Trifosfato de inositol

Trifosfato de inositol o 1,4,5-trifosfato de inositol abreviado InsP₃ o Ins3P o IP₃ es una molécula de señalización de fosfato de inositol. Se fabrica por hidrólisis del fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PIP₂), un fosfolípido que se encuentra en la membrana plasmática, por la fosfolipasa C (PLC). Junto con el diacilglicerol (DAG), IP₃ es una molécula de segundo mensajero utilizada en la transducción de señales en células biológicas. Mientras que el DAG permanece dentro de la membrana, el IP₃ es soluble y se difunde a través de la célula, donde se une a su receptor, que es un canal de calcio ubicado en el retículo endoplásmico. Cuando IP₃ se une a su receptor, se libera calcio en el citosol, activando así varias señales intracelulares reguladas por calcio.

Propiedades

Fórmula química y peso molecular

IP₃ es una molécula orgánica con una masa molecular de 420,10 g/mol. Su fórmula empírica es C₆H₁₅O₁₅P₃. Está compuesto por un anillo de inositol con tres grupos fosfato unidos en las posiciones de carbono 1, 4 y 5, y tres grupos hidroxilo unidos en las posiciones 2, 3 y 6.

Propiedades químicas

Los grupos de fosfato pueden existir en tres formas diferentes según el pH de la solución. Los átomos de fósforo pueden unir tres átomos de oxígeno con enlaces simples y un cuarto átomo de oxígeno usando un enlace doble/dativo. El pH de la solución y, por lo tanto, la forma del grupo fosfato determina su capacidad para unirse a otras moléculas. La unión de los grupos fosfato al anillo de inositol se logra mediante la unión de ésteres de fósforo (ver ácidos fosfóricos y fosfatos). Este enlace implica la combinación de un grupo hidroxilo del anillo de inositol y un grupo fosfato libre a través de una reacción de deshidratación. Teniendo en cuenta que el pH fisiológico medio es de aproximadamente 7,4, la forma principal de los grupos fosfato unidos al anillo de inositol in vivo es PO₄²⁻. Esto le da al IP₃ una carga negativa neta, que es importante para permitirle acoplarse a su receptor, mediante la unión de los grupos fosfato a los residuos cargados positivamente en el receptor. IP₃ tiene tres donantes de enlaces de hidrógeno en forma de sus tres grupos hidroxilo. El grupo hidroxilo en el sexto átomo de carbono en el anillo de inositol también está involucrado en el acoplamiento de IP₃.

Unión a su receptor

IP₃ anión con átomos de oxígeno (rojo) y los átomos de hidrógeno involucrados en el atraco a InsP3R (azul oscuro) indicado

El acoplamiento de IP₃ a su receptor, denominado receptor de trifosfato de inositol (InsP3R), se estudió por primera vez mediante mutagénesis por deleción a principios de la década de 1990. Los estudios se centraron en el lado N-terminal del receptor IP₃. En 1997, los investigadores localizaron la región del receptor IP₃ involucrada con la unión de IP₃ entre los residuos de aminoácidos 226 y 578 en 1997. Teniendo en cuenta que IP₃ es una molécula cargada negativamente, se creía que estaban involucrados aminoácidos cargados positivamente como la arginina y la lisina. Se encontró que dos residuos de arginina en la posición 265 y 511 y un residuo de lisina en la posición 508 son clave en el acoplamiento de IP₃. Usando una forma modificada de IP₃, se descubrió que los tres grupos fosfato interactúan con el receptor, pero no por igual. Los fosfatos en las posiciones 4 y 5 interactúan más extensamente que el fosfato en la posición 1 y el grupo hidroxilo en la posición 6 del anillo de inositol.

Descubrimiento

Mabel R. Hokin (1924–2003) y su entonces esposo Lowell E. Hokin descubrieron que una hormona puede influir en el metabolismo de la fosfoinositida en 1953, cuando descubrieron que el ³²P fosfato radiactivo se incorporó al fosfatidilinositol de rebanadas de páncreas cuando se estimuló con acetilcolina. Hasta entonces, se creía que los fosfolípidos eran estructuras inertes que las células solo usaban como bloques de construcción para la construcción de la membrana plasmática.

Durante los siguientes 20 años, se descubrió poco sobre la importancia del metabolismo de PIP₂ en términos de señalización celular, hasta mediados de la década de 1970, cuando Robert H. Michell planteó la hipótesis de una conexión entre el catabolismo de PIP ₂ y aumentos en los niveles de calcio intracelular (Ca²⁺). Él planteó la hipótesis de que la hidrólisis activada por el receptor de PIP₂ producía una molécula que causaba aumentos en la movilización de calcio intracelular. Esta idea fue investigada extensamente por Michell y sus colegas, quienes en 1981 pudieron demostrar que la PIP₂ se hidroliza en DAG e IP₃ por una fosfodiesterasa entonces desconocida. En 1984 se descubrió que IP₃ actúa como un mensajero secundario que es capaz de viajar a través del citoplasma hasta el retículo endoplásmico (ER), donde estimula la liberación de calcio en el citoplasma.

