Trastorno genético

Diagrama con ejemplos de una enfermedad ubicada en cada cromosoma

Un trastorno genético es un problema de salud causado por una o más anomalías en el genoma. Puede ser causada por una mutación en un solo gen (monogénico) o múltiples genes (poligénico) o por una anomalía cromosómica. Aunque los trastornos poligénicos son los más comunes, el término se usa principalmente cuando se habla de trastornos con una sola causa genética, ya sea en un gen o en un cromosoma. La mutación responsable puede ocurrir espontáneamente antes del desarrollo embrionario (una mutación de novo), o puede heredarse de dos padres que son portadores de un gen defectuoso (herencia autosómica recesiva) o de un padre con el trastorno. (herencia autosómica dominante). Cuando el trastorno genético se hereda de uno o ambos padres, también se clasifica como una enfermedad hereditaria. Algunos trastornos son causados por una mutación en el cromosoma X y tienen una herencia ligada al cromosoma X. Muy pocos trastornos se heredan en el cromosoma Y o en el ADN mitocondrial (debido a su tamaño).

Hay más de 6000 trastornos genéticos conocidos, y constantemente se describen nuevos trastornos genéticos en la literatura médica. Más de 600 trastornos genéticos son tratables. Alrededor de 1 de cada 50 personas se ve afectada por un trastorno de un solo gen conocido, mientras que alrededor de 1 de cada 263 se ve afectada por un trastorno cromosómico. Alrededor del 65% de las personas tienen algún tipo de problema de salud como consecuencia de mutaciones genéticas congénitas. Debido a la gran cantidad de trastornos genéticos, aproximadamente 1 de cada 21 personas se ve afectada por un trastorno genético clasificado como "raro" (normalmente definido como que afecta a menos de 1 de cada 2.000 personas). La mayoría de los trastornos genéticos son raros en sí mismos.

Los trastornos genéticos están presentes antes del nacimiento y algunos trastornos genéticos producen defectos de nacimiento, pero los defectos de nacimiento también pueden ser de desarrollo en lugar de hereditarios. Lo contrario de una enfermedad hereditaria es una enfermedad adquirida. La mayoría de los cánceres, aunque implican mutaciones genéticas en una pequeña proporción de células del cuerpo, son enfermedades adquiridas. Sin embargo, algunos síndromes de cáncer, como las mutaciones BRCA, son trastornos genéticos hereditarios.

Gen único

Un trastorno de un solo gen (o trastorno monogénico) es el resultado de la mutación de un solo gen. Los trastornos de un solo gen se pueden transmitir a las generaciones posteriores de varias maneras. Sin embargo, la impronta genómica y la disomía uniparental pueden afectar los patrones de herencia. Las divisiones entre los tipos recesivo y dominante no son "duras y rápidas", aunque sí lo son las divisiones entre los tipos autosómicos y ligados al cromosoma X (ya que estos últimos tipos se distinguen únicamente en función de la ubicación cromosómica del gen). Por ejemplo, la forma común de enanismo, la acondroplasia, generalmente se considera un trastorno dominante, pero los niños con dos genes para la acondroplasia tienen un trastorno esquelético grave y generalmente letal, del que los acondroplásicos podrían considerarse portadores. La anemia de células falciformes también se considera una afección recesiva, pero los portadores heterocigóticos tienen una mayor resistencia a la malaria en la primera infancia, lo que podría describirse como una afección dominante relacionada. Cuando una pareja en la que uno o ambos están afectados o portadores de una enfermedad monogénica desea tener un hijo, puede hacerlo mediante fecundación in vitro, lo que permite realizar un diagnóstico genético preimplantacional para comprobar si el embrión tiene el trastorno genético.

La mayoría de los trastornos metabólicos congénitos conocidos como errores congénitos del metabolismo son el resultado de defectos de un solo gen. Muchos de estos defectos de un solo gen pueden disminuir la aptitud física de las personas afectadas y, por lo tanto, están presentes en la población en frecuencias más bajas en comparación con lo que se esperaría en base a cálculos probabilísticos simples.

