ADN mitocondrial

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El ADN mitocondrial (mtDNA o mDNA) es el ADN ubicado en las mitocondrias, orgánulos celulares dentro de las células eucariotas que convierten la energía química de los alimentos en una forma que las células pueden usar, como el trifosfato de adenosina (ATP). El ADN mitocondrial es solo una pequeña porción del ADN en una célula eucariota; la mayor parte del ADN se puede encontrar en el núcleo celular y, en plantas y algas, también en plástidos como los cloroplastos.

El ADN mitocondrial humano fue la primera parte significativa del genoma humano en ser secuenciada. Esta secuenciación reveló que el mtDNA humano incluye 16.569 pares de bases y codifica 13 proteínas.

Dado que el mtDNA animal evoluciona más rápido que los marcadores genéticos nucleares, representa un pilar de la filogenética y la biología evolutiva. También permite un examen de la relación de las poblaciones, por lo que se ha vuelto importante en antropología y biogeografía.

Origen

Se cree que el ADN nuclear y el mitocondrial tienen un origen evolutivo separado, y el ADNmt se deriva de los genomas circulares de las bacterias engullidas por los primeros ancestros de las células eucariotas actuales. Esta teoría se llama teoría endosimbiótica. En las células de los organismos existentes, la gran mayoría de las proteínas presentes en las mitocondrias (que suman aproximadamente 1500 tipos diferentes en los mamíferos) están codificadas por el ADN nuclear, pero se cree que los genes de algunas, si no de la mayoría, tienen origen sido de origen bacteriano, habiendo sido transferido desde entonces al núcleo eucariótico durante la evolución.

Se debaten las razones por las que las mitocondrias han conservado algunos genes. La existencia en algunas especies de orgánulos derivados de mitocondrias que carecen de genoma sugiere que es posible la pérdida completa de genes, y la transferencia de genes mitocondriales al núcleo tiene varias ventajas. La dificultad de dirigir los productos proteicos hidrófobos producidos de forma remota a la mitocondria es una hipótesis de por qué algunos genes se retienen en el ADNmt; la colocalización para la regulación redox es otra, citando la conveniencia del control localizado sobre la maquinaria mitocondrial. El análisis reciente de una amplia gama de genomas de mtDNA sugiere que estas dos características pueden dictar la retención de genes mitocondriales.

Estructura y diversidad del genoma.

En todos los organismos, existen seis tipos principales de genomas que se encuentran en los genomas mitocondriales, clasificados por su estructura (es decir, circular versus lineal), tamaño, presencia de intrones o estructuras similares a plásmidos, y si el material genético es una molécula singular o una colección de homogéneos o moléculas heterogéneas.

En muchos organismos unicelulares (p. ej., el ciliado Tetrahymena y el alga verde Chlamydomonas reinhardtii), y en casos raros también en organismos multicelulares (p. ej., en algunas especies de Cnidaria), el ADNmt se encuentra como ADN linealmente organizado. La mayoría de estos mtDNA lineales poseen telómeros independientes de la telomerasa (es decir, los extremos del ADN lineal) con diferentes modos de replicación, lo que los ha convertido en interesantes objetos de investigación porque muchos de estos organismos unicelulares con mtDNA lineal son patógenos conocidos.

Animales

La mayoría de los animales, específicamente los animales bilaterales, tienen un genoma mitocondrial circular. Sin embargo, los clados Medusozoa y Calcarea tienen especies con cromosomas mitocondriales lineales.

En términos de pares de bases, la anémona Isarachnanthus nocturnus tiene el genoma mitocondrial más grande de todos los animales con 80.923 pb.

En febrero de 2020, se descubrió un parásito relacionado con las medusas, Henneguya salminicola, que carece de genoma mitocondrial pero conserva estructuras consideradas orgánulos relacionados con mitocondrias. Además, los genes del ADN nuclear involucrados en la respiración aeróbica y en la replicación y transcripción del ADN mitocondrial estaban ausentes o presentes solo como pseudogenes. Este es el primer organismo multicelular conocido que tiene esta ausencia de respiración aeróbica y vive completamente libre de dependencia de oxígeno.

