Terapia genética

La terapia genética o génica es un campo médico que se centra en la modificación genética de células para producir un efecto terapéutico o el tratamiento de enfermedades mediante la reparación o reconstrucción de material genético defectuoso. El primer intento de modificar el ADN humano fue realizado en 1980 por Martin Cline, pero la primera transferencia génica nuclear exitosa en humanos, aprobada por los Institutos Nacionales de Salud, se realizó en mayo de 1989. El primer uso terapéutico de la transferencia génica, así como French Anderson realizó la primera inserción directa de ADN humano en el genoma nuclear en un ensayo que comenzó en septiembre de 1990. Se cree que puede curar muchos trastornos genéticos o tratarlos con el tiempo.

Entre 1989 y diciembre de 2018, se realizaron más de 2900 ensayos clínicos, más de la mitad de ellos en fase I. A partir de 2017, Luxturna de Spark Therapeutics (ceguera inducida por mutación RPE65) y Kymriah de Novartis (terapia de células T con receptor de antígeno quimérico) son las primeras terapias génicas aprobadas por la FDA que ingresan al mercado. Desde entonces, medicamentos como Zolgensma de Novartis y Patisiran de Alnylam también han recibido la aprobación de la FDA, además de los medicamentos de terapia génica de otras compañías. La mayoría de estos enfoques utilizan virus adenoasociados (AAV) y lentivirus para realizar inserciones de genes, in vivo y ex vivo., respectivamente. Los AAV se caracterizan por la estabilización de la cápside viral, una menor inmunogenicidad, la capacidad de transducir tanto las células en división como las que no se dividen, el potencial para integrarse específicamente en el sitio y lograr una expresión a largo plazo en el tratamiento in vivo. (Gorell et al. 2014) Los enfoques de ASO/ARNip como los realizados por Alnylam e Ionis Pharmaceuticals requieren sistemas de administración no virales y utilizan mecanismos alternativos para el tráfico a las células hepáticas por medio de transportadores GalNAc.

El concepto de terapia génica es solucionar un problema genético en su origen. Si, por ejemplo, una mutación en un determinado gen provoca la producción de una proteína disfuncional que da como resultado (generalmente de forma recesiva) una enfermedad hereditaria, la terapia génica podría usarse para entregar una copia de este gen que no contenga la mutación nociva y, por lo tanto, produzca una proteína funcional. Esta estrategia se conoce como terapia de reemplazo de genes y se emplea para tratar enfermedades hereditarias de la retina.

Si bien el concepto de terapia de reemplazo de genes es principalmente adecuado para enfermedades recesivas, se han sugerido nuevas estrategias que también son capaces de tratar afecciones con un patrón de herencia dominante.

• La introducción de la edición de genes CRISPR ha abierto nuevas puertas para su aplicación y utilización en la terapia génica, ya que en lugar de la mera sustitución de un gen, permite la corrección del defecto genético particular. Las soluciones a los obstáculos médicos, como la erradicación de los reservorios latentes del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y la corrección de la mutación que causa la enfermedad de células falciformes, pueden estar disponibles como una opción terapéutica en el futuro.
• La terapia génica protésica tiene como objetivo permitir que las células del cuerpo asuman funciones que fisiológicamente no llevan a cabo. Un ejemplo es la llamada terapia génica de restauración de la visión, que tiene como objetivo restaurar la visión en pacientes que padecen enfermedades retinianas en etapa terminal. En las enfermedades retinianas en etapa terminal, los fotorreceptores, como las células primarias sensibles a la luz de la retina, se pierden irreversiblemente. Por medio de la terapia génica protésica, las proteínas sensibles a la luz se envían a las células restantes de la retina, para hacerlas sensibles a la luz y, por lo tanto, permitirles enviar información visual al cerebro. Los ensayos clínicos están en curso. (NCT02556736, NCT03326336 en Clinicaltrials.gov)

No todos los procedimientos médicos que introducen alteraciones en la composición genética de un paciente pueden considerarse terapia génica. Se ha descubierto que el trasplante de médula ósea y los trasplantes de órganos en general introducen ADN extraño en los pacientes.

Fondo

La terapia génica fue conceptualizada en 1972 por autores que instaron a la precaución antes de comenzar los estudios de terapia génica en humanos.

El primer intento, sin éxito, de terapia génica (así como el primer caso de transferencia médica de genes extraños a humanos sin contar el trasplante de órganos) fue realizado por Martin Cline el 10 de julio de 1980. Cline afirmó que uno de los genes en su los pacientes estuvo activo seis meses después, aunque nunca publicó estos datos ni los verificó e incluso si es correcto, es poco probable que produjera efectos beneficiosos significativos en el tratamiento de la beta talasemia.

Después de una extensa investigación en animales a lo largo de la década de 1980 y un ensayo de marcado de genes bacterianos en humanos en 1989, la primera terapia génica ampliamente aceptada como un éxito se demostró en un ensayo que comenzó el 14 de septiembre de 1990, cuando Ashanthi DeSilva fue tratada por ADA-SCID.

El primer tratamiento somático que produjo un cambio genético permanente se inició en 1993. El objetivo era curar tumores cerebrales malignos mediante el uso de ADN recombinante para transferir un gen que hiciera que las células tumorales fueran sensibles a un fármaco que, a su vez, provocaría la muerte de las células tumorales.

Los polímeros se traducen en proteínas, interfieren con la expresión del gen objetivo o posiblemente corrigen mutaciones genéticas. La forma más común utiliza ADN que codifica un gen terapéutico funcional para reemplazar un gen mutado. La molécula de polímero está empaquetada dentro de un "vector", que transporta la molécula dentro de las células.

Los primeros fracasos clínicos llevaron al rechazo de la terapia génica. Los éxitos clínicos desde 2006 recuperaron la atención de los investigadores, aunque a partir de 2014 todavía era en gran parte una técnica experimental. Estos incluyen el tratamiento de enfermedades de la retina: amaurosis congénita de Leber y coroideremia, SCID ligada al cromosoma X, ADA-SCID, adrenoleucodistrofia, leucemia linfocítica crónica (LLC), leucemia linfocítica aguda (LLA), mieloma múltiple, hemofilia y enfermedad de Parkinson. Entre 2013 y abril de 2014, las empresas estadounidenses invirtieron más de $600 millones en el campo.

