Virus de inmunodeficiencia humana (VIH)

Los virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) son dos especies de Lentivirus (un subgrupo de retrovirus) que infectan a los humanos. Con el tiempo, causan el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), una afección en la que la falla progresiva del sistema inmunitario permite que prosperen infecciones oportunistas y cánceres que amenazan la vida. Sin tratamiento, se estima que el tiempo promedio de supervivencia después de la infección por el VIH es de 9 a 11 años, según el subtipo del VIH.

En la mayoría de los casos, el VIH es una infección de transmisión sexual y ocurre por contacto o transferencia de sangre, preeyaculación, semen y fluidos vaginales. La transmisión no sexual puede ocurrir de una madre infectada a su bebé durante el embarazo, durante el parto por exposición a su sangre o fluido vaginal ya través de la leche materna. Dentro de estos fluidos corporales, el VIH está presente como partículas de virus libres y como virus dentro de las células inmunitarias infectadas. Las investigaciones han demostrado (tanto para parejas del mismo sexo como para parejas del sexo opuesto) que el VIH no se transmite a través de relaciones sexuales sin condones si la pareja seropositiva tiene una carga viral constantemente indetectable.

El VIH infecta células vitales del sistema inmunitario humano, como las células T auxiliares (específicamente las células T CD4), los macrófagos y las células dendríticas. La infección por VIH conduce a niveles bajos de células T CD4 a través de una serie de mecanismos, que incluyen piroptosis de células T infectadas de forma abortiva, apoptosis de células testigo no infectadas, destrucción viral directa de células infectadas y destrucción de células T CD4 infectadas por linfocitos citotóxicos CD8 que reconocen células infectadas. Cuando el número de células T CD4 desciende por debajo de un nivel crítico, se pierde la inmunidad mediada por células y el cuerpo se vuelve progresivamente más susceptible a las infecciones oportunistas, lo que lleva al desarrollo del SIDA.

Virología

Clasificación

Especies	Virulencia	Infectividad	Predominio	Origen inferido
VIH-1	Alto	Alto	Global	chimpancé común
VIH-2	Más bajo	Bajo	África occidental	mangabey hollín

El VIH es un miembro del género Lentivirus, parte de la familia Retroviridae. Los lentivirus tienen muchas morfologías y propiedades biológicas en común. Muchas especies están infectadas por lentivirus, que son típicamente responsables de enfermedades de larga duración con un largo período de incubación.Los lentivirus se transmiten como virus de ARN de cadena sencilla, de sentido positivo y con envoltura. Al entrar en la célula diana, el genoma del ARN viral se convierte (transcripción inversa) en ADN de doble cadena mediante una enzima codificada por el virus, la transcriptasa inversa, que se transporta junto con el genoma viral en la partícula del virus. El ADN viral resultante luego se importa al núcleo celular y se integra en el ADN celular mediante una enzima codificada viralmente, integrasa y cofactores del huésped. Una vez integrado, el virus puede volverse latente, lo que permite que el virus y su célula huésped eviten ser detectados por el sistema inmunitario durante un tiempo indeterminado.El virus del VIH puede permanecer latente en el cuerpo humano hasta diez años después de la infección primaria; durante este período el virus no causa síntomas. Alternativamente, el ADN viral integrado puede transcribirse, produciendo nuevos genomas de ARN y proteínas virales, utilizando recursos de la célula huésped, que se empaquetan y liberan de la célula como nuevas partículas de virus que comenzarán el ciclo de replicación nuevamente.

Se han caracterizado dos tipos de VIH: VIH-1 y VIH-2. El VIH-1 es el virus que se descubrió inicialmente y se denominó virus asociado a la linfadenopatía (LAV) y virus linfotrópico T humano 3 (HTLV-III). El VIH-1 es más virulento y más infeccioso que el VIH-2, y es la causa de la mayoría de las infecciones por VIH en todo el mundo. La menor infectividad del VIH-2, en comparación con el VIH-1, implica que menos personas expuestas al VIH-2 se infectarán por exposición. Debido a su capacidad de transmisión relativamente pobre, el VIH-2 se limita en gran medida a África Occidental.

Estructura y genoma

El VIH tiene una estructura similar a otros retrovirus. Es aproximadamente esférico con un diámetro de unos 120 nm, unas 100.000 veces más pequeño en volumen que un glóbulo rojo. Está compuesto por dos copias de ARN monocatenario de sentido positivo que codifica los nueve genes del virus encerrado por una cápside cónica compuesta por 2000 copias de la proteína viral p24. El ARN monocatenario está estrechamente unido a las proteínas de la nucleocápside, p7 y enzimas necesarias para el desarrollo del virión, como la transcriptasa inversa, las proteasas, la ribonucleasa y la integrasa. Una matriz compuesta por la proteína viral p17 rodea la cápside asegurando la integridad de la partícula del virión.

Esto, a su vez, está rodeado por la envoltura viral, que está compuesta por la bicapa lipídica extraída de la membrana de una célula huésped humana cuando la partícula de virus recién formada brota de la célula. La envoltura viral contiene proteínas de la célula huésped y relativamente pocas copias de la proteína de la envoltura del VIH, que consta de una cubierta formada por tres moléculas conocidas como glicoproteína (gp) 120, y un tallo formado por tres moléculas gp41 que anclan la estructura en el envoltura viral. La proteína de la cubierta, codificada por el gen env del VIH, permite que el virus se adhiera a las células objetivo y fusione la cubierta viral con la membrana de la célula objetivo, liberando el contenido viral en la célula e iniciando el ciclo infeccioso.

