Vía clásica del complemento

La vía clásica del complemento es una de las tres vías que activan el sistema del complemento, que forma parte del sistema inmunológico. La vía clásica del complemento se inicia mediante complejos antígeno-anticuerpo con los isotipos de anticuerpos IgG e IgM.

Después de la activación, se recluta una serie de proteínas para generar la convertasa C3 (C4b2b, históricamente denominada C4b2a), que escinde la proteína C3. El componente C3b del C3 escindido se une a la convertasa C3 (C4b2b) para generar convertasa C5 (C4b2b3b), que escinde la proteína C5. Los productos escindidos atraen a los fagocitos al sitio de la infección y marcan las células diana para su eliminación mediante fagocitosis. Además, la convertasa C5 inicia la fase terminal del sistema del complemento, lo que lleva al ensamblaje del complejo de ataque a la membrana (MAC). El complejo de ataque a la membrana crea un poro en la membrana de la célula objetivo, lo que induce la lisis y muerte celular.

La vía clásica del complemento también puede ser activada por células apoptóticas, células necróticas y proteínas de fase aguda.

Cascada de complemento

La vía clásica se distingue de las otras vías del complemento por sus desencadenantes de activación únicos y su secuencia en cascada. La activación de la vía del complemento a través de la vía clásica, de las lectinas o alternativa del complemento es seguida por una cascada de reacciones que eventualmente conducen al complejo de ataque a la membrana.

Iniciación

La vía clásica del complemento puede iniciarse mediante la unión de complejos antígeno-anticuerpo a la proteína C1q. Las regiones globulares de C1q reconocen y se unen a la región Fc de los isotipos de anticuerpos IgG o IgM. Estas regiones globulares de C1q también pueden unirse a proteínas de superficie bacterianas y virales, células apoptóticas y proteínas de fase aguda. En ausencia de estos factores de activación, C1q es parte del complejo C1 inactivo que consta de seis moléculas de C1q, dos moléculas de C1r y dos moléculas de C1s.

Formación de convertasa C4b

La unión de C1q con la superficie del patógeno o el complejo inmune antígeno-anticuerpo conduce a cambios conformacionales y la activación de la serina proteasa C1r. La C1r activada luego escinde y activa la serina proteasa C1s. Los C1 activados escinden el C4 en C4a y C4b.

Regulación del C4b

El C4b recién formado no puede permanecer activado ya que se revela un enlace tioéster altamente reactivo una vez que se ha escindido el C4. El enlace tioéster se escinde con agua, lo que provoca que su escisión desactive permanentemente la molécula C4b. Como resultado de esto, el C4b está restringido a unirse únicamente a las superficies del patógeno. Se someterían a una rápida desactivación en el tiempo que lleva viajar desde el origen de activación, donde C1q forma un complejo con un complejo inmune antígeno-anticuerpo (IC) o donde C1q está directamente unido a la superficie del patógeno. el patógeno.

Formación de convertasa C-3.

El C4b unido a la superficie actúa como receptor para la unión de C2. La unión de C2 y C4b da como resultado que C2 sea escindido por C1 en C2a y C2b. C2a se difunde en el plasma como una proteína mediadora inflamatoria, mientras que C2b permanece unido a C4b formando C4bC2b, lo que se conoce como C3-convertasa. La función de la C3-convertasa unida a la membrana es la escisión de muchas moléculas de C3 en C3a y C3b. C3a es un fragmento más pequeño de C3 y es un potente mediador inflamatorio.

Función y estructura de C3b.

C3b puede actuar como opsonina. C3b es muy similar a C4 tanto en estructura como en función y también tiene un enlace tioéster que lo obliga a unirse al nucleófilo de la superficie del activador (es decir, el patógeno o IC). Los fagocitos tienen receptores para C3b y, como resultado de la unión entre receptor y ligando, pueden reconocer y fagocitar más fácilmente las moléculas patógenas. Mientras que la anafilatoxina C3a interactúa con su receptor C3a (C3aR) para reclutar leucocitos, C3b contribuye a una mayor activación del complemento.