Autosómica dominante

Solo se necesitará una copia mutada del gen para que una persona se vea afectada por un trastorno autosómico dominante. Cada persona afectada por lo general tiene un padre afectado. La probabilidad de que un niño herede el gen mutado es del 50 %. Las condiciones autosómicas dominantes a veces tienen una penetrancia reducida, lo que significa que aunque solo se necesita una copia mutada, no todas las personas que heredan esa mutación desarrollan la enfermedad. Ejemplos de este tipo de trastorno son la enfermedad de Huntington, la neurofibromatosis tipo 1, la neurofibromatosis tipo 2, el síndrome de Marfan, el cáncer colorrectal hereditario sin poliposis, la exostosis múltiple hereditaria (un trastorno autosómico dominante altamente penetrante), la esclerosis tuberosa, la enfermedad de Von Willebrand y porfiria intermitente aguda. Los defectos de nacimiento también se llaman anomalías congénitas.

Autosómica recesiva

Se deben mutar dos copias del gen para que una persona se vea afectada por un trastorno autosómico recesivo. Una persona afectada generalmente tiene padres no afectados, cada uno de los cuales porta una sola copia del gen mutado y se denominan portadores genéticos. Cada padre con un gen defectuoso normalmente no tiene síntomas. Dos personas no afectadas que portan cada una una copia del gen mutado tienen un 25% de riesgo con cada embarazo de tener un hijo afectado por el trastorno. Ejemplos de este tipo de trastorno son el albinismo, la deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena media, la fibrosis quística, la enfermedad de células falciformes, la enfermedad de Tay-Sachs, la enfermedad de Niemann-Pick, la atrofia muscular espinal y el síndrome de Roberts. Ciertos otros fenotipos, como el cerumen húmedo frente al seco, también se determinan de forma autosómica recesiva. Algunos trastornos autosómicos recesivos son comunes porque, en el pasado, portar uno de los genes defectuosos generaba una ligera protección contra una enfermedad infecciosa o una toxina, como la tuberculosis o la malaria. Dichos trastornos incluyen fibrosis quística, enfermedad de células falciformes, fenilcetonuria y talasemia.

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  Los defectos hereditarios en las enzimas generalmente se heredan de forma autosómica porque hay más cromosomas no X que los cromosomas X, y una moda recesiva porque las enzimas de los genes no afectados son generalmente suficientes para prevenir los síntomas en las portadoras.

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  Por otro lado, los defectos hereditarios en proteínas estructurales (como la osteogénesis imperfecta, el síndrome de Marfan y muchos síndromes de Ehlers-Danlos) son generalmente autosómico dominante, porque es suficiente que algunos componentes son defectuosos para hacer que toda la estructura disfuncional. Este es un proceso dominante-negativo, en el que un producto genético mutado afecta negativamente al producto genético no modificado dentro de la misma célula.

Dominante ligado al X

Los trastornos dominantes ligados al cromosoma X son causados por mutaciones en los genes del cromosoma X. Solo unos pocos trastornos tienen este patrón de herencia, siendo un buen ejemplo el raquitismo hipofosfatémico ligado al cromosoma X. Tanto los hombres como las mujeres se ven afectados por estos trastornos, y los hombres suelen verse más gravemente afectados que las mujeres. Algunas enfermedades dominantes ligadas al cromosoma X, como el síndrome de Rett, la incontinencia pigmentaria tipo 2 y el síndrome de Aicardi, suelen ser mortales en los varones, ya sea en el útero o poco después del nacimiento y, por lo tanto, se observan predominantemente en las mujeres. Las excepciones a este hallazgo son casos extremadamente raros en los que los niños con síndrome de Klinefelter (44+xxy) también heredan una condición dominante ligada al cromosoma X y muestran síntomas más similares a los de una mujer en términos de gravedad de la enfermedad. La posibilidad de transmitir un trastorno dominante ligado al cromosoma X difiere entre hombres y mujeres. Los hijos de un hombre con un trastorno dominante ligado al cromosoma X no se verán afectados (ya que reciben el cromosoma Y de su padre), pero todas sus hijas heredarán la afección. Una mujer con un trastorno dominante ligado al cromosoma X tiene un 50 % de posibilidades de tener un feto afectado en cada embarazo, aunque en casos como la incontinencia pigmentaria, por lo general solo son viables las crías femeninas.

