Zopiclona

Zopiclone, vendido bajo el nombre de la marca Imovane entre otros, es una no benzodiazepina utilizada para tratar la dificultad de dormir. El Zopiclone es molecularmente distinto de las drogas benzodiazepinas y se clasifica como ciclorrolona. Sin embargo, el zopiclona aumenta la transmisión normal del ácido gamma-aminobutírico neurotransmisor (GABA) en el sistema nervioso central, mediante la modulación de los receptores GABAA de forma similar a la forma en que hacen los fármacos benzodiazepinos.

La zopiclona es un sedante. Actúa provocando una depresión o tranquilización del sistema nervioso central. Después de un uso prolongado, el cuerpo puede acostumbrarse a los efectos de la zopiclona. Cuando luego se reduce la dosis o se suspende abruptamente el medicamento, pueden aparecer síntomas de abstinencia. Estos pueden incluir una variedad de síntomas similares a los de la abstinencia de benzodiazepinas. Aunque los síntomas de abstinencia de dosis terapéuticas de zopiclona y sus isómeros (es decir, eszopiclona) no suelen presentarse con convulsiones y, por lo tanto, no se consideran potencialmente mortales, los pacientes pueden experimentar una agitación o ansiedad tan significativa que busquen atención médica de emergencia.

En los Estados Unidos, la zopiclona no está disponible comercialmente, aunque sí su estereoisómero activo, la eszopiclona. La zopiclona es una sustancia controlada en los Estados Unidos, Japón, Brasil, Nueva Zelanda y algunos países europeos, y su posesión sin receta puede ser ilegal.

La zopiclona se conoce coloquialmente como "fármaco Z". Otras drogas Z incluyen zaleplon y zolpidem y inicialmente se pensó que eran menos adictivas que las benzodiazepinas. Sin embargo, esta valoración ha cambiado un poco en los últimos años al presentarse casos de adicción y habituación. Se recomienda tomar zopiclona en la dosis eficaz más baja, con una duración de 2 a 3 semanas para el insomnio a corto plazo. Por lo general, no se recomienda el uso diario o continuo del medicamento y se debe tener precaución cuando el compuesto se usa junto con antidepresivos, sedantes u otros medicamentos que afectan el sistema nervioso central.

Usos médicos

La zopiclona se utiliza para el tratamiento a corto plazo del insomnio en el que el inicio o el mantenimiento del sueño son síntomas destacados. No se recomienda el uso a largo plazo, ya que puede producirse tolerancia, dependencia y adicción. Un estudio de baja calidad encontró que la zopiclona es ineficaz para mejorar la calidad del sueño o aumentar el tiempo de sueño en los trabajadores por turnos, y se recomienda realizar más investigaciones en esta área.

Se ha descubierto que la terapia cognitivo-conductual es superior a la zopiclona en el tratamiento del insomnio y tiene efectos duraderos en la calidad del sueño durante al menos un año después de la terapia.

Poblaciones específicas

Ancianos

La zopiclona, similar a otras benzodiazepinas y fármacos hipnóticos no benzodiazepínicos, provoca alteraciones en el equilibrio corporal y la estabilidad en personas que se despiertan por la noche o a la mañana siguiente. Con frecuencia se informan caídas y fracturas de cadera. La combinación con el consumo de alcohol aumenta estos deterioros. Se desarrolla una tolerancia parcial, pero incompleta, a estas deficiencias. La zopiclona aumenta el balanceo postural y aumenta el número de caídas en personas mayores, así como los efectos secundarios cognitivos. Las caídas son una causa importante de muerte en las personas mayores.

Una revisión extensa de la literatura médica sobre el tratamiento del insomnio y los ancianos encontró que existe evidencia considerable de la efectividad y los beneficios duraderos de los tratamientos no farmacológicos para el insomnio. En comparación con las benzodiazepinas, los hipnóticos sedantes no benzodiazepínicos, como la zopiclona, ofrecen pocas o ninguna ventaja en cuanto a eficacia o tolerabilidad en personas de edad avanzada. Los agentes más nuevos, como los agonistas de los receptores de melatonina, pueden ser más adecuados y eficaces para el tratamiento del insomnio crónico en personas mayores. El uso a largo plazo de sedantes-hipnóticos para el insomnio carece de base científica y se desaconseja por razones que incluyen preocupaciones sobre posibles efectos adversos de los medicamentos como deterioro cognitivo (amnesia anterógrada), sedación diurna, falta de coordinación motora y mayor riesgo de accidentes automovilísticos y caídas. Además, aún está por determinar la eficacia y seguridad del uso a largo plazo de fármacos hipnóticos no benzodiazepínicos.

