Antagonista del receptor H2

H₂ antagonistas, a veces denominados H2RA y también llamados H₂ bloqueadores, son una clase de medicamentos que bloquean la acción de la histamina en los receptores de histamina H2 de las células parietales del estómago. Esto disminuye la producción de ácido estomacal. Los antagonistas de H₂ se pueden utilizar en el tratamiento de la dispepsia, las úlceras pépticas y la enfermedad por reflujo gastroesofágico. Han sido superados por los inhibidores de la bomba de protones (IBP); Se descubrió que el IBP omeprazol era más eficaz tanto para curar como para aliviar los síntomas de las úlceras y la esofagitis por reflujo que los bloqueadores H₂ ranitidina y cimetidina.

Los antagonistas de

H₂ son un tipo de antihistamínico, aunque en uso común el término "antihistamínico" a menudo se reserva para los antagonistas H1, que alivian las reacciones alérgicas. Al igual que los antagonistas de H₁, algunos antagonistas de H₂ funcionan como agonistas inversos en lugar de antagonistas de los receptores, debido a la actividad constitutiva de estos receptores.

El antagonista prototípico de H₂, llamado cimetidina, fue desarrollado por Sir James Black en Smith, Kline & Francés, ahora GlaxoSmithKline, a mediados y finales de la década de 1960. Se comercializó por primera vez en 1976 y se vendió con el nombre comercial de Tagamet, que se convirtió en el primer fármaco de gran éxito. El uso de relaciones cuantitativas de estructura-actividad (QSAR) condujo al desarrollo de otros agentes, comenzando con la ranitidina, que primero se vendió como Zantac, que tiene menos efectos adversos e interacciones farmacológicas y es más potente.

Did you mean:

H₂ blockers, which all end in n#34;-tidine", are not the same as H₁ receptor antagonists, which relieve allergy symptoms.

Miembros de la clase

• cimetidina
• ranitidina (retirada en EE.UU., suspendida en la UE y Australia para la contaminación del carcinógeno en el proceso de fabricación)
• famotidina
• nizatidina
• roxatidine
• lafutidina
• lavoltidina (continúa como carcinógeno)
• niperotidina (retirada como causante de daño hepático)
• sufotidina

Historia y desarrollo

La cimetidina fue el antagonista prototípico del receptor de histamina H₂ a partir del cual se desarrollaron fármacos posteriores. La cimetidina fue la culminación de un proyecto en Smith, Kline & French (SK&F; ahora GlaxoSmithKline) por James W. Black, C. Robin Ganellin y otros para desarrollar un antagonista del receptor de histamina que suprimiera la secreción de ácido estomacal.

En 1964, se supo que la histamina estimulaba la secreción de ácido estomacal y que los antihistamínicos tradicionales no tenían efecto sobre la producción de ácido. A partir de estos hechos, los científicos de SK&F postularon la existencia de dos tipos diferentes de receptores de histamina. Designaron al que actúa con los antihistamínicos tradicionales como H₁, y al que actúa con la histamina para estimular la secreción de ácido estomacal como H₂.

El equipo de SK&F utilizó un proceso de diseño clásico a partir de la estructura de la histamina. Se sintetizaron cientos de compuestos modificados en un esfuerzo por desarrollar un modelo del entonces desconocido receptor H₂. El primer avance fue la N^α-guanilhistamina, un antagonista parcial del receptor H₂. A partir de esta pista, el modelo de receptor se perfeccionó aún más, lo que eventualmente condujo al desarrollo de la burimamida, un antagonista competitivo específico en el receptor H₂. La burimamida es 100 veces más potente que la N^α-guanilhistamina, demostrando su eficacia sobre el receptor H₂.

La potencia de la burimamida aún era demasiado baja para la administración oral. Y los esfuerzos para mejorar aún más la estructura, basados en la modificación de la estructura en el estómago debido a la constante de disociación ácida del compuesto, condujeron al desarrollo de la metiamida. La metiamida fue un agente eficaz; sin embargo, se asoció con nefrotoxicidad inaceptable y agranulocitosis. Se propuso que la toxicidad surgía del grupo de las tioureas, y se investigaron análogos de guanidina similares hasta el descubrimiento de la cimetidina, que se convertiría en el primer antagonista de H₂ con éxito clínico.

La ranitidina (marca común Zantac) fue desarrollada por Glaxo (ahora también GlaxoSmithKline), en un esfuerzo por igualar el éxito de Smith, Kline & Francés con cimetidina. La ranitidina también fue el resultado de un proceso racional de diseño de fármacos que utilizaba el modelo entonces bastante refinado del receptor de histamina H₂ y las relaciones cuantitativas entre estructura y actividad (QSAR). Glaxo perfeccionó aún más el modelo reemplazando el anillo de imidazol de la cimetidina con un anillo de furano con un sustituyente que contiene nitrógeno y, al hacerlo, desarrolló la ranitidina, que se encontró que tenía un perfil de tolerabilidad mucho mejor (es decir, menos reacciones adversas a los medicamentos), acción más duradera y diez veces la actividad de la cimetidina.

La ranitidina se introdujo en 1981 y en 1988 era el fármaco recetado de mayor venta en el mundo. Desde entonces, los antagonistas del receptor H₂ han sido reemplazados en gran medida por los inhibidores de la bomba de protones, aún más eficaces. (IBP), y el omeprazol se convirtió en el fármaco de mayor venta durante muchos años.