X recesiva vinculada

Las enfermedades recesivas ligadas al cromosoma X también son causadas por mutaciones en los genes del cromosoma X. Los hombres se ven afectados con mucha más frecuencia que las mujeres, porque solo tienen el cromosoma X necesario para que se presente la afección. La posibilidad de transmitir el trastorno difiere entre hombres y mujeres. Los hijos de un hombre con un trastorno recesivo ligado al cromosoma X no se verán afectados (ya que reciben el cromosoma Y de su padre), pero sus hijas serán portadoras de una copia del gen mutado. Una mujer portadora de un trastorno recesivo ligado al X (X^RX^r) tiene un 50% de posibilidades de tener hijos afectados y un 50% de posibilidades de tener hijas que son portadoras de una copia del gen mutado. Las enfermedades recesivas ligadas al cromosoma X incluyen las enfermedades graves hemofilia A, la distrofia muscular de Duchenne y el síndrome de Lesch-Nyhan, así como enfermedades comunes y menos graves, como la calvicie de patrón masculino y el daltonismo rojo-verde. Las condiciones recesivas ligadas al cromosoma X a veces pueden manifestarse en las mujeres debido a la inactivación sesgada del cromosoma X o la monosomía X (síndrome de Turner).

Y vinculada

Los trastornos ligados al Y son causados por mutaciones en el cromosoma Y. Estas condiciones solo pueden transmitirse del sexo heterogamético (por ejemplo, humanos masculinos) a la descendencia del mismo sexo. Más simplemente, esto significa que los trastornos ligados al Y en humanos solo pueden transmitirse de los hombres a sus hijos; las hembras nunca pueden verse afectadas porque no poseen alosomas Y.

Los trastornos ligados al Y son extremadamente raros, pero los ejemplos más conocidos suelen causar infertilidad. La reproducción en tales condiciones sólo es posible mediante la elusión de la infertilidad mediante intervención médica.

Mitocondrial

Este tipo de herencia, también conocida como herencia materna, es la más rara y se aplica a los 13 genes codificados por el ADN mitocondrial. Debido a que solo los óvulos aportan mitocondrias al embrión en desarrollo, solo las madres (que están afectadas) pueden transmitir las condiciones del ADN mitocondrial a sus hijos. Un ejemplo de este tipo de trastorno es la neuropatía óptica hereditaria de Leber.

Es importante enfatizar que la gran mayoría de las enfermedades mitocondriales (particularmente cuando los síntomas se desarrollan en los primeros años de vida) en realidad son causadas por un defecto genético nuclear, ya que las mitocondrias se desarrollan principalmente a partir de ADN no mitocondrial. Estas enfermedades suelen seguir una herencia autosómica recesiva.

Trastorno multifactorial

Los trastornos genéticos también pueden ser complejos, multifactoriales o poligénicos, lo que significa que probablemente estén asociados con los efectos de múltiples genes en combinación con estilos de vida y factores ambientales. Los trastornos multifactoriales incluyen enfermedades cardíacas y diabetes. Aunque los trastornos complejos a menudo se agrupan en familias, no tienen un patrón de herencia bien definido. Esto hace que sea difícil determinar el riesgo de una persona de heredar o transmitir estos trastornos. Los trastornos complejos también son difíciles de estudiar y tratar porque aún no se han identificado los factores específicos que causan la mayoría de estos trastornos. Los estudios que tienen como objetivo identificar la causa de trastornos complejos pueden utilizar varios enfoques metodológicos para determinar las asociaciones genotipo-fenotipo. Un método, el enfoque de genotipo primero, comienza identificando variantes genéticas dentro de los pacientes y luego determinando las manifestaciones clínicas asociadas. Esto se opone al enfoque más tradicional de primero el fenotipo y puede identificar factores causales que previamente han sido oscurecidos por la heterogeneidad clínica, la penetrancia y la expresividad.

En un árbol genealógico, las enfermedades poligénicas tienden a "correr en familias", pero la herencia no se ajusta a patrones simples como con las enfermedades mendelianas. Esto no significa que los genes no puedan eventualmente ser localizados y estudiados. También hay un fuerte componente ambiental en muchos de ellos (por ejemplo, la presión arterial). Otros factores incluyen:

• asma
• enfermedades autoinmunes como la esclerosis múltiple
• cánceres
• cíliopatas
• paladar hendido
• diabetes
• enfermedad cardíaca
• hipertensión
• Enfermedad inflamatoria intestinal
• Discapacidad intelectual
• trastorno de ánimo
• obesidad
• error refractivo
• infertilidad

Trastorno cromosómico

Cromosomas en el síndrome de Down, la condición humana más común debido a la aneuploidía. Hay tres cromosomas 21 (en la última fila).

