Zileutón

Zileuton (nombre de tráfico Zyflo) es un inhibidor oralmente activo de 5-lipoxigenasa, y por lo tanto inhibe las leucotrinas (LTB₄, LTC₄, LTD₄, y LTE₄) formación, utilizada para el tratamiento de mantenimiento del asma. Zileuton fue presentado en 1996 por Abbott Laboratories y ahora se comercializa en dos formulaciones por Cornerstone Therapeutics Inc. bajo las marcas Zyflo y Zyflo CR. La formulación original de liberación inmediata, Zyflo, se toma cuatro veces al día. La formulación de liberación prolongada, Zyflo CR, se toma dos veces al día.

Aunque la tableta de liberación inmediata de 600 mg (Zyflo) y la formulación de liberación prolongada de zileutón todavía están disponibles (Zyflo CR), la tableta de liberación inmediata de 300 mg se retiró del mercado estadounidense el 12 de febrero de 2008.

Farmacoterapia

Indicaciones y dosificación

El Zileuton está indicado para la profilaxis y el tratamiento crónico del asma en adultos y niños de 12 años y más. Zileuton no está indicado para su uso en la inversión de broncoespasmos en ataques agudos de asma. La terapia con zileutón puede continuarse durante las exacerbaciones agudas del asma.

La dosis recomendada de Zyflo es una tableta de 600 mg, cuatro veces al día. Las tabletas pueden dividirse en la mitad para que sean más fáciles de tragar. La dosis recomendada de Zyflo CR es dos tabletas de liberación prolongada de 600 mg dos veces al día, dentro de una hora después de las comidas por la mañana y la noche, para una dosis diaria de 2400 mg. No dividir las tabletas Zyflo CR en la mitad.

Los compuestos relacionados incluyen montelukast (Singulair) y zafirlukast (Accolate). Estos dos compuestos son antagonistas de los receptores de leucotrienos que bloquean la acción de leucotrienos específicos, mientras que el zileutón inhibe la formación de leucotrienos.

Research

La investigación en ratones sugiere que Zileuton usado solo o en combinación con imatinib puede inhibir la leucemia mieloide crónica (LMC). También se ha investigado en un modelo de demencia en ratones.

Contraindicaciones y advertencias

El efecto secundario más grave de Zyflo y Zyflo CR es una posible elevación de las enzimas hepáticas (en el 2 % de los pacientes). Por lo tanto, zileutón está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática activa o elevaciones persistentes de las enzimas de la función hepática superiores a tres veces el límite superior normal. La función hepática debe evaluarse antes de iniciar Zyflo CR, mensualmente durante los primeros 3 meses, cada 2 a 3 meses durante el resto del primer año y periódicamente a partir de entonces.

Con Zyflo y Zyflo CR se pueden producir eventos neuropsiquiátricos, incluidos trastornos del sueño y cambios de comportamiento. Se debe indicar a los pacientes que notifiquen a su proveedor de atención médica si ocurren eventos neuropsiquiátricos mientras usan Zyflo o Zyflo CR.

Zileuton es un inhibidor débil de CYP1A2 y, por lo tanto, tiene tres interacciones farmacológicas clínicamente importantes, que incluyen el aumento de los niveles de teofilina y propranolol. Se ha demostrado que reduce significativamente el aclaramiento de teofilina, duplicando el AUC y prolongando la vida media en casi un 25%. Debido a la relación de la teofilina con la cafeína (siendo ambas una metilxantina y la teofilina un metabolito de la cafeína), el metabolismo y la eliminación de la cafeína también pueden reducirse, pero no existen estudios de interacción farmacológica entre el zileutón y la cafeína. El isómero R del metabolismo y la eliminación de la warfarina se ve afectado principalmente por el zileutón, mientras que el isómero S no (debido al metabolismo a través de diferentes enzimas). Esto puede provocar un aumento del tiempo de protrombina.

Química

Zileuton es un inhibidor oral activo de la enzima 5-lipoxigenasa, que forma leucotrienos, ácido 5-hidroxieicosatetraenoico y ácido 5-oxo-eicosatetraenoico a partir del ácido araquidónico. El nombre químico del zileutón es (±)-1-(1-benzo[b]tien-2-iletil)-l-hidroxiurea.

La fórmula molecular del zileutón es C₁₁H₁₂N₂O₂S con un peso molecular de 236,29. La formulación del fabricante es una mezcla racémica de enantiómeros R(+) y S(-).

Farmacocinética

Tras la administración oral, zileutón se absorbe rápidamente con un tiempo medio hasta la concentración sérica máxima de 1,7 horas y una vida media de eliminación media de 2,5 horas. Las concentraciones en plasma sanguíneo son proporcionales a la dosis, mientras que se desconoce la biodisponibilidad absoluta.

El volumen aparente de distribución de zileutón es de aproximadamente 1,2 L/kg. Zileuton se une en un 93% a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina, con una unión menor a la glicoproteína ácida alfa-1.

La eliminación de zileuton se produce principalmente a través de metabolitos en la orina (~95 %), seguido de las heces en cantidad más grande (~2 %). El fármaco es metabolizado por las enzimas del citocromo P450: CYP1A2, 2C9 y 3A4.

Efectos adversos

Las reacciones adversas más comunes informadas por los pacientes tratados con Zyflo CR fueron sinusitis (6,5%), náuseas (5%) y dolor faringolaríngeo (5%) frente a placebo, 4%, 1,5% y 4% respectivamente.

Interacciones

Interacciones medicamentosas

Zileuton es un sustrato menor de CYP1A2, 2C8/9, 3A4 y un inhibidor débil de CYP 1A2. Se ha demostrado que el fármaco aumenta la concentración sérica o los efectos de la teofilina, el propranolol y la warfarina, aunque no es evidente un aumento significativo del tiempo de protrombina. Se recomienda controlar y/o reducir en consecuencia las dosis de cada medicamento.

Otras interacciones

Se recomienda evitar el alcohol debido al mayor riesgo de depresión del SNC, así como a un mayor riesgo de toxicidad hepática. Además, el suplemento a base de hierbas de hierba de San Juan puede disminuir los niveles séricos de zileutón.

Sobredosis/toxicología

Síntomas

La experiencia humana de sobredosis aguda con zileutón es limitada. Un paciente en un estudio clínico tomó entre 6,6 y 9,0 gramos de comprimidos de liberación inmediata de zileutón en una dosis única. Se indujo el vómito y el paciente se recuperó sin secuelas. Zileuton no se elimina mediante diálisis.

Las dosis letales mínimas orales en ratones y ratas fueron 500-4000 y 300-1000 mg/kg, respectivamente (lo que proporciona más de 3 y 9 veces la exposición sistémica (AUC) alcanzada con la dosis oral diaria máxima recomendada en humanos, respectivamente). En perros, con una dosis oral de 1000 mg/kg (que proporciona más de 12 veces la exposición sistémica (AUC) alcanzada con la dosis oral diaria máxima recomendada en humanos) no se produjeron muertes, pero se informó nefritis.

Tratamiento

Si se produce una sobredosis, el paciente debe ser tratado sintomáticamente y se deben implementar medidas de apoyo según sea necesario. Si está indicado, la eliminación del fármaco no absorbido debe lograrse mediante emesis o lavado gástrico; Se deben observar las precauciones habituales para mantener las vías respiratorias. Se debe consultar a un centro certificado de control de intoxicaciones para obtener información actualizada sobre el manejo de una sobredosis con Zyflo CR.