La primera terapia génica comercial, Gendicine, fue aprobada en China en 2003 para el tratamiento de ciertos tipos de cáncer. En 2011, Neovasculgen se registró en Rusia como el primer fármaco de terapia génica de su clase para el tratamiento de la enfermedad arterial periférica, incluida la isquemia crítica de las extremidades. En 2012, Glybera, un tratamiento para un trastorno hereditario raro, la deficiencia de lipoproteína lipasa, se convirtió en el primer tratamiento aprobado para uso clínico en Europa o Estados Unidos después de su aprobación por parte de la Comisión Europea.

Tras los primeros avances en la ingeniería genética de bacterias, células y animales pequeños, los científicos comenzaron a considerar cómo aplicarlos a la medicina. Se consideraron dos enfoques principales: reemplazar o alterar genes defectuosos. Los científicos se centraron en las enfermedades causadas por defectos de un solo gen, como la fibrosis quística, la hemofilia, la distrofia muscular, la talasemia y la anemia de células falciformes. Glybera trata una de esas enfermedades, causada por un defecto en la lipoproteína lipasa.

El ADN debe administrarse, llegar a las células dañadas, ingresar a la célula y expresar o alterar una proteína. Se han explorado múltiples técnicas de administración. El enfoque inicial incorporó ADN en un virus diseñado para entregar el ADN en un cromosoma. También se han explorado enfoques de ADN desnudo, especialmente en el contexto del desarrollo de vacunas.

En general, los esfuerzos se centraron en administrar un gen que hace que se exprese una proteína necesaria. Más recientemente, una mayor comprensión de la función de las nucleasas ha llevado a una edición de ADN más directa, utilizando técnicas como las nucleasas con dedos de zinc y CRISPR. El vector incorpora genes en los cromosomas. Las nucleasas expresadas luego eliminan y reemplazan genes en el cromosoma. A partir de 2014, estos enfoques implican extraer células de los pacientes, editar un cromosoma y devolver las células transformadas a los pacientes.

La edición de genes es un enfoque potencial para alterar el genoma humano para tratar enfermedades genéticas, enfermedades virales y cáncer. A partir de 2020, estos enfoques se están estudiando en ensayos clínicos.

Tipos de células

La terapia génica se puede clasificar en dos tipos:

Somático

En la terapia génica de células somáticas (SCGT), los genes terapéuticos se transfieren a cualquier célula que no sea un gameto, una célula germinal, un gametocito o una célula madre indiferenciada. Cualquier modificación de este tipo afecta únicamente al paciente individual y no es heredada por la descendencia. La terapia génica somática representa la investigación básica y clínica convencional, en la que el ADN terapéutico (ya sea integrado en el genoma o como un episoma o plásmido externo) se usa para tratar enfermedades.

Se están realizando más de 600 ensayos clínicos que utilizan SCGT en los EE. UU. La mayoría se centran en trastornos genéticos graves, como inmunodeficiencias, hemofilia, talasemia y fibrosis quística. Estos trastornos de un solo gen son buenos candidatos para la terapia con células somáticas. La corrección completa de un trastorno genético o el reemplazo de múltiples genes aún no es posible. Sólo unos pocos de los ensayos se encuentran en etapas avanzadas.

Línea germinal

En la terapia génica de línea germinal (GGT), las células germinales (espermatozoides u óvulos) se modifican mediante la introducción de genes funcionales en sus genomas. La modificación de una célula germinal hace que todas las células del organismo contengan el gen modificado. Por lo tanto, el cambio es hereditario y se transmite a las generaciones posteriores. Australia, Canadá, Alemania, Israel, Suiza y los Países Bajos prohíben la aplicación de GGT en seres humanos por razones técnicas y éticas, incluido el conocimiento insuficiente sobre los posibles riesgos para las generaciones futuras y los riesgos más altos que la SCGT. EE. UU. no tiene controles federales que aborden específicamente la modificación genética humana (más allá de las regulaciones de la FDA para terapias en general).

Vectores

La entrega de ADN en las células se puede lograr mediante múltiples métodos. Las dos clases principales son virus recombinantes (a veces llamados nanopartículas biológicas o vectores virales) y ADN desnudo o complejos de ADN (métodos no virales).

Virus

Para replicarse, los virus introducen su material genético en la célula huésped, engañando a la maquinaria celular del huésped para que lo use como modelo para las proteínas virales. Los retrovirus van un paso más allá al copiar su material genético en el genoma de la célula huésped. Los científicos explotan esto al sustituir el material genético de un virus con ADN terapéutico. (El término 'ADN' puede ser una simplificación excesiva, ya que algunos virus contienen ARN, y la terapia génica también podría tomar esta forma). Se han utilizado varios virus para la terapia génica humana, incluidos retrovirus, adenovirus, herpes simplex, vaccinia, y virus adenoasociados.Al igual que el material genético (ADN o ARN) en los virus, el ADN terapéutico se puede diseñar para que sirva simplemente como un modelo temporal que se degrada de forma natural o (al menos teóricamente) para ingresar al genoma del huésped, convirtiéndose en una parte permanente del ADN del huésped en infectados. células.

No viral

Los vectores no virales para terapia génica presentan ciertas ventajas sobre los métodos virales, como la producción a gran escala y la baja inmunogenicidad del huésped. Sin embargo, los métodos no virales produjeron inicialmente niveles más bajos de transfección y expresión génica y, por lo tanto, menor eficacia terapéutica. Las tecnologías más nuevas ofrecen la promesa de resolver estos problemas, con el advenimiento de una mayor orientación específica de células y control de tráfico subcelular.

Los métodos para la terapia génica no viral incluyen la inyección de ADN desnudo, la electroporación, la pistola génica, la sonoporación, la magnetofección, el uso de oligonucleótidos, lipoplejos, dendrímeros y nanopartículas inorgánicas.

Los enfoques más recientes, como los realizados por empresas como Ligandal, ofrecen la posibilidad de crear tecnologías de orientación específicas de células para una variedad de modalidades de terapia génica, que incluyen ARN, ADN y herramientas de edición de genes como CRISPR. Otras compañías, como Arbutus Biopharma y Arcturus Therapeutics, ofrecen enfoques no virales y no dirigidos a células que presentan principalmente trofismo hepático. En años más recientes, nuevas empresas como Sixfold Bio, GenEdit y Spotlight Therapeutics han comenzado a resolver el problema de la entrega de genes no virales. Las técnicas no virales ofrecen la posibilidad de repetir la dosificación y una mayor adaptabilidad de las cargas útiles genéticas, que en el futuro será más probable que se hagan cargo de los sistemas de administración basados ​​en virus.