Un trastorno cromosómico es una porción faltante, adicional o irregular del ADN cromosómico. Puede deberse a un número atípico de cromosomas o a una anomalía estructural en uno o más cromosomas. Un ejemplo de estos trastornos es la trisomía 21 (síndrome de Down), en la que existe una copia extra del cromosoma 21.

Diagnóstico

Debido a la amplia gama de trastornos genéticos que se conocen, el diagnóstico es muy variado y depende del trastorno. La mayoría de los trastornos genéticos se diagnostican antes del nacimiento, al nacer o durante la primera infancia; sin embargo, algunos, como la enfermedad de Huntington, pueden escapar a la detección hasta que el paciente llega a la edad adulta.

Los aspectos básicos de un trastorno genético se basan en la herencia del material genético. Con una historia familiar profunda, es posible anticipar posibles trastornos en los niños que dirigen a los profesionales médicos a pruebas específicas según el trastorno y permiten a los padres la oportunidad de prepararse para posibles cambios en el estilo de vida, anticipar la posibilidad de muerte fetal o contemplar la terminación. El diagnóstico prenatal puede detectar la presencia de anomalías características en el desarrollo fetal a través de ultrasonido, o detectar la presencia de sustancias características a través de procedimientos invasivos que implican la inserción de sondas o agujas en el útero, como en la amniocentesis.

Pronóstico

No todos los trastornos genéticos provocan directamente la muerte; sin embargo, no existen curas conocidas para los trastornos genéticos. Muchos trastornos genéticos afectan las etapas del desarrollo, como el síndrome de Down, mientras que otros dan como resultado síntomas puramente físicos, como la distrofia muscular. Otros trastornos, como la enfermedad de Huntington, no muestran signos hasta la edad adulta. Durante el tiempo activo de un trastorno genético, los pacientes dependen principalmente de mantener o ralentizar la degradación de la calidad de vida y mantener la autonomía del paciente. Esto incluye fisioterapia y manejo del dolor.

Tratamiento

De la genómica personal a la terapia génica

El tratamiento de los trastornos genéticos es una batalla constante, con más de 1800 ensayos clínicos de terapia génica que se han completado, están en curso o han sido aprobados en todo el mundo. A pesar de esto, la mayoría de las opciones de tratamiento giran en torno al tratamiento de los síntomas de los trastornos en un intento por mejorar la calidad de vida del paciente.

La terapia génica hace referencia a una forma de tratamiento en la que se introduce un gen sano en un paciente. Esto debería aliviar el defecto causado por un gen defectuoso o retrasar la progresión de la enfermedad. Un obstáculo importante ha sido la entrega de genes a la célula, tejido y órgano apropiados afectados por el trastorno. Los investigadores han investigado cómo pueden introducir un gen en los billones de células potencialmente portadoras de la copia defectuosa. Encontrar una respuesta a esto ha sido un obstáculo entre comprender el trastorno genético y corregirlo.

Epidemiología

Alrededor de 1 de cada 50 personas se ve afectada por un trastorno de un solo gen conocido, mientras que alrededor de 1 de cada 263 se ve afectada por un trastorno cromosómico. Alrededor del 65% de las personas tienen algún tipo de problema de salud como consecuencia de mutaciones genéticas congénitas. Debido a la gran cantidad de trastornos genéticos, aproximadamente 1 de cada 21 personas se ve afectada por un trastorno genético clasificado como "raro" (normalmente definido como que afecta a menos de 1 de cada 2.000 personas). La mayoría de los trastornos genéticos son raros en sí mismos. Hay más de 6000 trastornos genéticos conocidos, y constantemente se describen nuevos trastornos genéticos en la literatura médica.

Historia

La condición genética más antigua conocida en un homínido fue en la especie fósil Paranthropus robustus, con más de un tercio de los individuos mostrando amelogénesis imperfecta.