Como la única proteína viral en la superficie del virus, la proteína de la envoltura es un objetivo principal para los esfuerzos de vacunas contra el VIH. Más de la mitad de la masa de la punta de la envoltura trimérica son glucanos unidos a N. La densidad es alta ya que los glucanos protegen a la proteína viral subyacente de la neutralización por parte de los anticuerpos. Esta es una de las moléculas más densamente glicosiladas que se conocen y la densidad es lo suficientemente alta como para evitar el proceso de maduración normal de los glicanos durante la biogénesis en el aparato endoplásmico y de Golgi. Por lo tanto, la mayoría de los glucanos se estancan como glucanos inmaduros con alto contenido de manosa que normalmente no están presentes en las glicoproteínas humanas que se secretan o están presentes en una superficie celular.El procesamiento inusual y la alta densidad significan que casi todos los anticuerpos ampliamente neutralizantes que se han identificado hasta ahora (de un subconjunto de pacientes que han estado infectados durante muchos meses o años) se unen o se adaptan para hacer frente a estos glicanos de la envoltura.

La estructura molecular del pico viral ahora se ha determinado mediante cristalografía de rayos X y microscopía electrónica criogénica. Estos avances en biología estructural fueron posibles gracias al desarrollo de formas recombinantes estables de la espiga viral mediante la introducción de un enlace disulfuro entre subunidades y una mutación de isoleucina a prolina (reemplazo radical de un aminoácido) en gp41. Los llamados trímeros SOSIP no solo reproducen las propiedades antigénicas del pico viral nativo, sino que también muestran el mismo grado de glicanos inmaduros que se presentan en el virus nativo. Los picos virales triméricos recombinantes son candidatas prometedoras para vacunas, ya que muestran menos epítopos no neutralizantes que la gp120 monomérica recombinante, que actúa para suprimir la respuesta inmunitaria a los epítopos diana.

El genoma del ARN consta de al menos siete hitos estructurales (LTR, TAR, RRE, PE, SLIP, CRS e INS) y nueve genes (gag, pol y env, tat, rev, nef, vif, vpr, vpu, ya veces un décimo tev, que es una fusión de tat, env y rev), que codifica 19 proteínas. Tres de estos genes, gag, pol y env, contienen la información necesaria para fabricar las proteínas estructurales de las nuevas partículas virales. Por ejemplo, envcodifica una proteína llamada gp160 que es cortada en dos por una proteasa celular para formar gp120 y gp41. Los seis genes restantes, tat, rev, nef, vif, vpr y vpu (o vpx en el caso del VIH-2), son genes reguladores de proteínas que controlan la capacidad del VIH para infectar células, producir nuevas copias del virus (replicar) o causar enfermedades.

Las dos proteínas tat (p16 y p14) son transactivadores transcripcionales para el promotor LTR que actúan uniéndose al elemento TAR RNA. El TAR también puede procesarse en microARN que regulan los genes de apoptosis ERCC1 e IER3. La proteína rev (p19) participa en el transporte de ARN desde el núcleo y el citoplasma al unirse al elemento de ARN RRE. La proteína vif (p23) impide la acción de APOBEC3G (una proteína celular que desamina citidina a uridina en el ADN viral monocatenario y/o interfiere con la transcripción inversa). La proteína vpr (p14) detiene la división celular en G2/M. el nefLa proteína (p27) regula a la baja el CD4 (el principal receptor viral), así como las moléculas MHC de clase I y clase II.

Nef también interactúa con los dominios SH3. La proteína vpu (p16) influye en la liberación de nuevas partículas virales de las células infectadas. Los extremos de cada hebra de ARN del VIH contienen una secuencia de ARN llamada repetición terminal larga (LTR). Las regiones de la LTR actúan como interruptores para controlar la producción de nuevos virus y pueden activarse mediante proteínas del VIH o de la célula huésped. El elemento Psi está involucrado en el empaquetamiento del genoma viral y es reconocido por las proteínas gag y rev. El elemento SLIP (TTTTTT) participa en el cambio de marco en el marco de lectura gag - pol requerido para hacer pol funcional.

Tropismo

El término tropismo viral se refiere a los tipos de células que infecta un virus. El VIH puede infectar una variedad de células inmunitarias, como las células T CD4, los macrófagos y las células microgliales. La entrada del VIH-1 a los macrófagos y las células T CD4 está mediada por la interacción de las glicoproteínas de la envoltura del virión (gp120) con la molécula CD4 en la membrana de las células diana y también con los correceptores de quimiocinas.

Las cepas del VIH-1 con tropismo de macrófagos (tropismo M) o cepas no inductoras de sincitios (NSI; ahora llamados virus R5) utilizan el receptor de quimiocinas β, CCR5, para entrar y, por lo tanto, pueden replicarse tanto en macrófagos como en células T CD4. Este correceptor CCR5 es utilizado por casi todos los aislamientos primarios de VIH-1 independientemente del subtipo genético viral. De hecho, los macrófagos juegan un papel clave en varios aspectos críticos de la infección por VIH. Parecen ser las primeras células infectadas por el VIH y quizás la fuente de producción del VIH cuando CD4las células se agotan en el paciente. Los macrófagos y las células microgliales son las células infectadas por el VIH en el sistema nervioso central. En las amígdalas y las adenoides de los pacientes infectados por el VIH, los macrófagos se fusionan en células gigantes multinucleadas que producen enormes cantidades de virus.

Las cepas T-trópicas de VIH-1, o cepas inductoras de sincitios (SI; ahora llamados virus X4) se replican en células T CD4 primarias, así como en macrófagos y utilizan el receptor de quimiocinas α, CXCR4, para entrar.

Se cree que las cepas de VIH-1 con tropismo dual son cepas de transición del VIH-1 y, por lo tanto, pueden usar tanto CCR5 como CXCR4 como co-receptores para la entrada viral.

La quimioquina α SDF-1, un ligando para CXCR4, suprime la replicación de aislados de VIH-1 con tropismo T. Lo hace regulando a la baja la expresión de CXCR4 en la superficie de las células diana del VIH. Los aislamientos de VIH-1 con tropismo M que usan solo el receptor CCR5 se denominan R5; los que usan solo CXCR4 se denominan X4 y los que usan ambos, X4R5. Sin embargo, el uso de co-receptores por sí solo no explica el tropismo viral, ya que no todos los virus R5 son capaces de usar CCR5 en macrófagos para una infección productiva y el VIH también puede infectar un subtipo de células dendríticas mieloides, que probablemente constituyen un reservorio que mantiene infección cuando el número de células T CD4 ha disminuido a niveles extremadamente bajos.