Empresas como Editas Medicine, Intellia Therapeutics, CRISPR Therapeutics, Casebia, Cellectis, Precision Biosciences, bluebird bio y Sangamo han desarrollado técnicas de edición de genes no virales; sin embargo, con frecuencia todavía usan virus para entregar material de inserción de genes después de la escisión genómica por nucleasas guiadas. Estas empresas se centran en la edición de genes y aún enfrentan importantes obstáculos de entrega.

BioNTech, Moderna Therapeutics y CureVac se centran en la entrega de cargas útiles de ARNm, que son necesariamente problemas de entrega no virales.

Alnylam, Dicerna Pharmaceuticals e Ionis Pharmaceuticals se centran en la entrega de siRNA (oligonucleótidos antisentido) para la supresión de genes, lo que también requiere sistemas de entrega no virales.

En contextos académicos, varios laboratorios están trabajando en la entrega de partículas PEGiladas, que forman coronas de proteínas séricas y exhiben principalmente captación mediada por receptores de LDL en células in vivo.

Terapias in vivo versus ex vivo

En la terapia génica in vivo, se introduce un vector (típicamente, un virus) en el paciente, que luego logra el efecto biológico deseado al pasar el material genético (por ejemplo, para una proteína faltante) a las células del paciente. En las terapias génicas ex vivo, como la terapia CAR-T, las propias células del paciente (autólogas) o las células sanas de un donante (alogénicas) se modifican fuera del cuerpo (por lo tanto, ex vivo) usando un vector para expresar una proteína particular, como una receptor de antígeno quimérico.

La terapia génica in vivo se considera más sencilla, ya que no requiere la recolección de células mitóticas. Sin embargo, las terapias génicas ex vivo se toleran mejor y se asocian menos con respuestas inmunitarias graves. La muerte de Jesse Gelsinger en un ensayo de un tratamiento con vector de adenovirus para la deficiencia de ornitina transcarbamilasa debido a una reacción inflamatoria sistémica provocó la interrupción temporal de los ensayos de terapia génica en los Estados Unidos. A partir de 2021, las terapias in vivo y ex vivo se consideran seguras.

Dopaje genético

Los atletas pueden adoptar tecnologías de terapia génica para mejorar su rendimiento. No se sabe que ocurra el dopaje genético, pero múltiples terapias génicas pueden tener tales efectos. Kayser et al. argumentan que el dopaje genético podría nivelar el campo de juego si todos los atletas reciben el mismo acceso. Los críticos afirman que cualquier intervención terapéutica con fines no terapéuticos/de mejora compromete los fundamentos éticos de la medicina y el deporte.

Ingeniería genética humana

La ingeniería genética podría usarse para curar enfermedades, pero también para cambiar la apariencia física, el metabolismo e incluso mejorar las capacidades físicas y facultades mentales como la memoria y la inteligencia. Las afirmaciones éticas sobre la ingeniería de la línea germinal incluyen creencias de que todo feto tiene derecho a permanecer sin modificaciones genéticas, que los padres tienen derecho a modificar genéticamente a su descendencia y que todo niño tiene derecho a nacer libre de enfermedades prevenibles. Para los padres, la ingeniería genética podría verse como otra técnica de mejora infantil para agregar a la dieta, el ejercicio, la educación, el entrenamiento, los cosméticos y la cirugía plástica. Otro teórico afirma que las preocupaciones morales limitan pero no prohíben la ingeniería de línea germinal.

Un número reciente de la revista Bioethics se dedicó a las cuestiones morales que rodean a la ingeniería genética de la línea germinal en las personas.

Los posibles esquemas regulatorios incluyen la prohibición total, la provisión para todos o la autorregulación profesional. El Consejo de Asuntos Éticos y Judiciales de la Asociación Médica Estadounidense declaró que "las intervenciones genéticas para mejorar los rasgos deben considerarse permisibles solo en situaciones severamente restringidas: (1) beneficios claros y significativos para el feto o el niño; (2) sin compensación con otros características o rasgos; y (3) igualdad de acceso a la tecnología genética, independientemente de los ingresos u otras características socioeconómicas".

Ya en la historia de la biotecnología, en 1990, hubo científicos que se opusieron a los intentos de modificar la línea germinal humana utilizando estas nuevas herramientas, y tales preocupaciones han continuado a medida que avanzaba la tecnología. Con el advenimiento de nuevas técnicas como CRISPR, en marzo de 2015, un grupo de científicos instó a una moratoria mundial sobre el uso clínico de las tecnologías de edición de genes para editar el genoma humano de manera que pueda heredarse. En abril de 2015, los investigadores generaron controversia cuando informaron los resultados de una investigación básica para editar el ADN de embriones humanos no viables utilizando CRISPR. Un comité de la Academia Nacional Estadounidense de Ciencias y la Academia Nacional de Medicina brindó apoyo calificado a la edición del genoma humano en 2017una vez que se hayan encontrado respuestas a los problemas de seguridad y eficiencia "pero solo para condiciones graves bajo una estricta supervisión".

Tratamiento de enfermedades genéticas.

Se han propuesto enfoques de terapia génica para reemplazar un gen defectuoso con un gen sano y se están estudiando para tratar algunas enfermedades genéticas. Las enfermedades como la enfermedad de células falciformes que son causadas por trastornos autosómicos recesivos por los cuales el fenotipo normal o la función celular de una persona pueden restaurarse en células que tienen la enfermedad mediante una copia normal del gen que está mutado, pueden ser un buen candidato para la terapia génica. tratamiento. Se desconocen los riesgos y beneficios relacionados con la terapia génica para la enfermedad de células falciformes.

Lista de terapias génicas para el tratamiento de enfermedades

Algunas terapias genéticas han sido aprobadas por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA), la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) y para su uso en Rusia y China.