Enfermedad hepática

Los pacientes con enfermedad hepática eliminan la zopiclona mucho más lentamente que los pacientes normales y además experimentan efectos farmacológicos exagerados del fármaco.

Reacciones adversas

Las pastillas para dormir, incluida la zopiclona, se han asociado con un mayor riesgo de muerte. El Formulario Nacional Británico establece las reacciones adversas de la siguiente manera: "alteración del gusto (algunos informan un sabor metálico); con menos frecuencia náuseas, vómitos, mareos, somnolencia, sequedad de boca, dolor de cabeza; raramente amnesia, confusión, depresión, alucinaciones, pesadillas; muy raramente también se han comunicado mareos, falta de coordinación, efectos paradójicos y sonambulismo".

Contraindicaciones

La zopiclona provoca problemas de conducción similares a los de las benzodiazepinas. Los usuarios prolongados de fármacos hipnóticos para los trastornos del sueño desarrollan sólo una tolerancia parcial a los efectos adversos al conducir, y los usuarios de fármacos hipnóticos, incluso después de un año de uso, siguen mostrando una mayor tasa de accidentes automovilísticos. Los pacientes que conducen vehículos de motor no deben tomar zopiclona ya que existe un riesgo significativamente mayor de accidentes en los usuarios de zopiclona. La zopiclona induce deterioro de la función psicomotora. Se debe evitar conducir u operar maquinaria después de tomar zopiclona, ya que los efectos pueden prolongarse al día siguiente, incluida la alteración de la coordinación ojo-mano.

Un estudio doble ciego sobre el efecto sobre el rendimiento de varios medicamentos hipnóticos, relevantes para el personal militar que puede tener que ser despertado para realizar sus tareas, encontró que los medicamentos enumerados en orden creciente de duración del impacto en el rendimiento eran melatonina (sin impacto), zaleplón, temazepam y zopiclona. Se midieron los efectos sobre el tiempo de reacción en serie (SRT), el razonamiento lógico (LRT), la resta en serie (SST) y la multitarea (MT). Para zaleplon (10 mg), zopiclona (7,5 mg) y temazepam (15 mg), respectivamente, los tiempos para recuperar el rendimiento normal para la SRT fueron 3,25, 6,25 y 5,25 horas; para LRT 3,25, >6,25 y 4,25 horas; para SST 2,25, >6,25 y 4,25 horas; y para MT 2,25, 4,25 y 3,25 horas. El estudio no consideró la eficacia de los fármacos sobre el sueño.

EEG y sueño

Provoca alteraciones similares en las lecturas de EEG y la arquitectura del sueño que las benzodiazepinas y provoca alteraciones en la arquitectura del sueño al suspenderlas como parte de su efecto rebote. La zopiclona reduce tanto las ondas delta como el número de ondas delta de alta amplitud, al tiempo que aumenta las ondas de baja amplitud. La zopiclona reduce la cantidad total de tiempo que se pasa en el sueño REM y retrasa su inicio. En estudios de EEG, la zopiclona aumenta significativamente la energía de la banda de frecuencia beta, aumentando la etapa 2. La zopiclona es menos selectiva para el sitio α1 y tiene mayor afinidad por el sitio α2 que el zaleplón. Por tanto, la zopiclona es muy similar farmacológicamente a las benzodiazepinas.