Algunas personas son resistentes a ciertas cepas del VIH. Por ejemplo, las personas con la mutación CCR5-Δ32 son resistentes a la infección por el virus R5, ya que la mutación impide que el VIH se una a este co-receptor, lo que reduce su capacidad para infectar las células diana.

Las relaciones sexuales son el principal modo de transmisión del VIH. Tanto el VIH X4 como el R5 están presentes en el líquido seminal, lo que permite que el virus se transmita de un hombre a su pareja sexual. Los viriones pueden entonces infectar numerosos objetivos celulares y diseminarse por todo el organismo. Sin embargo, un proceso de selección conduce a una transmisión predominante del virus R5 a través de esta vía. En los pacientes infectados con el subtipo B del VIH-1, a menudo hay un cambio de correceptor en la enfermedad en etapa tardía y variantes T-trópicas que pueden infectar una variedad de células T a través de CXCR4. Luego, estas variantes se replican de manera más agresiva con una virulencia aumentada que provoca un rápido agotamiento de las células T, el colapso del sistema inmunológico e infecciones oportunistas que marcan el advenimiento del SIDA.Los pacientes con VIH adquieren un espectro enormemente amplio de infecciones oportunistas, lo que era particularmente problemático antes del inicio de las terapias HAART; sin embargo, se informan las mismas infecciones entre los pacientes infectados por el VIH examinados post mortem después del inicio de las terapias antirretrovirales. Por lo tanto, durante el curso de la infección, la adaptación viral al uso de CXCR4 en lugar de CCR5 puede ser un paso clave en la progresión al SIDA. Varios estudios con individuos infectados con el subtipo B han determinado que entre el 40 y el 50 por ciento de los pacientes con SIDA pueden albergar virus de los fenotipos SI y, se supone, X4.

El VIH-2 es mucho menos patógeno que el VIH-1 y su distribución mundial está restringida a África occidental. La adopción de "genes accesorios" por parte del VIH-2 y su patrón más promiscuo de uso de correceptores (incluida la independencia de CD4) puede ayudar al virus en su adaptación para evitar los factores de restricción innatos presentes en las células huésped. La adaptación para usar la maquinaria celular normal para permitir la transmisión y la infección productiva también ha ayudado al establecimiento de la replicación del VIH-2 en humanos. Una estrategia de supervivencia para cualquier agente infeccioso no es matar a su huésped, sino convertirse finalmente en un organismo comensal. Una vez lograda una patogenicidad baja, con el tiempo se seleccionarán las variantes que tengan más éxito en la transmisión.

Ciclo de replicación

Entrada a la celda

El virión del VIH ingresa a los macrófagos y las células T CD4 mediante la adsorción de glicoproteínas en su superficie a los receptores de la célula diana, seguida de la fusión de la envoltura viral con la membrana de la célula diana y la liberación de la cápside del VIH en la célula.

La entrada a la célula comienza a través de la interacción del complejo de envoltura trimérica (punta gp160) en la envoltura viral del VIH y tanto CD4 como un correceptor de quimiocinas (generalmente CCR5 o CXCR4, pero se sabe que otros interactúan) en la superficie de la célula diana. Gp120 se une a la integrina α ₄ β ₇ activando LFA-1, la integrina central involucrada en el establecimiento de sinapsis virológicas, que facilitan la propagación eficiente de célula a célula del VIH-1. El pico de gp160 contiene dominios de unión para los receptores de quimiocinas y CD4.

El primer paso en la fusión implica la unión de alta afinidad de los dominios de unión a CD4 de gp120 a CD4. Una vez que gp120 se une a la proteína CD4, el complejo de la cubierta sufre un cambio estructural, lo que expone los dominios de unión del receptor de quimiocinas de gp120 y les permite interactuar con el receptor de quimiocinas objetivo. Esto permite una unión de dos puntas más estable, lo que permite que el péptido de fusión gp41 N-terminal penetre en la membrana celular. Las secuencias repetidas en gp41, HR1 y HR2 luego interactúan, provocando el colapso de la porción extracelular de gp41 en forma de horquilla. Esta estructura de bucle acerca el virus y las membranas celulares, lo que permite la fusión de las membranas y la posterior entrada de la cápside viral.

Una vez que el VIH se ha unido a la célula diana, se inyectan en la célula el ARN del VIH y varias enzimas, incluidas la transcriptasa inversa, la integrasa, la ribonucleasa y la proteasa. Durante el transporte basado en microtúbulos al núcleo, el genoma viral de ARN monocatenario se transcribe en ADN bicatenario, que luego se integra en un cromosoma huésped.

El VIH puede infectar las células dendríticas (DC) por esta ruta CD4-CCR5, pero también se puede usar otra ruta que usa receptores de lectina de tipo C específicos de manosa, como DC-SIGN. Las DC son una de las primeras células que encuentra el virus durante la transmisión sexual. Actualmente se cree que desempeñan un papel importante al transmitir el VIH a las células T cuando las DC capturan el virus en la mucosa. Se cree que la presencia de FEZ-1, que se produce naturalmente en las neuronas, previene la infección de las células por el VIH.

Durante mucho tiempo se ha creído que la entrada del VIH-1, así como la entrada de muchos otros retrovirus, se produce exclusivamente en la membrana plasmática. Más recientemente, sin embargo, también se informó infección productiva por endocitosis mediada por clatrina e independiente del pH del VIH-1 y recientemente se sugirió que constituye la única ruta de entrada productiva.

Replicación y transcripción

Poco después de que la cápside viral ingrese a la célula, una enzima llamada transcriptasa inversa libera el genoma de ARN monocatenario de sentido positivo de las proteínas virales adheridas y lo copia en una molécula de ADN complementario (ADNc). El proceso de transcripción inversa es extremadamente propenso a errores, y las mutaciones resultantes pueden causar resistencia a los medicamentos o permitir que el virus evada el sistema inmunológico del cuerpo. La transcriptasa inversa también tiene actividad de ribonucleasa que degrada el ARN viral durante la síntesis de ADNc, así como actividad de polimerasa de ADN dependiente de ADN que crea un ADN con sentido a partir del ADNc antisentido.Juntos, el ADNc y su complemento forman un ADN viral de doble cadena que luego se transporta al núcleo celular. La integración del ADN viral en el genoma de la célula huésped la lleva a cabo otra enzima viral llamada integrasa.