Efectos adversos, contraindicaciones y obstáculos para su uso

Algunos de los problemas no resueltos incluyen:

• Naturaleza de corta duración: antes de que la terapia génica pueda convertirse en una cura permanente para una afección, el ADN terapéutico introducido en las células objetivo debe permanecer funcional y las células que contienen el ADN terapéutico deben ser estables. Los problemas con la integración del ADN terapéutico en el genoma y la naturaleza de división rápida de muchas células impiden que se logren beneficios a largo plazo. Los pacientes requieren múltiples tratamientos.
• Respuesta inmunitaria: cada vez que se introduce un objeto extraño en los tejidos humanos, el sistema inmunitario se estimula para atacar al invasor. Es posible estimular el sistema inmunitario de una manera que reduzca la eficacia de la terapia génica. La respuesta mejorada del sistema inmunitario a los virus que ha visto antes reduce la eficacia de los tratamientos repetidos.
• Problemas con los vectores virales: los vectores virales conllevan los riesgos de toxicidad, respuestas inflamatorias y problemas de control y selección de genes.
• Trastornos multigénicos: algunos trastornos comunes, como las enfermedades cardíacas, la presión arterial alta, la enfermedad de Alzheimer, la artritis y la diabetes, se ven afectados por variaciones en múltiples genes, lo que complica la terapia génica.
• Algunas terapias pueden romper la barrera de Weismann (entre el soma y la línea germinal) que protege los testículos, modificando potencialmente la línea germinal, infringiendo las regulaciones en países que prohíben esta última práctica.
• Mutagénesis por inserción: si el ADN se integra en un punto sensible del genoma, por ejemplo, en un gen supresor de tumores, la terapia podría inducir un tumor. Esto ha ocurrido en ensayos clínicos para pacientes con inmunodeficiencia combinada grave ligada al cromosoma X (X-SCID), en los que se transdujeron células madre hematopoyéticas con un transgén correctivo utilizando un retrovirus, y esto condujo al desarrollo de leucemia de células T en 3 de 20 pacientes.. Una posible solución es añadir un gen supresor de tumores funcional al ADN a integrar. Esto puede ser problemático ya que cuanto más largo es el ADN, más difícil es integrarlo en los genomas celulares. La tecnología CRISPR permite a los investigadores realizar cambios en el genoma mucho más precisos en ubicaciones exactas.
• Costo: Alipogene tiparvovec o Glybera, por ejemplo, a un costo de $ 1,6 millones por paciente, se informó en 2013 como el medicamento más caro del mundo.

Fallecidos

Se han informado muertes de tres pacientes en ensayos de terapia génica, poniendo el campo bajo un escrutinio minucioso. El primero fue el de Jesse Gelsinger, quien murió en 1999, a causa de la respuesta de rechazo inmunológico. Un paciente con X-SCID murió de leucemia en 2003. En 2007, un paciente con artritis reumatoide murió a causa de una infección; la investigación posterior concluyó que la muerte no estaba relacionada con la terapia génica.

Reglamento

Las regulaciones que cubren la modificación genética son parte de las pautas generales sobre la investigación biomédica en la que participan seres humanos. No hay tratados internacionales que sean legalmente vinculantes en esta área, pero hay recomendaciones para leyes nacionales de varios organismos.

La Declaración de Helsinki (Principios éticos para la investigación médica en seres humanos) fue enmendada por la Asamblea General de la Asociación Médica Mundial en 2008. Este documento proporciona los principios que los médicos e investigadores deben tener en cuenta al involucrar seres humanos como sujetos de investigación. La Declaración sobre Investigación en Terapia Génica iniciada por la Organización del Genoma Humano (HUGO) en 2001 proporciona una base legal para todos los países. El documento de HUGO enfatiza la libertad humana y la adhesión a los derechos humanos, y ofrece recomendaciones para la terapia génica somática, incluida la importancia de reconocer las preocupaciones del público sobre dicha investigación.

Estados Unidos

Ninguna legislación federal establece protocolos o restricciones sobre la ingeniería genética humana. Este tema se rige por las normas superpuestas de las agencias locales y federales, incluido el Departamento de Salud y Servicios Humanos, la FDA y el Comité Asesor de ADN Recombinante de los NIH. Los investigadores que buscan fondos federales para la aplicación de un nuevo fármaco en investigación (comúnmente en el caso de la ingeniería genética humana somática) deben obedecer las pautas internacionales y federales para la protección de sujetos humanos.

NIH actúa como el principal regulador de la terapia génica para la investigación financiada con fondos federales. Se recomienda que la investigación financiada con fondos privados siga estas normas. NIH proporciona fondos para la investigación que desarrolla o mejora las técnicas de ingeniería genética y para evaluar la ética y la calidad en la investigación actual. El NIH mantiene un registro obligatorio de protocolos de investigación de ingeniería genética humana que incluye todos los proyectos financiados con fondos federales.

Un comité asesor de los NIH publicó un conjunto de pautas sobre la manipulación de genes. Las pautas analizan la seguridad en el laboratorio, así como los sujetos de prueba humanos y varios tipos experimentales que involucran cambios genéticos. Varias secciones se refieren específicamente a la ingeniería genética humana, incluida la Sección III-C-1. Esta sección describe los procesos de revisión requeridos y otros aspectos cuando se busca la aprobación para comenzar una investigación clínica que involucre la transferencia genética a un paciente humano. El protocolo para un ensayo clínico de terapia génica debe ser aprobado por el Comité Asesor de ADN Recombinante de los NIH antes de que comience cualquier ensayo clínico; esto es diferente de cualquier otro tipo de ensayo clínico.

Al igual que con otros tipos de medicamentos, la FDA regula la calidad y la seguridad de los productos de terapia génica y supervisa el uso clínico de estos productos. La alteración terapéutica del genoma humano está sujeta a los mismos requisitos reglamentarios que cualquier otro tratamiento médico. Las investigaciones que involucran seres humanos, como los ensayos clínicos, deben ser revisadas y aprobadas por la FDA y una Junta de Revisión Institucional.

Historia

1970 y antes

En 1972, Friedmann y Roblin escribieron un artículo en Science titulado "¿Terapia génica para enfermedades genéticas humanas?". Se citó a Rogers (1970) por proponer que se use ADN exógeno bueno para reemplazar el ADN defectuoso en aquellos que padecen defectos genéticos.

1980

En 1984, se diseñó un sistema de vector de retrovirus que podía insertar eficientemente genes extraños en cromosomas de mamíferos.

1990

La primera investigación clínica de terapia génica aprobada en los EE. UU. tuvo lugar el 14 de septiembre de 1990, en los Institutos Nacionales de Salud (NIH), bajo la dirección de William French Anderson. Ashanti DeSilva, de cuatro años, recibió tratamiento por un defecto genético que la dejó con deficiencia de adenosina desaminasa (ADA-SCID), una deficiencia grave del sistema inmunitario. El gen defectuoso de las células sanguíneas del paciente fue reemplazado por la variante funcional. El sistema inmunológico de Ashanti fue restaurado parcialmente por la terapia. La producción de la enzima faltante se estimuló temporalmente, pero no se generaron nuevas células con genes funcionales. Llevaba una vida normal sólo con las inyecciones periódicas realizadas cada dos meses. Los efectos fueron exitosos, pero temporales.