Sobredosis

La zopiclona se utiliza a veces como método de suicidio. Tiene un índice de letalidad similar al de las benzodiazepinas, excepto el temazepam, que es particularmente tóxico en caso de sobredosis. Se han producido muertes por sobredosis de zopiclona, sola o en combinación con otras drogas. La sobredosis de zopiclona puede presentarse con sedación excesiva y función respiratoria deprimida que puede progresar a coma y posiblemente a la muerte. La zopiclona combinada con alcohol, opiáceos u otros depresores del sistema nervioso central puede tener incluso más probabilidades de provocar sobredosis mortales. La sobredosis de zopiclona se puede tratar con flumazenil, un antagonista del sitio de las benzodiazepinas del receptor GABA_A, que desplaza a la zopiclona de su sitio de unión, revirtiendo así rápidamente sus efectos. También pueden producirse efectos graves en el corazón por una sobredosis de zopiclona cuando se combina con piperazina.

Los certificados de defunción muestran que el número de muertes relacionadas con la zopiclona está aumentando. Cuando se toma solo, generalmente no es fatal, pero cuando se mezcla con alcohol u otras drogas como opioides, o en pacientes con trastornos respiratorios o hepáticos, aumenta el riesgo de una sobredosis grave y fatal.

Interacciones

La zopiclona también interactúa con la trimipramina y la cafeína.

El alcohol tiene un efecto aditivo cuando se combina con zopiclona, lo que mejora significativamente los efectos adversos, incluido el potencial de sobredosis de zopiclona. Debido a estos riesgos y al mayor riesgo de dependencia, se debe evitar el alcohol cuando se usa zopiclona.

La eritromicina parece aumentar la tasa de absorción de la zopiclona y prolongar su vida media de eliminación, lo que lleva a mayores niveles plasmáticos y efectos más pronunciados. El itraconazol tiene un efecto similar sobre la farmacocinética de la zopiclona al de la eritromicina. Los ancianos pueden ser particularmente sensibles a la interacción farmacológica de eritromicina e itraconazol con zopiclona. Puede ser necesaria una reducción temporal de la dosis durante la terapia combinada, especialmente en pacientes de edad avanzada. La rifampicina provoca una reducción muy notable de la vida media de la zopiclona y de los niveles plasmáticos máximos, lo que da como resultado una gran reducción del efecto hipnótico de la zopiclona. La fenitoína y la carbamazepina también pueden provocar interacciones similares. El ketoconazol y el sulfafenazol interfieren con el metabolismo de la zopiclona. La nefazodona altera el metabolismo de la zopiclona, lo que provoca un aumento de los niveles de zopiclona y una marcada sedación al día siguiente.

Farmacología

Las propiedades farmacológicas terapéuticas de la zopiclona incluyen propiedades hipnóticas, ansiolíticas, anticonvulsivas y miorrelajantes. La zopiclona y las benzodiazepinas se unen a los mismos sitios de los receptores GABA_A, lo que provoca una mejora de las acciones del GABA para producir los efectos terapéuticos y adversos de la zopiclona. El metabolito de la zopiclona llamado desmetilzopiclona también es farmacológicamente activo, aunque tiene propiedades predominantemente ansiolíticas. Un estudio encontró cierta selectividad leve para la zopiclona en las subunidades α1 y α5, aunque se considera no selectiva en su unión a los receptores GABA_A que contienen las subunidades α1, α2, α3 y α5. Se ha descubierto que la desmetilzopiclona tiene propiedades agonistas parciales, a diferencia del fármaco original zopiclona, que es un agonista total. El mecanismo de acción de la zopiclona es similar al de las benzodiazepinas, con efectos similares sobre la actividad locomotora y sobre el recambio de dopamina y serotonina. Un metanálisis de ensayos clínicos controlados aleatorios que compararon las benzodiazepinas con la zopiclona u otros fármacos Z como el zolpidem y el zaleplón ha encontrado pocas diferencias claras y consistentes entre la zopiclona y las benzodiazepinas en la latencia del inicio del sueño, la duración total del sueño, el número de despertares y la calidad del sueño. sueño, eventos adversos, tolerancia, insomnio de rebote y estado de alerta diurno. La zopiclona pertenece a la familia de medicamentos de las ciclopirrolonas. Otros medicamentos de ciclopirrolona incluyen la suriclona. La zopiclona, aunque molecularmente diferente de las benzodiazepinas, comparte un perfil farmacológico casi idéntico al de las benzodiazepinas, incluidas propiedades ansiolíticas. Su mecanismo de acción es uniéndose al sitio de las benzodiazepinas y actuando como un agonista completo, que a su vez modula positivamente los receptores GABA_A sensibles a las benzodiazepinas y mejora la unión de GABA en el sitio GABA_{A receptores para producir las propiedades farmacológicas de la zopiclona. Además de las propiedades farmacológicas de las benzodiazepinas de la zopiclona, también tiene algunas propiedades similares a las de los barbitúricos.}