El ADN viral integrado puede entonces permanecer inactivo, en la etapa latente de la infección por VIH. Para producir activamente el virus, es necesario que estén presentes ciertos factores de transcripción celular, el más importante de los cuales es NF - κ B (factor nuclear kappa B), que aumenta cuando las células T se activan. Esto significa que aquellas células que tienen más probabilidades de ser atacadas, ingresadas y posteriormente eliminadas por el VIH son aquellas que luchan activamente contra la infección.

Durante la replicación viral, el provirus de ADN integrado se transcribe en ARN. Los ARN genómicos de longitud completa (ARNg) se pueden empaquetar en nuevas partículas virales en una forma pseudodiploide. La selectividad en el empaquetamiento se explica por las propiedades estructurales del confórmero dimérico del gRNA. El dímero de ARNg se caracteriza por una unión de tres vías en tándem dentro del monómero de ARNg, en la que se secuestran las horquillas SD y AUG, responsables del empalme y la traducción respectivamente, y se expone la horquilla DIS (señal de inicio de dimerización). El dímero de ARNg está mediado por una interacción de "besos" entre los bucles de horquilla DIS de los monómeros de ARNg. Al mismo tiempo, ciertos residuos de guanosina en el ARNg quedan disponibles para la unión de la proteína de la nucleocápside (NC) que conduce al subsiguiente ensamblaje del virión.También se ha informado que el dímero gRNA lábil logra una conformación más estable después de la unión a NC, en la que las regiones DIS y U5:AUG del gRNA participan en un apareamiento de bases extenso.

El ARN también se puede procesar para producir ARN mensajeros (ARNm) maduros. En la mayoría de los casos, este procesamiento implica el empalme del ARN para producir ARNm que son más cortos que el genoma de longitud completa. La parte del ARN que se elimina durante el corte y empalme del ARN determina cuál de las secuencias que codifican la proteína del VIH se traduce.

Los ARNm maduros del VIH se exportan desde el núcleo al citoplasma, donde se traducen para producir proteínas del VIH, incluida Rev. A medida que se produce la proteína Rev recién producida, se mueve al núcleo, donde se une a copias completas del virus sin empalmar. ARN y les permite salir del núcleo. Algunos de estos ARN de longitud completa funcionan como ARNm que se traducen para producir las proteínas estructurales Gag y Env. Las proteínas gag se unen a copias del genoma de ARN del virus para empaquetarlas en nuevas partículas de virus. El VIH-1 y el VIH-2 parecen empaquetar su ARN de manera diferente. El VIH-1 se unirá a cualquier ARN apropiado. El VIH-2 se unirá preferentemente al ARNm que se usó para crear la propia proteína Gag.

Recombinación

Dos genomas de ARN están encapsidados en cada partícula de VIH-1 (ver Estructura y genoma del VIH). Tras la infección y la replicación catalizadas por la transcriptasa inversa, puede ocurrir la recombinación entre los dos genomas. La recombinación se produce cuando los genomas de ARN monocatenario de sentido positivo se transcriben de forma inversa para formar ADN. Durante la transcripción inversa, el ADN naciente puede cambiar varias veces entre las dos copias del ARN viral. Esta forma de recombinación se conoce como elección de copia. Los eventos de recombinación pueden ocurrir en todo el genoma. Pueden ocurrir de dos a 20 eventos de recombinación por genoma en cada ciclo de replicación, y estos eventos pueden barajar rápidamente la información genética que se transmite de los genomas parentales a los de la progenie.

La recombinación viral produce una variación genética que probablemente contribuye a la evolución de la resistencia a la terapia antirretroviral. La recombinación también puede contribuir, en principio, a superar las defensas inmunitarias del huésped. Sin embargo, para que se realicen las ventajas adaptativas de la variación genética, los dos genomas virales empaquetados en partículas de virus infectantes individuales deben haber surgido de virus parentales progenitores separados de diferente constitución genética. Se desconoce con qué frecuencia se produce este tipo de envasado mixto en condiciones naturales.

Bonhoeffer et al. sugirió que el cambio de plantilla por la transcriptasa inversa actúa como un proceso de reparación para hacer frente a las roturas en el genoma del ARN monocatenario. Además, Hu y Teminsugirió que la recombinación es una adaptación para reparar el daño en los genomas de ARN. El cambio de cadena (recombinación de elección de copia) por la transcriptasa inversa podría generar una copia intacta de ADN genómico a partir de dos copias dañadas del genoma de ARN monocatenario. Esta visión del beneficio adaptativo de la recombinación en el VIH podría explicar por qué cada partícula de VIH contiene dos genomas completos, en lugar de uno. Además, la opinión de que la recombinación es un proceso de reparación implica que el beneficio de la reparación puede ocurrir en cada ciclo de replicación, y que este beneficio puede realizarse ya sea que los dos genomas difieran genéticamente o no. Desde el punto de vista de que la recombinación en el VIH es un proceso de reparación, la generación de variación recombinacional sería una consecuencia, pero no la causa, de la evolución del cambio de plantilla.

La infección por VIH-1 causa inflamación crónica y producción de especies reactivas de oxígeno. Por lo tanto, el genoma del VIH puede ser vulnerable al daño oxidativo, incluidas las roturas en el ARN monocatenario. Para el VIH, así como para los virus en general, la infección exitosa depende de superar las estrategias de defensa del huésped que a menudo incluyen la producción de especies reactivas de oxígeno que dañan el genoma. Así, Michod et al. sugirió que la recombinación por virus es una adaptación para reparar el daño del genoma, y ​​que la variación de la recombinación es un subproducto que puede proporcionar un beneficio separado.