La terapia génica del cáncer se introdujo en 1992/93 (Trojan et al. 1993). El tratamiento del glioblastoma multiforme, el tumor cerebral maligno cuyo desenlace es siempre fatal, se realizó utilizando un vector que expresa IGF-I RNA antisentido (ensayo clínico aprobado por el protocolo NIH n.º 1602 el 24 de noviembre de 1993 y por la FDA en 1994). Esta terapia también representa el inicio de la terapia inmunogénica del cáncer, un tratamiento que se muestra efectivo debido al mecanismo antitumoral del IGF-I antisentido, que se relaciona con fenómenos inmunológicos fuertes y apoptóticos.

En 1992, Claudio Bordignon, trabajando en la Universidad Vita-Salute San Raffaele, realizó el primer procedimiento de terapia génica usando células madre hematopoyéticas como vectores para entregar genes destinados a corregir enfermedades hereditarias. En 2002, este trabajo condujo a la publicación del primer tratamiento exitoso de terapia génica para ADA-SCID. El éxito de un ensayo multicéntrico para el tratamiento de niños con SCID (inmunodeficiencia combinada grave o enfermedad del "niño burbuja") de 2000 y 2002 se cuestionó cuando dos de los diez niños tratados en el centro del ensayo en París desarrollaron una afección similar a la leucemia.. Los ensayos clínicos se detuvieron temporalmente en 2002, pero se reanudaron después de una revisión reglamentaria del protocolo en los EE. UU., el Reino Unido, Francia, Italia y Alemania.

En 1993, Andrew Gobea nació con SCID luego de un examen genético prenatal. Se extrajo sangre de la placenta y el cordón umbilical de su madre inmediatamente después del nacimiento, para adquirir células madre. El alelo que codifica para la adenosina desaminasa (ADA) se obtuvo y se insertó en un retrovirus. Se mezclaron retrovirus y células madre, después de lo cual los virus insertaron el gen en los cromosomas de las células madre. Se inyectaron células madre que contenían el gen funcional ADA en la sangre de Andrew. También se administraron semanalmente inyecciones de la enzima ADA. Durante cuatro años, las células T (glóbulos blancos), producidas por células madre, produjeron enzimas ADA utilizando el gen ADA. Después de cuatro años se necesitaba más tratamiento.

La muerte de Jesse Gelsinger en 1999 impidió la investigación de la terapia génica en los Estados Unidos. Como resultado, la FDA suspendió varios ensayos clínicos en espera de la reevaluación de las prácticas éticas y de procedimiento.

Años 2000

La estrategia de terapia génica del cáncer modificada de ARN IGF-I antisentido (NIH n˚ 1602) utilizando un enfoque anti-IGF-I antisentido/triple hélice fue registrada en 2002, por el ensayo clínico de terapia génica Wiley - n˚ 635 y 636. El enfoque ha mostró resultados prometedores en el tratamiento de seis tumores malignos diferentes: glioblastoma, cánceres de hígado, colon, próstata, útero y ovario (Programa científico colaborativo de la OTAN sobre terapia génica EE. UU., Francia, Polonia n˚ LST 980517 realizado por J. Trojan) (Troyano et al., 2012). Esta terapia de antígeno antisentido/triple hélice ha demostrado ser eficaz, debido a que el mecanismo detiene simultáneamente la expresión de IGF-I en los niveles de traducción y transcripción, fortaleciendo los fenómenos inmunes antitumorales y apoptóticos.

2002

La enfermedad de células falciformes se puede tratar en ratones. Los ratones, que tienen esencialmente el mismo defecto que causa los casos humanos, usaron un vector viral para inducir la producción de hemoglobina fetal (HbF), que normalmente deja de producirse poco después del nacimiento. En humanos, el uso de hidroxiurea para estimular la producción de HbF alivia temporalmente los síntomas de la anemia drepanocítica. Los investigadores demostraron que este tratamiento es un medio más permanente para aumentar la producción de HbF terapéutica.

Un nuevo enfoque de terapia génica reparó errores en el ARN mensajero derivado de genes defectuosos. Esta técnica tiene el potencial para tratar la talasemia, la fibrosis quística y algunos tipos de cáncer.

Los investigadores crearon liposomas de 25 nanómetros de diámetro que pueden transportar ADN terapéutico a través de los poros de la membrana nuclear.

2003

En 2003, un equipo de investigación insertó genes en el cerebro por primera vez. Usaron liposomas recubiertos con un polímero llamado polietilenglicol, que a diferencia de los vectores virales, son lo suficientemente pequeños como para cruzar la barrera hematoencefálica.

Las células utilizan fragmentos cortos de ARN de doble cadena (ARN de interferencia cortos o siARN) para degradar el ARN de una secuencia particular. Si se diseña un siRNA para que coincida con el RNA copiado de un gen defectuoso, entonces no se producirá el producto proteico anormal de ese gen.

Gendicine es una terapia génica contra el cáncer que administra el gen supresor de tumores p53 utilizando un adenovirus diseñado. En 2003, fue aprobado en China para el tratamiento del carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello.

2006

En marzo, los investigadores anunciaron el uso exitoso de la terapia génica para tratar a dos pacientes adultos con enfermedad granulomatosa crónica ligada al cromosoma X, una enfermedad que afecta a las células mieloides y daña el sistema inmunitario. El estudio es el primero en demostrar que la terapia génica puede tratar el sistema mieloide.

En mayo, un equipo informó sobre una forma de evitar que el sistema inmunitario rechace un gen recién entregado. Al igual que el trasplante de órganos, la terapia génica ha estado plagada de este problema. El sistema inmunitario normalmente reconoce el nuevo gen como extraño y rechaza las células que lo portan. La investigación utilizó una red recientemente descubierta de genes regulados por moléculas conocidas como microARN. Esta función natural oscureció selectivamente su gen terapéutico en las células del sistema inmunitario y lo protegió del descubrimiento. Los ratones infectados con el gen que contenía una secuencia diana de microARN de células inmunitarias no rechazaron el gen.

En agosto, los científicos trataron con éxito el melanoma metastásico en dos pacientes utilizando células T asesinas modificadas genéticamente para atacar las células cancerosas.