Farmacocinética

Después de la administración oral, la zopiclona se absorbe rápidamente, con una biodisponibilidad de alrededor del 75 al 80 %. El tiempo hasta alcanzar la concentración plasmática máxima es de 1 a 2 horas. Una comida rica en grasas antes de la administración de zopiclona no cambia la absorción (medida por el AUC), pero reduce los niveles plasmáticos máximos y retrasa su aparición, por lo que puede retrasar la aparición de los efectos terapéuticos.

Se ha informado que la unión de la zopiclona a las proteínas plasmáticas es débil, entre el 45 y el 80 % (media 52-59 %). Se distribuye rápida y ampliamente a los tejidos corporales, incluido el cerebro, y se excreta por la orina, la saliva y la leche materna. La zopiclona se metaboliza parcialmente de forma extensa en el hígado para formar un derivado N-desmetilado activo (N-desmetilzopiclona) y un N-óxido de zopiclona inactivo.. Las enzimas hepáticas que desempeñan el papel más importante en el metabolismo de la zopiclona son CYP3A4 y CYP2E1. Además, aproximadamente el 50% de la dosis administrada se descarboxila y se excreta a través de los pulmones. En la orina, los metabolitos N-desmetilo y N-óxido representan el 30% de la dosis inicial. Entre el 7 y el 10% de la zopiclona se recupera de la orina, lo que indica un metabolismo extenso del fármaco antes de su excreción. La vida media de eliminación terminal de la zopiclona oscila entre 3,5 y 6,5 horas (5 horas en promedio).

La farmacocinética de la zopiclona en humanos es estereoselectiva. Después de la administración oral de la mezcla racémica, la C_max (tiempo hasta la concentración plasmática máxima), el área bajo la curva plasmática tiempo-concentración (AUC) y los valores de la vida media de eliminación terminal son mayores para los enantiómeros dextrorrotatorios. debido al aclaramiento total más lento y al menor volumen de distribución (corregido por la biodisponibilidad), en comparación con el enantiómero levógiro. En la orina, las concentraciones de los enantiómeros dextrógiros de los metabolitos N-desmetilo y N-óxido son más altas que las de las respectivas antípodas.

La farmacocinética de la zopiclona se altera con el envejecimiento y está influenciada por las funciones renal y hepática. En la insuficiencia renal crónica grave, el valor del área bajo la curva de la zopiclona fue mayor y la vida media asociada con la tasa de eliminación constante fue más larga, pero estos cambios no se consideraron clínicamente significativos. No se ha encontrado que el sexo y la raza interactúen con la farmacocinética de la zopiclona.

Química

El punto de fusión de la zopiclona es 178 °C. La solubilidad de zopiclona en agua, a temperatura ambiente (25 °C), es de 0,151 mg/ml. El valor logP de zopiclona es 0,8.

Detección en fluidos biológicos

La zopiclona se puede medir en sangre, plasma u orina mediante métodos cromatográficos. Las concentraciones plasmáticas suelen ser inferiores a 100 μg/L durante el uso terapéutico, pero con frecuencia exceden los 100 μg/L en conductores de vehículos automotores arrestados por problemas de capacidad para conducir y pueden exceder los 1000 μg/L en pacientes con intoxicación aguda. Las concentraciones sanguíneas post mortem suelen oscilar entre 400 y 3900 μg/l en víctimas de sobredosis aguda mortal.

Historia

Zopiclone fue desarrollado e introducido por primera vez en 1986 por Rhône-Poulenc S.A., ahora parte de Sanofi, el principal fabricante mundial. Inicialmente se promocionó como una mejora respecto de las benzodiazepinas, pero un metaanálisis reciente encontró que no era mejor que las benzodiazepinas en ninguno de los aspectos evaluados. El 4 de abril de 2005, la Agencia Antidrogas de Estados Unidos incluyó a la zopiclona en la lista IV, debido a la evidencia de que la droga tiene propiedades adictivas similares a las benzodiazepinas.