Plantas y hongos

Hay tres tipos diferentes de genomas mitocondriales que se encuentran en plantas y hongos. El primer tipo es un genoma circular que tiene intrones (tipo 2) y puede variar de 19 a 1000 kbp de longitud. El segundo tipo de genoma es un genoma circular (alrededor de 20 a 1000 kpb) que también tiene una estructura similar a un plásmido (1 kb) (tipo 3). El último tipo de genoma que se puede encontrar en plantas y hongos es un genoma lineal formado por moléculas de ADN homogéneas (tipo 5).

Existe una gran variación en el contenido y tamaño del gen mtDNA entre hongos y plantas, aunque parece haber un subconjunto central de genes que están presentes en todos los eucariotas (excepto en los pocos que no tienen mitocondrias). En Fungi, sin embargo, no hay un solo gen compartido entre todos los mitogenomas. Algunas especies de plantas tienen genomas mitocondriales enormes, con ADNmt de Silene conica que contiene hasta 11.300.000 pares de bases. Sorprendentemente, incluso esos enormes ADNmt contienen la misma cantidad y tipos de genes que las plantas relacionadas con ADNmt mucho más pequeños. El genoma de la mitocondria del pepino (Cucumis sativus) consta de tres cromosomas circulares (longitudes 1556, 84 y 45 kilobases), que son enteramente o en gran medida autónomos con respecto a su replicación.

Protistas

Los protistas contienen los genomas mitocondriales más diversos, con cinco tipos diferentes que se encuentran en este reino. Los tipos 2, 3 y 5 mencionados en los genomas de plantas y hongos también existen en algunos protistas, al igual que dos tipos de genoma únicos. Uno de estos tipos únicos es una colección heterogénea de moléculas de ADN circulares (tipo 4), mientras que el otro es una colección heterogénea de moléculas lineales (tipo 6). Los tipos de genoma 4 y 6 varían cada uno de 1 a 200 kpb de tamaño.

El genoma mitocondrial más pequeño secuenciado hasta la fecha es el ADNmt de 5.967 pb del parásito Plasmodium falciparum.

La transferencia de genes endosimbiótica, el proceso mediante el cual los genes que fueron codificados en el genoma mitocondrial se transfieren al genoma principal de la célula, probablemente explica por qué los organismos más complejos, como los humanos, tienen genomas mitocondriales más pequeños que los organismos más simples, como los protistas.

Tipo de genomaReinointronesTamañoFormaDescripción
1AnimalNo11–28 kpbCircularMolécula única
2Hongos, Planta, Protista19–1000 kpbCircularMolécula única
3Hongos, Planta, ProtistaNo20–1000 kpbCircularEstructuras similares a moléculas grandes y plásmidos pequeños
4ProtistaNo1–200 kpbCircularGrupo heterogéneo de moléculas.
5Hongos, Planta, ProtistaNo1–200 kpbLinealGrupo homogéneo de moléculas
6ProtistaNo1–200 kpbLinealGrupo heterogéneo de moléculas.

Replicación

El ADN mitocondrial es replicado por el complejo gamma de ADN polimerasa que está compuesto por una ADN polimerasa catalítica de 140 kDa codificada por el gen POLG y dos subunidades accesorias de 55 kDa codificadas por el gen POLG2. La maquinaria del replisoma está formada por ADN polimerasa, TWINKLE y proteínas SSB mitocondriales. TWINKLE es una helicasa que desenrolla tramos cortos de dsDNA en la dirección 5' a 3'. Todos estos polipéptidos están codificados en el genoma nuclear.