En noviembre, los investigadores informaron sobre el uso de VRX496, una inmunoterapia basada en genes para el tratamiento del VIH que utiliza un vector lentiviral para administrar un gen antisentido contra la envoltura del VIH. En un ensayo clínico de fase I, se trató a cinco sujetos con infección crónica por VIH que no habían respondido al menos a dos regímenes antirretrovirales. Una infusión intravenosa única de células T CD4 autólogas modificadas genéticamente con VRX496 fue bien tolerada. Todos los pacientes tenían carga viral estable o disminuida; cuatro de los cinco pacientes tenían recuentos de células T CD4 estables o aumentados. Los cinco pacientes tenían una respuesta inmunitaria estable o aumentada a los antígenos del VIH y otros patógenos. Esta fue la primera evaluación de un vector lentiviral administrado en un ensayo clínico en humanos de EE. UU.

2007

En mayo, los investigadores anunciaron el primer ensayo de terapia génica para la enfermedad retiniana hereditaria. La primera operación se llevó a cabo en un hombre británico de 23 años, Robert Johnson, a principios de 2007.

2008

La amaurosis congénita de Leber es una enfermedad hereditaria que causa ceguera causada por mutaciones en el gen RPE65. Los resultados de un pequeño ensayo clínico en niños se publicaron en abril. La administración de virus adenoasociados (AAV) recombinantes que portaban RPE65 arrojó resultados positivos. En mayo, dos grupos más informaron resultados positivos en ensayos clínicos independientes que utilizaron terapia génica para tratar la afección. En los tres ensayos clínicos, los pacientes recuperaron la visión funcional sin efectos secundarios aparentes.

2009

En septiembre, los investigadores pudieron dar visión tricromática a los monos ardilla. En noviembre de 2009, los investigadores detuvieron un trastorno genético fatal llamado adrenoleucodistrofia en dos niños utilizando un vector de lentivirus para administrar una versión funcional de ABCD1, el gen mutado en el trastorno.

2010s

2010

Un artículo de abril informó que la terapia génica abordó la acromatopsia (daltonismo) en perros al enfocarse en los fotorreceptores de cono. La función del cono y la visión diurna se restauraron durante al menos 33 meses en dos especímenes jóvenes. La terapia fue menos eficaz para los perros mayores.

En septiembre se anunció que un paciente masculino de 18 años en Francia con talasemia beta mayor había sido tratado con éxito. La talasemia beta mayor es una enfermedad hereditaria de la sangre en la que falta la hemoglobina beta y los pacientes dependen de transfusiones de sangre periódicas de por vida. La técnica usó un vector lentiviral para transducir el gen de la globina β humana en células sanguíneas y de médula ósea purificadas obtenidas del paciente en junio de 2007. Los niveles de hemoglobina del paciente se mantuvieron estables entre 9 y 10 g/dL. Alrededor de un tercio de la hemoglobina contenía la forma introducida por el vector viral y no se necesitaron transfusiones de sangre. Se planificaron más ensayos clínicos. Los trasplantes de médula ósea son la única cura para la talasemia, pero el 75 % de los pacientes no encuentran un donante compatible.

La terapia inmunogénica contra el cáncer con antígeno modificado, enfoque antisentido/triple hélice se introdujo en América del Sur en 2010/11 en la Universidad de La Sabana, Bogotá (Comité de Ética 14 de diciembre de 2010, no P-004-10). Teniendo en cuenta el aspecto ético del diagnóstico génico y la terapia génica dirigida a IGF-I, se trataron los tumores que expresan IGF-I, es decir, los cánceres de pulmón y epidermis (Trojan et al. 2016).

2011

En 2007 y 2008, un hombre (Timothy Ray Brown) se curó del VIH mediante un trasplante repetido de células madre hematopoyéticas (ver también trasplante alogénico de células madre, trasplante alogénico de médula ósea, alotrasplante) con doble mutación delta-32 que desactiva el receptor CCR5. Esta cura fue aceptada por la comunidad médica en 2011. Requería la ablación completa de la médula ósea existente, lo cual es muy debilitante.

En agosto, se confirmó que dos de los tres sujetos de un estudio piloto se habían curado de leucemia linfocítica crónica (LLC). La terapia utilizó células T modificadas genéticamente para atacar las células que expresaban la proteína CD19 para combatir la enfermedad. En 2013, los investigadores anunciaron que 26 de 59 pacientes habían logrado una remisión completa y que el paciente original permanecía libre de tumores.

La terapia con ADN de plásmido HGF humano de cardiomiocitos se está examinando como un tratamiento potencial para la enfermedad de las arterias coronarias, así como para el tratamiento del daño que se produce en el corazón después de un infarto de miocardio.

En 2011, Neovasculgen se registró en Rusia como el primer fármaco de terapia génica de su clase para el tratamiento de la enfermedad arterial periférica, incluida la isquemia crítica de las extremidades; entrega el gen que codifica para VEGF. Neovasculogen es un plásmido que codifica el promotor CMV y la forma de 165 aminoácidos de VEGF.

2012

La FDA aprobó ensayos clínicos de Fase I en pacientes con talasemia mayor en los EE. UU. para 10 participantes en julio. Se esperaba que el estudio continuara hasta 2015.

En julio de 2012, la Agencia Europea de Medicamentos recomendó la aprobación de un tratamiento de terapia génica por primera vez en Europa o Estados Unidos. El tratamiento utilizó Alipogene tiparvovec (Glybera) para compensar la deficiencia de lipoproteína lipasa, que puede causar pancreatitis grave. La recomendación fue respaldada por la Comisión Europea en noviembre de 2012 y el lanzamiento comercial comenzó a fines de 2014. Se esperaba que Alipogene tiparvovec costara alrededor de $ 1,6 millones por tratamiento en 2012, revisado a $ 1 millón en 2015, lo que lo convierte en el medicamento más caro del mundo. En el momento. A partir de 2016, solo los pacientes tratados en ensayos clínicos y un paciente que pagó el precio total del tratamiento han recibido el medicamento.

En diciembre de 2012, se informó que 10 de 13 pacientes con mieloma múltiple estaban en remisión "o muy cerca de ella" tres meses después de recibir una inyección de un tratamiento que involucraba células T modificadas genéticamente para atacar las proteínas NY-ESO-1 y LAGE-1., que existen solo en las células cancerosas del mieloma.

2013

En marzo, los investigadores informaron que tres de cinco sujetos adultos que tenían leucemia linfocítica aguda (LLA) habían estado en remisión durante cinco meses a dos años después de haber sido tratados con células T modificadas genéticamente que atacaban las células con genes CD19 en su superficie, es decir, todas las células B., canceroso o no. Los investigadores creían que los sistemas inmunitarios de los pacientes producirían células T y células B normales después de un par de meses. También se les dio médula ósea. Un paciente recayó y murió y otro murió de un coágulo de sangre no relacionado con la enfermedad.