Montaje y liberación

El paso final del ciclo viral, el ensamblaje de nuevos viriones de VIH-1, comienza en la membrana plasmática de la célula huésped. La poliproteína Env (gp160) atraviesa el retículo endoplásmico y se transporta al aparato de Golgi, donde la furina la escinde, lo que da como resultado las dos glicoproteínas de la cubierta del VIH, gp41 y gp120.Estos son transportados a la membrana plasmática de la célula huésped donde gp41 ancla gp120 a la membrana de la célula infectada. Las poliproteínas Gag (p55) y Gag-Pol (p160) también se asocian con la superficie interna de la membrana plasmática junto con el ARN genómico del VIH a medida que el virión en formación comienza a brotar de la célula huésped. El virión en ciernes aún es inmaduro ya que las poliproteínas gag todavía necesitan ser escindidas en las proteínas de la matriz, la cápside y la nucleocápside reales. Esta escisión está mediada por la proteasa viral empaquetada y puede ser inhibida por fármacos antirretrovirales de la clase de inhibidores de la proteasa. Luego, los diversos componentes estructurales se ensamblan para producir un virión de VIH maduro. Solo los viriones maduros pueden infectar a otra célula.

Difundir dentro del cuerpo

El proceso clásico de infección de una célula por un virión puede denominarse "propagación libre de células" para distinguirlo de un proceso reconocido más recientemente denominado "propagación de célula a célula". En la propagación libre de células (ver figura), las partículas de virus brotan de una célula T infectada, ingresan a la sangre o al líquido extracelular y luego infectan a otra célula T después de un encuentro casual. El VIH también puede diseminarse por transmisión directa de una célula a otra mediante un proceso de diseminación de célula a célula, para el cual se han descrito dos vías. En primer lugar, una célula T infectada puede transmitir el virus directamente a una célula T diana a través de una sinapsis virológica.En segundo lugar, una célula presentadora de antígeno (APC), como un macrófago o una célula dendrítica, puede transmitir el VIH a las células T mediante un proceso que implica una infección productiva (en el caso de los macrófagos) o la captura y transferencia de viriones en trans (en el caso de los macrófagos). el caso de las células dendríticas). Cualquiera que sea la vía que se utilice, se informa que la infección por transferencia de célula a célula es mucho más eficiente que la propagación del virus sin células. Una serie de factores contribuyen a esta mayor eficiencia, incluida la gemación polarizada del virus hacia el sitio de contacto de célula a célula, la estrecha aposición de las células, que minimiza la difusión de viriones en fase fluida, y la agrupación de receptores de entrada del VIH en la célula objetivo hacia la zona de contacto.Se cree que la diseminación de célula a célula es particularmente importante en los tejidos linfoides, donde las células T CD4 están densamente empaquetadas y es probable que interactúen con frecuencia. Los estudios de imágenes intravitales han respaldado el concepto de la sinapsis virológica del VIH in vivo. Los muchos mecanismos de diseminación disponibles para el VIH contribuyen a la continua replicación del virus a pesar de las terapias antirretrovirales.

Variabilidad genética

El VIH se diferencia de muchos virus en que tiene una variabilidad genética muy alta. Esta diversidad es el resultado de su rápido ciclo de replicación, con la generación de alrededor de 10 viriones por día, junto con una alta tasa de mutación de aproximadamente 3 x 10 por base de nucleótido por ciclo de replicación y propiedades recombinogénicas de la transcriptasa inversa.

Este escenario complejo conduce a la generación de muchas variantes del VIH en un solo paciente infectado en el transcurso de un día. Esta variabilidad se agrava cuando una sola célula se infecta simultáneamente con dos o más cepas diferentes de VIH. Cuando ocurre una infección simultánea, el genoma de los viriones de la progenie puede estar compuesto por hebras de ARN de dos cepas diferentes. Este virión híbrido luego infecta una nueva célula donde se replica. Mientras esto sucede, la transcriptasa inversa, saltando de un lado a otro entre las dos plantillas de ARN diferentes, generará una secuencia de ADN retroviral recién sintetizada que es un recombinante entre los dos genomas parentales. Esta recombinación es más obvia cuando ocurre entre subtipos.

El virus de la inmunodeficiencia simia (SIV), estrechamente relacionado, ha evolucionado en muchas cepas, clasificadas por la especie huésped natural. Se cree que las cepas SIV del mono verde africano (SIVagm) y el mangabey hollín (SIVsmm) tienen una larga historia evolutiva con sus huéspedes. Estos huéspedes se han adaptado a la presencia del virus, que está presente en altos niveles en la sangre del huésped, pero provoca sólo una respuesta inmunitaria leve, no provoca el desarrollo del SIDA en los simios y no experimenta la extensa mutación y recombinación típica del virus. Infección por VIH en humanos.

En cambio, cuando estas cepas infectan a especies que no se han adaptado al SIV (huéspedes "heterólogos" o similares como macacos rhesus o cynomologus), los animales desarrollan sida y el virus genera una diversidad genética similar a la que se observa en la infección humana por VIH. Chimpancé SIV (SIVcpz), el pariente genético más cercano del VIH-1, está asociado con una mayor mortalidad y síntomas similares al SIDA en su huésped natural. SIVcpz parece haberse transmitido hace relativamente poco tiempo a las poblaciones de chimpancés y humanos, por lo que sus huéspedes aún no se han adaptado al virus. Este virus también ha perdido una función del gen nef que está presente en la mayoría de los SIV. Para las variantes de SIV no patogénicas, nef suprime la activación de las células T a través del marcador CD3. NefLa función de en formas no patógenas de SIV es regular a la baja la expresión de citoquinas inflamatorias, MHC-1 y señales que afectan el tráfico de células T. En HIV-1 y SIVcpz, nef no inhibe la activación de las células T y ha perdido esta función. Sin esta función, es más probable el agotamiento de las células T, lo que lleva a la inmunodeficiencia.

