medicamentos que aumentan el riesgo de presión arterial baja, como otros antihipertensivos y vasodilatadores.

Como se mencionó anteriormente, la tamsulosina puede tener menos riesgo de presión arterial baja e hipotensión ortostática debido a su selectividad por los receptores adrenérgicos α_1a. Por otro lado, el fármaco (a) eleva el riesgo de síndrome del iris flácido y (b) podría mostrar reacciones adversas a los medicamentos (RAM) características de los fármacos relacionados con las sulfas.

Lista de bloqueadores alfa-1

La silodosina muestra una alta afinidad y selectividad por los receptores adrenérgicos alfa-1a que se encuentran en la próstata, lo que garantiza que funcione de forma rápida y eficaz para aliviar los síntomas de la HPB. Se cree que la baja afinidad de la silodosina por los receptores alfa-1b en los vasos sanguíneos se refleja en su baja incidencia de efectos secundarios ortostáticos y vasodilatadores.

Farmacocinética

Absorción: La biodisponibilidad de tamsulosin y terazosin es alrededor del 90% durante la administración oral en estado de ayuno. Los alimentos pueden tener efecto en la absorción de tamsulosin si se ha ingerido poco antes, Tmax para el estado de ayuno es de 2,9–5,6 horas en comparación con 5,2–7 horas en estado alimentado. Los alimentos no tienen efecto en la absorción de terazosin pero pueden retrasar la concentración del nivel de plasma durante 1 hora, el nivel máximo de plasma es de aproximadamente 1–2 horas. La biodisponibilidad de alfuzosina bajo estado alimentado es alrededor del 49%. Tmax tiene 8 horas en estado alimentado. El rango de Tamsulosin Cmax fue de 13,9-18,6 ng/m L más rápido y en estado alimentado 7,2–15,6 ng/mL, Cmax para el alfuzión es 13,6 mg/mL.

Distribución: La tamsulosina se une al plasma en un 99% y el volumen de distribución es bajo, 0,2 l/kg. La alfuzosina se une al plasma en un 90% y el volumen de distribución es de 2,5 l/kg. La terazosina se une al plasma en un 90 a 94%.

Eliminación: La vida media de eliminación de la alfuzosina es de aproximadamente 8 horas; la alfuzosina se metaboliza principalmente a través del hígado. Del 75 al 91% se excreta por las heces y el 35% sin cambios. El volumen de distribución y la excreción aumentan con la insuficiencia renal debido a una menor unión a proteínas, pero la tasa de vida media de eliminación no cambia. por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis en caso de insuficiencia renal baja a moderada. Retraso en la vida media de eliminación, la concentración máxima en plasma es el doble y la biodisponibilidad cambia en pacientes con insuficiencia hepática. Alfuzosina no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia renal. La tamsulosina se excreta a través de la orina y el 9% de esa cantidad no cambia en su forma activa; la vida media de eliminación de la tamsulosina es de entre 9 y 13 horas en voluntarios sanos. La vida media de eliminación para los pacientes objetivo es de aproximadamente 14 a 15 horas. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal e insuficiencia hepática moderada. Entre el 10 y el 20% de la terazosina se excreta sin cambios en la orina y las heces durante la administración oral. El 40% se elimina por orina y el 60% por heces. La vida media de eliminación de la terazosina es de 8 a 13 horas. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. La terazosina se metaboliza en el hígado y se excreta por el tracto biliar, por lo que los pacientes con insuficiencia hepática moderada deben recibir dosis tituladas de terazosina con precaución. Los pacientes con insuficiencia hepática grave no deben tomar terazosina debido a la falta de datos clínicos.

Mecanismo de acción

Los bloqueadores alfa-1 inhiben la activación de los receptores alfa-1 postsinápticos por la norepinefrina, oponiéndose así a la contracción de los vasos sanguíneos. Los bloqueadores alfa-1 no tienen ningún efecto sobre la liberación de renina o el gasto cardiovascular.

Hiperplasia prostática benigna

Bloqueador alfa-1, bloquea los receptores alfa y relaja los músculos lisos de la vejiga. Ayuda a que la orina fluya suavemente y puede disminuir el dolor causado por la presión de la vejiga sobre la próstata. Los bloqueadores alfa-1 selectivos son mejor tolerados en el cuerpo que los bloqueadores alfa no selectivos y, por lo tanto, funcionan mejor en la HPB. La terazosina, la tamsulosina y la doxazosina son fármacos de primera calidad para la HPB porque tienen una vida media larga y una formulación de liberación modificada. La tamsulosina se usa principalmente porque no afecta la presión arterial y los efectos secundarios de la vasodilatación son mínimos.

Hipertensión

El bloqueador alfa-1 reduce la presión arterial al bloquear los receptores alfa-1, de modo que la norepinefrina no puede unirse al receptor, lo que provoca que los vasos sanguíneos se dilaten. Sin la resistencia de los vasos sanguíneos, la sangre corre más libremente. Los bloqueadores alfa-1 tienen un buen efecto sobre las lipoproteínas en plasma, la resistencia a la insulina y hacen que los niveles de glucosa en sangre bajen.

Relación estructura actividad (SAR)

Al cambiar el anillo de furano en prazosin a un anillo de tetrahidrofurano (como en alfuzosin), la vida media aumenta considerablemente, lo que permite la dosificación una vez al día. La silodosina es la más selectiva para los receptores alfa-1a. La afinidad y selectividad por los receptores alfa-1 parece estar determinada por la estructura entre la quinazolina y el anillo de furano. La piperazina está presente en prazosina, terazosina y doxazosina, que parece contribuir a la inhibición no selectiva de los receptores alfa-1.

Variaciones de doxazosina 2,4-diamino-6,7-dimetoxiquinazolina para el rendimiento in vitro e in vivo. Un factor clave en estas estructuras fueron las derivaciones del núcleo de 2,4-diamino-6,7-dimetoxiquinazolina que fue reemplazado por noradrenalina. Y el N-1 que protonó la quinazolina también fue un factor clave.

La tamsulosina es el bloqueador alfa 1 más potente y tiene la mayor selectividad por los receptores alfa 1a. No tiene actividad betabloqueante.

Historia

El primer tratamiento eficaz para la hiperplasia prostática benigna (HPB) fue un bloqueador alfa no selectivo, fenoxibenzamina, que era irreversible. La dibencilina fue la primera marca comercializada. Hoy en día, la fenoxibenzamina no es la primera opción debido a muchos efectos secundarios, como la reducción de la presión arterial.

El primer bloqueador alfa-1 selectivo aprobado para tratar la hipertensión fue el prazosin. La prazosina se sintetizó en 1974 cuando Constantin y Hess intentaban descubrir un vasodilatador que tuviera un efecto mínimo sobre la actividad cardíaca. La prazosina era un fármaco mucho mejor tolerado que la fenoxibenzamina, pero aún persistía el problema de que reducía la presión arterial más de lo deseado para un tratamiento de la HPB.

La terazosina fue el primer bloqueador alfa 1 de larga duración aprobado por la FDA para tratar la HPB. Posteriormente se aprobaron doxazosina y tamsulosina. La opción de tratamiento de primera línea hoy en día para tratar la HPB es la tamsulosina. No es mejor tolerado ni tiene mayor eficacia que los fármacos anteriores, sin embargo, requiere una titulación de dosis mínima en comparación. La alfuzosina SR (liberación sostenida) fue el cuarto bloqueador selectivo alfa 1 aprobado por la FDA y no requiere titulación de dosis.