Más investigaciones proporcionaron información valiosa sobre la vía IP₃, como el descubrimiento en 1986 de que una de las muchas funciones del calcio liberado por IP₃ es trabajar con DAG para activar la proteína quinasa C (PKC). En 1989 se descubrió que la fosfolipasa C (PLC) es la fosfodiesterasa responsable de hidrolizar PIP₂ en DAG e IP₃. Hoy en día, la vía de señalización de IP₃ está bien definida y se sabe que es importante en la regulación de una variedad de vías de señalización celular dependientes del calcio.

Vía de señalización

PLC cleavage of PIP₂ a IP₃ y DAG inicia la liberación intracelular de calcio y la activación PKC.

Los aumentos en las concentraciones intracelulares de Ca²⁺ son a menudo el resultado de la activación de IP₃. Cuando un ligando se une a un receptor acoplado a proteína G (GPCR) que está acoplado a una proteína G heterotrimérica Gq, la subunidad α de Gq puede unirse e inducir actividad en la isozima PLC PLC-β, lo que da como resultado la escisión de PIP₂ en IP₃ y DAG.

Si un receptor tirosina quinasa (RTK) está involucrado en la activación de la vía, la isoenzima PLC-γ tiene residuos de tirosina que pueden fosforilarse tras la activación de un RTK, y esto activará PLC-γ y le permitirá escindir PIP₂ en DAG e IP₃. Esto ocurre en células que son capaces de responder a factores de crecimiento como la insulina, porque los factores de crecimiento son los ligandos encargados de activar el RTK.

IP₃ (también abreviado Ins(1,4,5)P₃ es una molécula soluble y es capaz de difundirse a través del citoplasma hacia el ER, o el retículo sarcoplasmático (SR) en el caso de las células musculares, una vez producido por la acción de PLC, una vez en el RE, IP₃ es capaz de unirse al Ins(1,4,5 receptor)P₃ Ins(1,4,5)P₃R, que es un canal de Ca²⁺ activado por ligando que se encuentra en la superficie del RE. La unión de IP₃ (el ligando en este caso) a Ins(1,4,5)P₃R desencadena la apertura del Ca ²⁺ y, por lo tanto, liberación de Ca²⁺ en el citoplasma. En las células del músculo cardíaco, este aumento de Ca²⁺ activa el receptor de rianodina -operado por el canal en el RS, resulta en aumentos adicionales en Ca²⁺ a través de un proceso conocido como liberación de calcio inducida por calcio. IP₃ también puede activar Ca^{2 +} canales en la membrana celular indirectamente, al aumentar el Ca2+.

Función

Humano

IP₃ son movilizar Ca²⁺ de los orgánulos de almacenamiento y regular la proliferación celular y otras reacciones celulares que requieren calcio libre. En las células del músculo liso, por ejemplo, un aumento en la concentración de Ca²⁺ citoplasmático da como resultado la contracción de la célula muscular.

En el sistema nervioso, IP₃ sirve como segundo mensajero, y el cerebelo contiene la mayor concentración de receptores IP₃. Existe evidencia de que los receptores IP₃ juegan un papel importante en la inducción de plasticidad en las células de Purkinje del cerebelo.

Huevos de erizo de mar

El bloqueo lento de la polispermia en el erizo de mar está mediado por el sistema de mensajero secundario PIP₂. La activación de los receptores de unión activa la PLC, que escinde la PIP₂ en la membrana plasmática del óvulo, liberando IP₃ en el citoplasma de la célula del óvulo. IP₃ se difunde al ER, donde abre los canales Ca²⁺.

Investigación

Enfermedad de Huntington

La enfermedad de Huntington ocurre cuando la proteína citosólica Huntingtin (Htt) tiene 35 residuos de glutamina adicionales agregados a su región amino terminal. Esta forma modificada de Htt se llama Htt^exp. Htt^exp hace que los receptores IP₃ de tipo 1 sean más sensibles a IP₃, lo que conduce a la liberación de demasiado Ca²⁺ de Urgencias. La liberación de Ca²⁺ desde el RE provoca un aumento de las concentraciones citosólicas y mitocondriales de Ca²⁺. Se cree que este aumento de Ca²⁺ es la causa de la degradación del MSN GABAérgico.

Enfermedad de Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer implica la degeneración progresiva del cerebro, lo que afecta gravemente las facultades mentales. Desde que se propuso la hipótesis Ca²⁺ de la enfermedad de Alzheimer en 1994, varios estudios han demostrado que las interrupciones en la señalización de Ca²⁺ son la causa principal de la enfermedad de Alzheimer.;s enfermedad. La enfermedad de Alzheimer familiar se ha relacionado fuertemente con mutaciones en los genes de presenilina 1 (PS1), presenilina 2 (PS2) y proteína precursora de amiloide (APP). Se ha encontrado que todas las formas mutadas de estos genes observadas hasta la fecha causan una señalización anormal de Ca²⁺ en el ER. Se ha demostrado que las mutaciones en PS1 aumentan la liberación de Ca²⁺ mediada por IP₃ desde el RE en varios modelos animales. Los bloqueadores de los canales de calcio se han utilizado para tratar la enfermedad de Alzheimer con cierto éxito, y también se ha sugerido el uso de litio para disminuir el recambio de IP₃ como posible método de tratamiento.