Formación de convertasa C5 y MAC

C3b se une a la convertasa C3 (C4b2b), para formar convertasa C5 (C4b2b3b). La convertasa C5 luego escinde C5 en C5a y C5b. Al igual que C3a, C5a también es una anafilatoxina que interactúa con su receptor C5a afín (C5aR) para atraer leucocitos. Las interacciones posteriores entre C5b y otros componentes terminales C6, C7, C8 y C9 forman el complejo de ataque a la membrana o el complejo C5b-9 que forma poros en las membranas celulares diana para la lisis.

Importancia clínica

Debido a su papel en el sistema inmunológico innato, el complemento clásico ha sido implicado en una serie de trastornos relacionados con patógenos. El complemento es responsable de la respuesta inflamatoria inmune en los tejidos adiposos que se ha implicado en el desarrollo de la obesidad. La obesidad, a su vez, da como resultado un nivel anormalmente alto de activación del complemento a través de la producción del componente C1 de la vía clásica, lo que puede provocar inflamación del tejido y, finalmente, resistencia a la insulina; sin embargo, aún se desconocen los mecanismos exactos que causan esto.

Se han desarrollado inmunoterapias para detectar y destruir células infectadas por el virus VIH mediante la activación clásica del complemento. Este proceso implica la creación de péptidos sintéticos que se dirigen a regiones conservadas en proteínas específicas del VIH e inducen una respuesta inmune específica de anticuerpos a través de anticuerpos IgG. Esto es importante para atacar al virus en su fase intracelular porque los anticuerpos específicos de los péptidos sintéticos pueden desencadenar la vía clásica del complemento e inducir la muerte de las células infectadas por el VIH.

También se ha demostrado que la activación clásica del complemento combate el Staphylococcus aureus resistente a la meticilina. Se descubrió que ciertas variantes del anticuerpo IgM se unen al Staphylococcus aureus resistente a la meticilina. Se descubrió que estas IgM son críticas en la activación del complemento a través de la vía clásica y la posterior destrucción de la bacteria. Se ha demostrado que las terapias que utilizan la activación clásica del complemento son efectivas para atacar y matar células cancerosas y destruir tumores. Se ha demostrado que la taquiplesina, un péptido pequeño, exhibe estos efectos. Cuando se inyecta en el tejido diana, se estimula el reclutamiento de C1q y se activan eventos posteriores, lo que eventualmente conduce a la formación del complejo C5b-9 que daña las células tumorales y las mata.

La falta de regulación de la vía clásica del complemento a través de la deficiencia del inhibidor de C1 produce angioedema episódico. La deficiencia del inhibidor C1 puede ser hereditaria o adquirida, lo que resulta en angioedema hereditario o adquirido. El inhibidor de C1 desempeña la función de inactivar C1r y C1 para evitar una mayor actividad del complemento clásico aguas abajo. El inhibidor de C1 controla los procesos implicados en el mantenimiento de la permeabilidad vascular. Como resultado, niveles de inhibidor de C1 inferiores al 50% del estándar conducen a un aumento de la permeabilidad vascular, característico del angioedema. Cinryze, un inhibidor de la esterasa C1 derivado del plasma humano, fue aprobado para su uso en 2008 para la prevención de ataques de angioedema hereditario.

La deficiencia de la proteína C1q de la vía clásica del complemento puede conducir al desarrollo de lupus eritematoso sistémico. Entre las muchas funciones de C1q, C1q desencadena la eliminación de complejos inmunes y células apoptóticas al activar la vía clásica y unirse directamente a los fagocitos. En consecuencia, el lupus eritematoso sistémico por cantidades insuficientes de C1q se caracteriza por la acumulación de autoanticuerpos y células apoptóticas. Se están realizando estudios para buscar anticuerpos contra C1q como marcador de diagnóstico del lupus eritematoso sistémico.