Se han identificado tres grupos de VIH-1 sobre la base de las diferencias en la región de la envoltura (env): M, N y O. El grupo M es el más prevalente y se subdivide en ocho subtipos (o clados), según el total genoma, que son geográficamente distintos.Los más frecuentes son los subtipos B (que se encuentran principalmente en América del Norte y Europa), A y D (que se encuentran principalmente en África) y C (que se encuentran principalmente en África y Asia); estos subtipos forman ramas en el árbol filogenético que representan el linaje del grupo M del VIH-1. La coinfección con distintos subtipos da lugar a formas recombinantes circulantes (CRF). En el año 2000, último año en el que se hizo un análisis de prevalencia global de subtipos, el 47,2% de las infecciones a nivel mundial fueron del subtipo C, el 26,7% fueron del subtipo A/CRF02_AG, el 12,3% fueron del subtipo B, el 5,3% fueron del subtipo D, El 3,2% eran de FRC_AE y el 5,3% restante estaban compuestos por otros subtipos y FRC. La mayor parte de la investigación sobre el VIH-1 se centra en el subtipo B; pocos laboratorios se enfocan en los otros subtipos.Se ha planteado la hipótesis de la existencia de un cuarto grupo, "P", en base a un virus aislado en 2009. La cepa aparentemente se deriva del gorila SIV (SIVgor), aislado por primera vez de los gorilas de las tierras bajas occidentales en 2006.

El pariente más cercano del VIH-2 es SIVsm, una cepa de SIV que se encuentra en los mangabees tiznados. Dado que el VIH-1 se deriva de SIVcpz y el VIH-2 de SIVsm, la secuencia genética del VIH-2 es solo parcialmente homóloga a la del VIH-1 y se parece más a la de SIVsm.

Diagnóstico

Muchas personas con VIH no saben que están infectadas con el virus. Por ejemplo, en 2001 menos del 1% de la población urbana sexualmente activa en África se había hecho la prueba, y esta proporción es aún menor en las poblaciones rurales. Además, en 2001, solo el 0,5% de las mujeres embarazadas que acudían a los establecimientos de salud urbanos recibieron asesoramiento, pruebas o recibieron los resultados de las pruebas. Una vez más, esta proporción es aún menor en los establecimientos de salud rurales. Dado que los donantes pueden no ser conscientes de su infección, la sangre de los donantes y los productos sanguíneos utilizados en medicina e investigación médica se analizan de forma rutinaria para detectar el VIH.

La prueba del VIH-1 se realiza inicialmente mediante un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) para detectar anticuerpos contra el VIH-1. Las muestras con un resultado no reactivo del ELISA inicial se consideran VIH negativas, a menos que se haya producido una nueva exposición a una pareja infectada o una pareja cuyo estado serológico del VIH se desconozca. Las muestras con un resultado ELISA reactivo se vuelven a analizar por duplicado.Si el resultado de cualquiera de las pruebas duplicadas es reactivo, la muestra se informa como repetidamente reactiva y se somete a pruebas de confirmación con una prueba complementaria más específica (p. ej., una reacción en cadena de la polimerasa (PCR), western blot o, con menos frecuencia, un ensayo de inmunofluorescencia (IFA)). Solo las muestras que son repetidamente reactivas por ELISA y positivas por IFA o PCR o reactivas por western blot se consideran VIH positivas e indicativas de infección por VIH. Las muestras que son repetidamente reactivas a ELISA ocasionalmente proporcionan un resultado de transferencia Western indeterminado, que puede ser una respuesta de anticuerpos incompleta al VIH en una persona infectada o reacciones inespecíficas en una persona no infectada.

Aunque IFA se puede utilizar para confirmar la infección en estos casos ambiguos, este ensayo no se utiliza mucho. En general, se debe recolectar una segunda muestra más de un mes después y volver a analizarse para personas con resultados de Western blot indeterminados. Aunque están mucho menos disponibles, las pruebas de ácido nucleico (p. ej., método de amplificación de ARN viral o ADN proviral) también pueden ayudar al diagnóstico en ciertas situaciones. Además, algunas muestras analizadas pueden proporcionar resultados no concluyentes debido a una cantidad baja de muestras. En estas situaciones, se recolecta una segunda muestra y se analiza para detectar la infección por VIH.

Las pruebas modernas de VIH son extremadamente precisas, cuando se tiene en cuenta el período de ventana. Una sola prueba de detección es correcta más del 99% de las veces. Se estima que la posibilidad de un resultado falso positivo en un protocolo de prueba estándar de dos pasos es de aproximadamente 1 en 250 000 en una población de bajo riesgo. Se recomienda realizar pruebas después de la exposición inmediatamente y luego a las seis semanas, tres meses y seis meses.

Las últimas recomendaciones de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) de EE. UU. muestran que la prueba del VIH debe comenzar con una prueba combinada de inmunoensayo para anticuerpos contra el VIH-1 y el VIH-2 y el antígeno p24. Un resultado negativo descarta la exposición al VIH, mientras que uno positivo debe ir seguido de un inmunoensayo de diferenciación de anticuerpos contra el VIH-1/2 para detectar qué anticuerpos están presentes. Esto da lugar a cuatro escenarios posibles:

• 1. VIH-1 (+) y VIH-2 (-): anticuerpos contra el VIH-1 detectados
• 2. VIH-1 (-) y VIH-2 (+): anticuerpos contra el VIH-2 detectados
• 3. VIH-1 (+) y VIH-2 (+): se detectaron anticuerpos contra el VIH-1 y el VIH-2
• 4. VIH-1 (-) o indeterminado y VIH-2 (-): Se debe realizar prueba de ácido nucleico para detectar la infección aguda por VIH-1 o su ausencia.

Investigar

La investigación del VIH/SIDA incluye toda la investigación médica que intenta prevenir, tratar o curar el VIH/SIDA, así como la investigación fundamental sobre la naturaleza del VIH como agente infeccioso y el SIDA como la enfermedad causada por el VIH.

Muchos gobiernos e instituciones de investigación participan en la investigación del VIH/SIDA. Esta investigación incluye intervenciones de salud conductual, como investigación sobre educación sexual y desarrollo de fármacos, como investigación sobre microbicidas para enfermedades de transmisión sexual, vacunas contra el VIH y medicamentos antirretrovirales. Otras áreas de investigación médica incluyen los temas de la profilaxis previa a la exposición, la profilaxis posterior a la exposición, la circuncisión y el VIH, y los efectos del envejecimiento acelerado.

