Calreticulina

Calreticulina também conhecida como calregulina, CRP55, CaBP3, proteína semelhante à calsequestrina b>, e a proteína residente do retículo endoplasmático 60 (ERp60) é uma proteína que em humanos é codificada pelo gene CALR.

A calreticulina é uma proteína solúvel multifuncional que liga íons Ca2+ (um segundo mensageiro na transdução de sinal), tornando-a inativa. O Ca²⁺ é ligado com baixa afinidade, mas alta capacidade, e pode ser liberado em um sinal (ver trifosfato de inositol). A calreticulina está localizada em compartimentos de armazenamento associados ao retículo endoplasmático e é considerada uma proteína residente no RE.

O termo "Mobilferrin" é considerado o mesmo que calreticulina por algumas fontes.

Função

A calreticulina liga-se a proteínas mal dobradas e impede que sejam exportadas do retículo endoplasmático para o aparelho de Golgi.

Uma chaperona molecular de controle de qualidade semelhante, a calnexina, realiza o mesmo serviço para proteínas solúveis que a calreticulina, porém é uma proteína ligada à membrana. Ambas as proteínas, calnexina e calreticulina, têm a função de se ligar a oligossacarídeos contendo resíduos terminais de glicose, direcionando-os para a degradação. A capacidade da calreticulina e da calnexina de ligar carboidratos os associa à família de proteínas lectinas. Na função celular normal, a remoção dos resíduos de glicose do oligossacarídeo central adicionado durante a glicosilação N-ligada faz parte do processamento da proteína. Se "supervisor" As enzimas observam que os resíduos estão mal dobrados, as proteínas dentro do rER irão adicionar novamente resíduos de glicose para que outra calreticulina/calnexina possa se ligar a essas proteínas e impedir que prossigam para o Golgi. Isso leva essas proteínas dobradas de forma aberrante por um caminho pelo qual são alvo de degradação.

Estudos em camundongos transgênicos revelam que a calreticulina é um gene embrionário cardíaco essencial durante o desenvolvimento.

A calreticulina e a calnexina também são essenciais na produção de proteínas MHC de classe I. À medida que as cadeias α de classe I do MHC recém-sintetizadas entram no retículo endoplasmático, a calnexina se liga a elas, retendo-as em um estado parcialmente dobrado. Depois que a β2-microglobulina se liga ao complexo de carregamento de peptídeos (PLC), a calreticulina (juntamente com ERp57) assume o trabalho de acompanhar a proteína MHC classe I, enquanto a tapasina liga o complexo ao transportador associado ao complexo de processamento de antígenos (TAP).. Essa associação prepara o MHC classe I para se ligar a um antígeno para apresentação na superfície celular.

Regulamento de transcrição

A calreticulina também é encontrada no núcleo, sugerindo que ela pode ter um papel na regulação da transcrição. A calreticulina se liga ao peptídeo sintético KLGFFKR, que é quase idêntico a uma sequência de aminoácidos no domínio de ligação ao DNA da superfamília de receptores nucleares. O terminal amino da calreticulina interage com o domínio de ligação ao DNA do receptor de glicocorticóide e impede que o receptor se ligue ao seu elemento específico de resposta aos glicocorticóides. A calreticulina pode inibir a ligação do receptor de androgênio ao seu elemento de DNA responsivo a hormônio e pode inibir as atividades de transcrição do receptor de androgênio e do receptor de ácido retinóico in vivo, bem como a diferenciação neuronal induzida pelo ácido retinóico. Assim, a calreticulina pode atuar como um importante modulador da regulação da transcrição gênica por receptores hormonais nucleares.

Significado clínico

A calreticulina se liga a anticorpos em certas áreas de pacientes com lúpus sistêmico e Sjögren que contêm anticorpos anti-Ro/SSA. O lúpus eritematoso sistêmico está associado a títulos aumentados de autoanticorpos contra a calreticulina, mas a calreticulina não é um antígeno Ro/SS-A. Artigos anteriores se referiam à calreticulina como um antígeno Ro/SS-A, mas isso foi refutado posteriormente. O aumento do título de autoanticorpos contra a calreticulina humana é encontrado em lactentes com bloqueio cardíaco congênito completo das classes IgG e IgM.

Em 2013, dois grupos detectaram mutações de calreticulina na maioria dos pacientes JAK2-negativo/MPL-negativo com trombocitemia essencial e mielofibrose primária, o que torna as mutações CALR a segunda mais comum em neoplasias mieloproliferativas. Todas as mutações (inserções ou deleções) afetaram o último exon, gerando um frame shift de leitura da proteína resultante, que cria um novo peptídeo terminal e causa perda do sinal de retenção KDEL do retículo endoplasmático.

Papel no câncer

A calreticulina (CRT) é expressa em muitas células cancerígenas e desempenha um papel para promover macrófagos para englobar células cancerígenas perigosas. A razão pela qual a maioria das células não é destruída é a presença de outra molécula com sinal CD47, que bloqueia a CRT. Portanto, os anticorpos que bloqueiam o CD47 podem ser úteis como tratamento contra o câncer. Em modelos de camundongos de leucemia mielóide e linfoma não-Hodgkin, o anti-CD47 foi eficaz na eliminação de células cancerígenas, enquanto as células normais não foram afetadas.

Interações

A calreticulina mostrou interagir com Perforin e NK2 homeobox 1.