Farmacología

Los antagonistas H₂ son antagonistas competitivos de la histamina en el receptor H2 de las células parietales. Suprimen la secreción normal de ácido por las células parietales y la secreción de ácido estimulada por las comidas. Logran esto por dos mecanismos: la histamina liberada por las células tipo enterocromafines (ECL) en el estómago se bloquea para que no se una a los receptores H₂ de las células parietales, que estimulan la secreción de ácido; por lo tanto, otras sustancias que promueven la secreción de ácido (como la gastrina y la acetilcolina) tienen un efecto reducido sobre las células parietales cuando los receptores H₂ están bloqueados.

Uso clínico

Los médicos utilizan antagonistas de

H₂ en el tratamiento de afecciones gastrointestinales relacionadas con el ácido, que incluyen:

• Enfermedad de úlcera péptica (PUD)
• Enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD/GORD)
• Dyspepsia
• Prevención de la úlcera de estrés (indicación específica de la ranitidina)
• Prevención de neumonitis aspiradora durante la cirugía. Oral H₂- los antagonistas reducen la acidez gástrica y el volumen y han demostrado reducir la frecuencia de la neumonitis de aspiración; sin embargo, este beneficio de aspiración no se ha mostrado con H IV₂-antagonistas.

Las personas que sufren de acidez estomacal poco frecuente pueden tomar antiácidos o antagonistas de los receptores H₂ para el tratamiento. Los antagonistas H₂ ofrecen varias ventajas sobre los antiácidos, incluida una mayor duración de la acción (6 a 10 horas frente a 1 a 2 horas para los antiácidos), mayor eficacia y la capacidad de usarse profilácticamente antes de las comidas para reducir la posibilidad de que se produzca acidez estomacal. Sin embargo, los inhibidores de la bomba de protones son el tratamiento preferido para la esofagitis erosiva, ya que se ha demostrado que promueven la cicatrización mejor que los antagonistas de H₂.

Efectos adversos

Los antagonistas de

H₂ son, en general, bien tolerados, excepto la cimetidina, en la que todas las siguientes reacciones adversas al medicamento (RAM) son frecuentes. Las RAM poco frecuentes incluyen hipotensión. Las RAM raras incluyen: dolor de cabeza, cansancio, mareos, confusión, diarrea, estreñimiento y sarpullido. Además, se produjo ginecomastia en el 0,1 % al 0,5 % de los hombres tratados por afecciones no hipersecretoras con cimetidina durante 1 mes o más y en aproximadamente el 2 % de los hombres tratados por afecciones hipersecretoras patológicas; en un número aún menor de hombres, la cimetidina también puede causar pérdida de la libido e impotencia, todo lo cual es reversible tras la suspensión.

Una revisión de 31 estudios encontró que el riesgo general de neumonía es aproximadamente 1 en 4 más alto entre los usuarios de antagonistas H₂.

Según una revisión global de metanálisis de 2022, el uso de antagonistas del receptor H₂ se asocia con neumonía, peritonitis, enterocolitis necrosante, infección por Clostridium difficile, enfermedad hepática cáncer, cáncer gástrico y enfermedades de fractura de cadera.

Investigación

Enfermedades de la vejiga

La histamina puede causar inflamación de la vejiga y contribuir a los síntomas de enfermedades de la vejiga como la cistitis (inflamación de la vejiga) o la enfermedad de la vejiga dolorosa. La histamina se une a los receptores H₂ en el músculo liso de la vejiga, lo que lleva a la relajación del músculo de la vejiga y promueve el almacenamiento de orina. La histamina no parece tener un papel directo en el desarrollo de enfermedades de la vejiga, pero puede contribuir a la inflamación de la vejiga y los síntomas asociados.

Los receptores

H₂ en la vejiga desempeñan un papel en la regulación de la contracción de la vejiga.

Se ha demostrado que los antagonistas de los receptores

H₂ reducen las contracciones de la vejiga y mejoran la función de la vejiga en estudios con animales. El bloqueo de la activación de los receptores H₂ en la vejiga reduce las contracciones de la vejiga y mejora el almacenamiento de orina. Si bien los antagonistas de los receptores H₂ pueden tener un papel potencial en el manejo de afecciones de la vejiga, como la vejiga hiperactiva, generalmente no se usan para tratar la cistitis o la enfermedad de la vejiga dolorosa, y su mecanismo de acción en las enfermedades de la vejiga aún no se conoce. entendido completamente. Existe una investigación limitada de que los antagonistas de los receptores de histamina H₂ pueden aliviar los síntomas de la cistitis o la enfermedad vesical dolorosa.

Interacciones medicamentosas

Con respecto a la farmacocinética, la cimetidina en particular interfiere con algunos de los mecanismos del cuerpo de metabolismo y eliminación de fármacos a través de la vía del citocromo P450 hepático (CYP). En concreto, la cimetidina es un inhibidor de las enzimas P450 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4. Al reducir el metabolismo de los fármacos a través de estas enzimas, la cimetidina puede aumentar sus concentraciones séricas hasta niveles tóxicos. Muchos medicamentos se ven afectados, como warfarina, teofilina, fenitoína, lidocaína, quinidina, propranolol, labetalol, metoprolol, metadona, antidepresivos tricíclicos, algunas benzodiazepinas, bloqueadores de los canales de calcio dihidropiridínicos, sulfonilureas, metronidazol y algunas drogas recreativas como el etanol y la metilendioximetanfetamina (MDMA).).

Los antagonistas del receptor H₂ desarrollados más recientemente tienen menos probabilidades de alterar el metabolismo del CYP. La ranitidina no es un inhibidor de CYP tan potente como la cimetidina, aunque todavía comparte varias de las interacciones de esta última (como con warfarina, teofilina, fenitoína, metoprolol y midazolam). La famotidina tiene un efecto insignificante sobre el sistema CYP y parece no tener interacciones significativas.