Luego de los alentadores ensayos de Fase I, en abril, los investigadores anunciaron que estaban comenzando los ensayos clínicos de Fase II (llamados CUPID2 y SERCA-LVAD) en 250 pacientes en varios hospitales para combatir enfermedades cardíacas. La terapia fue diseñada para aumentar los niveles de SERCA2, una proteína en los músculos del corazón, mejorando la función muscular. La Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) otorgó a esta una designación de terapia innovadora para acelerar el proceso de prueba y aprobación. En 2016, se informó que no se encontraron mejoras en el ensayo CUPID 2.

En julio, los investigadores informaron resultados prometedores para seis niños con dos enfermedades hereditarias graves que habían sido tratados con un lentivirus parcialmente desactivado para reemplazar un gen defectuoso y después de 7 a 32 meses. Tres de los niños tenían leucodistrofia metacromática, que hace que los niños pierdan habilidades cognitivas y motoras. Los otros niños tenían el síndrome de Wiskott-Aldrich, que los deja expuestos a infecciones, enfermedades autoinmunes y cáncer. Los ensayos de seguimiento con terapia génica en otros seis niños con síndrome de Wiskott-Aldrich también se informaron como prometedores.

En octubre, los investigadores informaron que dos niños nacidos con la enfermedad de inmunodeficiencia combinada severa de adenosina desaminasa (ADA-SCID) habían sido tratados con células madre modificadas genéticamente 18 meses antes y que sus sistemas inmunológicos mostraban signos de recuperación total. Otros tres niños estaban progresando. En 2014, otros 18 niños con ADA-SCID se curaron mediante terapia génica. Los niños ADA-SCID no tienen un sistema inmunitario que funcione y, a veces, se les conoce como "niños burbuja".

También en octubre, los investigadores informaron que habían tratado a seis pacientes con hemofilia a principios de 2011 utilizando un virus adenoasociado. Más de dos años después, los seis producían factor de coagulación.

2014

En enero, los investigadores informaron que seis pacientes con coroideremia habían sido tratados con virus adenoasociados con una copia de REP1. Durante un período de seis meses a dos años, todos habían mejorado su vista. Para 2016, 32 pacientes habían sido tratados con resultados positivos y los investigadores tenían la esperanza de que el tratamiento fuera duradero. La coroideremia es una enfermedad ocular genética hereditaria sin tratamiento aprobado que conduce a la pérdida de la vista.

En marzo, los investigadores informaron que 12 pacientes con VIH habían sido tratados desde 2009 en un ensayo con un virus modificado genéticamente con una mutación rara (deficiencia de CCR5) que se sabe que protege contra el VIH con resultados prometedores.

Los ensayos clínicos de terapia génica para la enfermedad de células falciformes se iniciaron en 2014.

En febrero, LentiGlobin BB305, un tratamiento de terapia génica que se encuentra en ensayos clínicos para el tratamiento de la talasemia beta, obtuvo el estatus de "innovador" de la FDA después de que varios pacientes pudieran prescindir de las frecuentes transfusiones de sangre que generalmente se requieren para tratar la enfermedad.

En marzo, los investigadores administraron un gen recombinante que codifica un anticuerpo ampliamente neutralizante en monos infectados con el VIH de los simios; las células de los monos produjeron el anticuerpo, que los eliminó del VIH. La técnica se denomina inmunoprofilaxis por transferencia génica (IGT). Se estaban realizando pruebas en animales para detectar anticuerpos contra el ébola, la malaria, la influenza y la hepatitis.

En marzo, los científicos, incluida la inventora de CRISPR, Jennifer Doudna, instaron a una moratoria mundial sobre la terapia génica de la línea germinal y escribieron que "los científicos deberían evitar incluso intentar, en jurisdicciones laxas, la modificación del genoma de la línea germinal para su aplicación clínica en humanos" hasta que se conozcan todas las implicaciones. discutidos entre organizaciones científicas y gubernamentales".

En octubre, los investigadores anunciaron que habían tratado a una niña, Layla Richards, con un tratamiento experimental utilizando células T de donantes modificadas genéticamente con TALEN para atacar las células cancerosas. Un año después del tratamiento, todavía no tenía cáncer (una forma muy agresiva de leucemia linfoblástica aguda [LLA]). Los niños con LLA muy agresiva normalmente tienen un pronóstico muy malo y la enfermedad de Layla se consideraba terminal antes del tratamiento.

En diciembre, los científicos de las principales academias mundiales pidieron una moratoria en las ediciones hereditarias del genoma humano, incluidas las relacionadas con las tecnologías CRISPR-Cas9, pero que debería continuar la investigación básica, incluida la edición de genes embrionarios.

2015

Los investigadores trataron con éxito a un niño con epidermólisis ampollosa utilizando injertos de piel cultivados a partir de sus propias células cutáneas, modificadas genéticamente para reparar la mutación que causó su enfermedad.

2016

En abril, el Comité de Medicamentos de Uso Humano de la Agencia Europea de Medicamentos avaló un tratamiento de terapia génica llamado Strimvelis y la Comisión Europea lo aprobó en junio. Esto trata a los niños que nacen con deficiencia de adenosina desaminasa y que no tienen un sistema inmunitario en funcionamiento. Este fue el segundo tratamiento de terapia génica aprobado en Europa.

En octubre, científicos chinos informaron que habían comenzado un ensayo para modificar genéticamente las células T de 10 pacientes adultos con cáncer de pulmón y reinyectar las células T modificadas en sus cuerpos para atacar las células cancerosas. A las células T se les eliminó la proteína PD-1 (que detiene o ralentiza la respuesta inmunitaria) mediante CRISPR-Cas9.

Una revisión sistemática Cochrane de 2016 que analizó los datos de cuatro ensayos sobre la terapia génica tópica del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) no respalda su uso clínico como una niebla inhalada en los pulmones para tratar a pacientes con fibrosis quística e infecciones pulmonares. Uno de los cuatro ensayos encontró evidencia débil de que la terapia de transferencia génica CFTR basada en liposomas puede conducir a una pequeña mejoría respiratoria para las personas con FQ. Esta evidencia débil no es suficiente para hacer una recomendación clínica para la terapia génica CFTR de rutina.

2017

En febrero, Kite Pharma anunció los resultados de un ensayo clínico de células CAR-T en alrededor de cien personas con linfoma no Hodgkin avanzado.

En marzo, científicos franceses informaron sobre la investigación clínica de la terapia génica para tratar la enfermedad de células falciformes.