La zopiclona, como se vende tradicionalmente en todo el mundo, es una mezcla racémica de dos estereoisómeros, de los cuales sólo uno es activo. En 2005, la compañía farmacéutica Sepracor de Marlborough, Massachusetts, comenzó a comercializar el estereoisómero activo eszopiclona con el nombre de Lunesta en los Estados Unidos. Esto tuvo como consecuencia colocar lo que es un medicamento genérico en la mayor parte del mundo bajo control de patentes en los Estados Unidos. Desde entonces, las formas genéricas de Lunesta están disponibles en los Estados Unidos. Actualmente, la zopiclona está disponible sin patente en varios países europeos, Brasil, Canadá, Hong Kong y Nueva Zelanda. La diferencia entre eszopiclona y zopiclona está en la dosis: la dosis más fuerte de eszopiclona contiene 3 mg del estereoisómero terapéutico, mientras que la dosis más alta de zopiclona (10 mg) contiene 5 mg del estereoisómero activo. Los dos agentes aún no se han estudiado en ensayos clínicos comparativos para determinar la existencia de posibles diferencias clínicas (eficacia, efectos secundarios, desarrollo de dependencia del fármaco, seguridad, etc.).

Sociedad y cultura

Uso recreativo

La zopiclona tiene potencial para uso no médico, aumento de dosis y dependencia de drogas. Se toma por vía oral y, a veces, por vía intravenosa cuando se usa sin fines médicos y, a menudo, se combina con alcohol para lograr la euforia. Los pacientes que abusan de la droga también corren el riesgo de desarrollar dependencia. Los síntomas de abstinencia se pueden observar después del uso prolongado de dosis normales, incluso después de un régimen de reducción gradual. El Compendio de Productos Farmacéuticos y Especialidades recomienda que las prescripciones de zopiclona no excedan los 7 a 10 días, debido a preocupaciones de adicción, tolerancia y dependencia física. Pueden ocurrir dos tipos de uso indebido de drogas: ya sea uso recreativo, en el que la droga se toma para lograr un efecto, o cuando la droga se continúa a largo plazo en contra del consejo médico. La zopiclona puede ser más adictiva que las benzodiazepinas. Las personas con antecedentes de abuso de sustancias o trastornos de salud mental pueden tener un mayor riesgo de abuso de dosis altas de zopiclona. Uso indebido de dosis altas de zopiclona y creciente popularidad entre las personas que consumen sustancias a las que se les ha recetado zopiclona. Los síntomas de la adicción a la zopiclona pueden incluir depresión, disforia, desesperanza, pensamientos lentos, aislamiento social, preocupación, anhedonia sexual y nerviosismo.

La zopiclona y otros fármacos hipnóticos sedantes se detectan con frecuencia en casos de personas sospechosas de conducir bajo los efectos de las drogas. Otros fármacos sedantes, incluidas las benzodiazepinas y el zolpidem, también se encuentran en un gran número de conductores sospechosos de estar drogados. Muchos conductores tienen niveles en sangre que exceden con creces el rango de dosis terapéutica y, a menudo, en combinación con alcohol, medicamentos recetados ilegales o adictivos, lo que sugiere un alto grado de potencial para el uso no médico de benzodiazepinas, zolpidem y zopiclona. Se estima que la zopiclona, que en las dosis prescritas causa un deterioro moderado al día siguiente, aumenta el riesgo de accidentes automovilísticos en un 50%, provocando un aumento de 503 accidentes adicionales por cada 100.000 personas. Se recomendó el uso de zaleplon u otros somníferos que no alteran el sueño en lugar de zopiclona para reducir los accidentes de tráfico. La zopiclona, al igual que otras drogas hipnóticas, se utiliza en ocasiones para llevar a cabo actos delictivos como agresiones sexuales.

La zopiclona tiene tolerancia cruzada con los barbitúricos y es capaz de suprimir los síntomas de abstinencia de los barbitúricos. Con frecuencia se autoadministra por vía intravenosa en estudios con monos, lo que sugiere un alto riesgo de potencial adictivo.

La zopiclona se encuentra entre los diez primeros medicamentos obtenidos con receta falsa en Francia.