Tratamiento y transmisión

El manejo del VIH/SIDA normalmente incluye el uso de múltiples medicamentos antirretrovirales. En muchas partes del mundo, el VIH se ha convertido en una condición crónica en la que la progresión al SIDA es cada vez más rara.

La latencia del VIH y el consiguiente reservorio viral en células T CD4, células dendríticas y macrófagos es la principal barrera para la erradicación del virus.

Es importante señalar que, aunque el VIH es muy virulento, la transmisión no se produce a través de las relaciones sexuales cuando una persona seropositiva tiene una carga viral indetectable (<50 copias/ml) constante debido al tratamiento antirretroviral. Esto fue argumentado por primera vez por la Comisión Federal Suiza para el SIDA/VIH en 2008 en la Declaración suiza, aunque la declaración fue controvertida en ese momento. Sin embargo, después de múltiples estudios, se hizo evidente que la posibilidad de transmitir el VIH a través del sexo es prácticamente cero cuando la persona seropositiva tiene una carga viral constantemente indetectable; esto se conoce como U = U, "Indetectable = Intransmisible", también expresado como "no se puede transmitir". Los estudios que demuestran U=U son: Los opuestos se atraen, SOCIO 1, SOCIO 2,(para parejas heterosexuales) cuando "la pareja que vivía con el VIH tenía una carga viral suprimida de forma duradera". En estos estudios, se inscribieron parejas en las que uno de los miembros era seropositivo y el otro era seronegativo y se les realizaron pruebas periódicas del VIH. En total de los cuatro estudios, se inscribieron 4097 parejas en cuatro continentes y se informaron 151 880 actos sexuales sin preservativo; hubo cero transmisiones de VIH ligadas filogenéticamente donde la pareja positiva tenía una carga viral indetectable. Después de esto, cientos de personas y organizaciones, incluidos los CDC de EE. UU., la Asociación Británica del VIH y la revista médica The Lancet, firmaron la declaración de consenso U=U que aboga por el uso del "riesgo cero".El director médico de Terrence Higgins Trust describió la importancia de los resultados finales del estudio PARTNER 2 como "imposible de exagerar", mientras que la autora principal, Alison Rodger, declaró que el mensaje de que "una carga viral indetectable hace que el VIH sea intransmisible... ayudar a poner fin a la pandemia del VIH al prevenir la transmisión del VIH. Los autores resumieron sus hallazgos en The Lancet de la siguiente manera:

Nuestros resultados brindan un nivel de evidencia similar sobre la supresión viral y el riesgo de transmisión del VIH para los hombres homosexuales al generado previamente para las parejas heterosexuales y sugieren que el riesgo de transmisión del VIH en las parejas homosexuales a través del sexo sin condón cuando se suprime la carga viral del VIH es efectivamente cero. Nuestros hallazgos respaldan el mensaje de la campaña U=U (indetectable es igual a intransmisible) y los beneficios de las pruebas y el tratamiento tempranos para el VIH.

Este resultado es consistente con la conclusión presentada por Anthony S. Fauci, Director del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas de los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU., y su equipo en un punto de vista publicado en el Journal of the American Medical Association, que U=U es un método eficaz de prevención del VIH cuando se mantiene una carga viral indetectable.

La reactivación del herpes genital (VHS-2) en las personas infectadas por el virus tiene asociado un aumento de las células T CD4+ enriquecidas con CCR-5, así como de células dendríticas inflamatorias en la submucosa de la piel genital. El tropismo del VIH por las células positivas para CCR-5 explica el aumento de dos a tres veces en la adquisición del VIH entre las personas con herpes genital. La medicación antiviral diaria (p. ej., aciclovir) no reduce la inflamación subclínica posterior a la reactivación y, por lo tanto, no reduce el riesgo de contraer el VIH.

Historia

Descubrimiento

La primera noticia sobre "una nueva enfermedad exótica" apareció el 18 de mayo de 1981 en el periódico gay New York Native.

El SIDA se observó clínicamente por primera vez en 1981 en los Estados Unidos. Los casos iniciales fueron un grupo de usuarios de drogas inyectables y hombres homosexuales sin causa conocida de alteración de la inmunidad que mostraron síntomas de neumonía por Pneumocystis (PCP o PJP, este último término reconoce que el agente causal ahora se llama Pneumocystis jirovecii), una rara infección oportunista que se sabía que ocurría en personas con sistemas inmunológicos muy comprometidos. Poco después, los investigadores de la Escuela de Medicina de la NYU estudiaron a hombres homosexuales que desarrollaban un cáncer de piel previamente raro llamado sarcoma de Kaposi (KS). Surgieron muchos más casos de PJP y KS, lo que alertó a los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) de EE. UU. y se formó un grupo de trabajo de los CDC para monitorear el brote.Se cree que el primer caso de SIDA descrito retrospectivamente fue en Noruega a partir de 1966.

Al principio, los CDC no tenían un nombre oficial para la enfermedad, y a menudo se referían a ella por medio de las enfermedades asociadas con ella, por ejemplo, linfadenopatía, la enfermedad que dio nombre originalmente al virus por parte de los descubridores del VIH. También utilizaron el sarcoma de Kaposi y las infecciones oportunistas, el nombre con el que se había creado un grupo de trabajo en 1981. En la prensa general, se había acuñado el término GRID, que significaba inmunodeficiencia relacionada con los homosexuales. El CDC, en busca de un nombre y mirando a las comunidades infectadas, acuñó "la enfermedad 4H", ya que parecía señalar a los homosexuales, los consumidores de heroína, los hemofílicos y los haitianos. Sin embargo, luego de determinar que el SIDA no estaba aislado de la comunidad gay,se dio cuenta de que el término GRID era engañoso y el SIDA se presentó en una reunión en julio de 1982. En septiembre de 1982, el CDC comenzó a usar el nombre SIDA.