En agosto, la FDA aprobó el tisagenlecleucel para la leucemia linfoblástica aguda. Tisagenlecleucel es una terapia de transferencia celular adoptiva para la leucemia linfoblástica aguda de células B; Las células T de una persona con cáncer se extraen, se manipulan genéticamente para producir un receptor de células T específico (un receptor de células T quimérico o "CAR-T") que reacciona al cáncer y se administran nuevamente a la persona. Las células T están diseñadas para atacar una proteína llamada CD19 que es común en las células B. Esta es la primera forma de terapia génica aprobada en los Estados Unidos. En octubre, se aprobó una terapia similar llamada axicabtagene ciloleucel para el linfoma no Hodgkin.

En octubre, el biofísico y biohacker Josiah Zayner afirmó haber realizado la primera edición in vivo del genoma humano en forma de terapia autoadministrada.

El 13 de noviembre, los científicos médicos que trabajan con Sangamo Therapeutics, con sede en Richmond, California, anunciaron la primera terapia de edición de genes humanos en el cuerpo. El tratamiento, diseñado para insertar permanentemente una versión sana del gen defectuoso que causa el síndrome de Hunter, se administró a Brian Madeux, de 44 años, y es parte del primer estudio del mundo para editar permanentemente el ADN dentro del cuerpo humano. Posteriormente se confirmó el éxito de la inserción del gen. Los ensayos clínicos de Sangamo que involucran la edición de genes usando nucleasa con dedos de zinc (ZFN) están en curso.

En diciembre se publicaron los resultados del uso de un virus adenoasociado con factor VIII de coagulación sanguínea para tratar a nueve pacientes con hemofilia A. Seis de los siete pacientes en el régimen de dosis alta aumentaron el nivel de coagulación sanguínea VIII a niveles normales. Los regímenes de dosis baja y media no tuvieron efecto sobre los niveles de coagulación de la sangre del paciente.

En diciembre, la FDA aprobó Luxturna, la primera terapia génica in vivo, para el tratamiento de la ceguera debida a la amaurosis congénita de Leber. El precio de este tratamiento es de US$850.000 para ambos ojos.

2019

En mayo, la FDA aprobó onasemnogene abeparvovec (Zolgensma) para el tratamiento de la atrofia muscular espinal en niños menores de dos años. El precio de lista de Zolgensma se fijó en 2,125 millones de dólares por dosis, lo que lo convierte en el fármaco más caro de la historia.

En mayo, la EMA aprobó betibeglogene autotemcel (Zynteglo) para el tratamiento de la beta talasemia en personas mayores de doce años.

En julio, Allergan y Editas Medicine anunciaron el ensayo clínico de fase I/II de AGN-151587 para el tratamiento de la amaurosis congénita 10 de Leber. Este es el primer estudio de una terapia de edición de genes humanos in vivo basada en CRISPR, donde la edición tiene lugar dentro el cuerpo humano. La primera inyección del Sistema CRISPR-Cas se confirmó en marzo de 2020.

2020

2020

En mayo, la Unión Europea aprobó el onasemnogén abeparvovec (Zolgensma) para el tratamiento de la atrofia muscular espinal en personas que tienen síntomas clínicos de AME tipo 1 o que no tienen más de tres copias del gen SMN2, independientemente del peso corporal o edad.

En agosto, Audentes Therapeutics informó que tres de los 17 niños con miopatía miotubular ligada al cromosoma X que participaron en el ensayo clínico de un tratamiento de terapia génica AT132 basado en AAV8 habían muerto. Se sugirió que el tratamiento, cuya dosificación se basa en el peso corporal, ejerce un efecto tóxico desproporcionado en los pacientes de mayor peso, ya que los tres pacientes que fallecieron eran más pesados ​​que los demás. El ensayo ha sido suspendido clínicamente.

El 15 de octubre, el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) adoptó una opinión positiva, recomendando la concesión de una autorización de comercialización para el medicamento Libmeldy (población autóloga enriquecida con células CD34+ que contiene células madre hematopoyéticas). y células progenitoras transducidas ex vivo utilizando un vector lentiviral que codifica el gen de la arilsulfatasa A humana), una terapia génica para el tratamiento de niños con las formas "infantil tardía" (LI) o "juvenil temprana" (EJ) de leucodistrofia metacromática (MLD). El principio activo de Libmeldy consiste en las propias células madre del niño que se han modificado para que contengan copias funcionales del gen ARSA.Cuando las células modificadas se vuelven a inyectar en el paciente como una infusión única, se espera que las células comiencen a producir la enzima ARSA que descompone la acumulación de sulfátidos en las células nerviosas y otras células del cuerpo del paciente. Libmeldy fue aprobado para uso médico en la UE en diciembre de 2020.

El pasado 15 de octubre, Lysogene, empresa biotecnológica francesa, comunicó el fallecimiento de un paciente que había recibido LYS-SAF302, un tratamiento de terapia génica experimental para la mucopolisacaridosis tipo IIIA (síndrome de Sanfilippo tipo A).

2021

En mayo se reportó un nuevo método que utiliza una versión alterada del virus VIH como vector de lentivirus en el tratamiento de 50 niños con ADA-SCID obteniendo resultados positivos en 48 de ellos, se espera que este método sea más seguro que los vectores de retrovirus comúnmente utilizados en estudios previos de SCID donde se observaba habitualmente el desarrollo de leucemia y ya se había utilizado en 2019, pero en un grupo más reducido con X-SCID.

En junio, un ensayo clínico en seis pacientes afectados con amiloidosis por transtiretina informó una reducción en la concentración de la proteína transtretina mal plegada (TTR) en suero a través de la inactivación basada en CRISPR del gen TTR en las células hepáticas, observándose reducciones medias del 52 % y 87 % entre las más bajas. y grupos de dosis más altas. Esto se hizo in vivo sin sacar células del paciente para editarlas y reinfundirlas más tarde.

En julio se publicaron los resultados de un pequeño estudio de fase I de terapia génica que informó la observación de la restauración de la dopamina en siete pacientes de entre 4 y 9 años afectados por la deficiencia de L-aminoácido descarboxilasa aromática (deficiencia de AADC).

2022

En febrero, se anunció la primera terapia génica para la enfermedad de Tay-Sachs, que utiliza un virus adenoasociado para administrar la instrucción correcta para el gen HEXA en las células cerebrales que causa la enfermedad. Solo dos niños formaron parte de un ensayo compasivo que presentó mejoras sobre el curso natural de la enfermedad y ningún evento adverso relacionado con el vector.