En 1983, dos grupos de investigación independientes dirigidos por el estadounidense Robert Gallo y los investigadores franceses Françoise Barré-Sinoussi y Luc Montagnier declararon de forma independiente que un nuevo retrovirus podría haber estado infectando a pacientes con sida y publicaron sus hallazgos en el mismo número de la revista Science. Gallo afirmó que un virus que su grupo había aislado de una persona con SIDA tenía una forma sorprendentemente similar a otros virus linfotrópicos T humanos (HTLV) que su grupo había sido el primero en aislar. Gallo admitió en 1987 que el virus que afirmó haber descubierto en 1984 era en realidad un virus que le enviaron desde Francia el año anterior.El grupo de Gallo llamó a su virus recién aislado HTLV-III. El grupo de Montagnier aisló un virus de un paciente que presentaba inflamación de los ganglios linfáticos del cuello y debilidad física, dos síntomas clásicos de la infección primaria por VIH. Contradiciendo el informe del grupo de Gallo, Montagnier y sus colegas demostraron que las proteínas centrales de este virus eran inmunológicamente diferentes de las del HTLV-I. El grupo de Montagnier nombró a su virus aislado virus asociado a linfadenopatía (LAV). Como estos dos virus resultaron ser el mismo, en 1986 LAV y HTLV-III pasaron a llamarse VIH.

Otro grupo que trabajó simultáneamente con los grupos de Montagnier y Gallo fue el de Jay A. Levy en la Universidad de California, San Francisco. Descubrió de forma independiente el virus del SIDA en 1983 y lo denominó retrovirus asociado al SIDA (ARV). Este virus era muy diferente del virus informado por los grupos de Montagnier y Gallo. Las cepas de ARV indicaron, por primera vez, la heterogeneidad de los aislamientos de VIH y varios de estos siguen siendo ejemplos clásicos del virus del SIDA que se encuentra en los Estados Unidos.

Orígenes

Se cree que tanto el VIH-1 como el VIH-2 se originaron en primates no humanos en el centro-oeste de África y se cree que se transfirieron a los humanos (un proceso conocido como zoonosis) a principios del siglo XX.

El VIH-1 parece haberse originado en el sur de Camerún a través de la evolución de SIVcpz, un virus de inmunodeficiencia simia (SIV) que infecta a los chimpancés salvajes (el VIH-1 desciende del SIVcpz endémico en la subespecie de chimpancé Pan troglodytes troglodytes). El pariente más cercano del VIH-2 es SIVsmm, un virus del mangabey negro (Cercocebus atys atys), un mono del Viejo Mundo que vive en el litoral de África occidental (desde el sur de Senegal hasta el oeste de Costa de Marfil). Los monos del Nuevo Mundo, como el mono búho, son resistentes a la infección por VIH-1, posiblemente debido a una fusión genómica de dos genes de resistencia viral.

Se cree que el VIH-1 saltó la barrera de las especies en al menos tres ocasiones distintas, dando origen a los tres grupos del virus, M, N y O.

Existe evidencia de que los humanos que participan en actividades relacionadas con la carne de animales silvestres, ya sea como cazadores o como vendedores de carne de animales silvestres, comúnmente adquieren SIV. Sin embargo, el SIV es un virus débil y, por lo general, el sistema inmunitario humano lo suprime a las pocas semanas de la infección. Se cree que son necesarias varias transmisiones del virus de un individuo a otro en rápida sucesión para que tenga tiempo suficiente para mutar a VIH. Además, debido a su tasa de transmisión de persona a persona relativamente baja, solo puede propagarse entre la población en presencia de uno o más canales de transmisión de alto riesgo, que se cree que estuvieron ausentes en África antes del siglo XX.

Los canales de transmisión de alto riesgo específicos propuestos, que permiten que el virus se adapte a los humanos y se propague por toda la sociedad, dependen del momento propuesto para el cruce de animal a humano. Los estudios genéticos del virus sugieren que el ancestro común más reciente del grupo VIH-1 M se remonta a alrededor de 1910. Los defensores de esta datación vinculan la epidemia del VIH con el surgimiento del colonialismo y el crecimiento de las grandes ciudades africanas coloniales, lo que lleva a cambios sociales., incluidos diferentes patrones de contacto sexual (especialmente parejas múltiples y concurrentes), la propagación de la prostitución y la alta frecuencia concomitante de enfermedades de úlceras genitales (como la sífilis) en las ciudades coloniales nacientes.Si bien las tasas de transmisión del VIH durante las relaciones sexuales vaginales suelen ser bajas, aumentan mucho si uno de los miembros de la pareja sufre una infección de transmisión sexual que provoca úlceras genitales. Las ciudades coloniales de principios del siglo XX se destacaron por su alta prevalencia de prostitución y úlceras genitales hasta el punto de que en 1928 se pensaba que hasta el 45% de las mujeres residentes del este de Leopoldville (actualmente Kinshasa) eran prostitutas y en 1933 alrededor del 15% de todos los residentes de la misma ciudad estaban infectados por una de las formas de sífilis.

El primer caso bien documentado de VIH en un ser humano se remonta a 1959 en el Congo Belga. El virus puede haber estado presente en los Estados Unidos desde mediados hasta fines de la década de 1960, cuando un hombre de dieciséis años llamado Robert Rayford presentó síntomas en 1966 y murió en 1969.

Una hipótesis alternativa y probablemente complementaria apunta al uso generalizado de prácticas médicas inseguras en África durante los años posteriores a la Segunda Guerra Mundial, como la reutilización no esterilizada de jeringas de un solo uso durante campañas masivas de vacunación, antibióticos y tratamiento contra la malaria. La investigación sobre el momento del ancestro común más reciente para los grupos M y O del VIH-1, así como sobre los grupos A y B del VIH-2, indica que el SIV ha dado lugar a linajes de VIH transmisibles a lo largo del siglo XX.El tiempo disperso de estas transmisiones a los humanos implica que no se necesita un solo factor externo para explicar la transmisión del VIH entre especies. Esta observación es coherente con las dos opiniones predominantes sobre el origen de las epidemias del VIH, a saber, la transmisión del VIS a los seres humanos durante la matanza o matanza de primates infectados y la expansión colonial de las ciudades del África subsahariana.