Durante la embriogénesis, la replicación del mtDNA está estrictamente regulada a la baja desde el ovocito fertilizado hasta el embrión previo a la implantación. La reducción resultante en el número de copias por célula de mtDNA juega un papel en el cuello de botella mitocondrial, explotando la variabilidad de célula a célula para mejorar la herencia de mutaciones dañinas. Según Justin St. John y sus colegas, "en la etapa de blastocisto, el inicio de la replicación del mtDNA es específico de las células del trofectodermo. Por el contrario, las células de la masa celular interna restringen la replicación del mtDNA hasta que reciben las señales para diferenciarse a tipos de células específicas".

Genes en el mtDNA humano y su transcripción

Las dos hebras del ADN mitocondrial humano se distinguen como la hebra pesada y la hebra ligera. La hebra pesada es rica en guanina y codifica 12 subunidades del sistema de fosforilación oxidativa, dos RNA ribosómicos (12S y 16S) y 14 RNA de transferencia (tRNA). La hebra ligera codifica una subunidad y 8 tRNA. Entonces, en total, el mtDNA codifica dos rRNA, 22 tRNA y 13 subunidades de proteínas, todas las cuales están involucradas en el proceso de fosforilación oxidativa.

GeneTipoProductoPosicionesen el mitogenomaHebra
MT-ATP8codificación de proteínasATP sintasa, Fo subunidad 8 (complejo V)08366–08572 (superposición con MT-ATP6)H
MT-ATP6codificación de proteínasATP sintasa, Fo subunidad 6 (complejo V)08 527–09 207 (superposición con MT-ATP8)H
MT-CO1codificación de proteínasCitocromo c oxidasa, subunidad 1 (complejo IV)05,904–07,445H
MT-CO2codificación de proteínasCitocromo c oxidasa, subunidad 2 (complejo IV)07,586–08,269H
MT-CO3codificación de proteínasCitocromo c oxidasa, subunidad 3 (complejo IV)09,207–09,990H
MT-CYBcodificación de proteínasCitocromo b (complejo III)14,747–15,887H
MT-ND1codificación de proteínasNADH deshidrogenasa, subunidad 1 (complejo I)03307–04262H
MT-ND2codificación de proteínasNADH deshidrogenasa, subunidad 2 (complejo I)04470–05511H
MT-ND3codificación de proteínasNADH deshidrogenasa, subunidad 3 (complejo I)10,059–10,404H
MT-ND4Lcodificación de proteínasNADH deshidrogenasa, subunidad 4L (complejo I)10 470–10 766 (superposición con MT-ND4)H
MT-ND4codificación de proteínasNADH deshidrogenasa, subunidad 4 (complejo I)10 760–12 137 (superposición con MT-ND4L)H
MT-ND5codificación de proteínasNADH deshidrogenasa, subunidad 5 (complejo I)12,337–14,148H
MT-ND6codificación de proteínasNADH deshidrogenasa, subunidad 6 (complejo I)14,149–14,673L
MT-RNR2codificación de proteínasHumanín
MT-TAtransferir ARNARNt-alanina (Ala o A)05,587–05,655L
MT-TRtransferir ARNARNt-Arginina (Arg o R)10,405–10,469H
MT-TNtransferir ARNARNt-asparagina (Asn o N)05,657–05,729L
MT-TDtransferir ARNARNt-ácido aspártico (Asp o D)07,518–07,585H
MT-TCtransferir ARNARNt-cisteína (Cys o C)05,761–05,826L
MT-TEtransferir ARNARNt-ácido glutámico (Glu o E)14,674–14,742L
MT-TQtransferir ARNARNt-Glutamina (Gln o Q)04,329–04,400L
MT-TGtransferir ARNARNt-Glicina (Gly o G)09,991–10,058H
L-Jtransferir ARNARNt-histidina (His o H)12,138–12,206H
MT-TItransferir ARNARNt-isoleucina (Ile o I)04,263–04,331H
MT-TL1transferir ARNARNt-leucina (Leu-UUR o L)03,230–03,304H
MT-TL2transferir ARNARNt-Leucina (Leu-CUN o L)12,266–12,336H
MT-TKtransferir ARNARNt-Lisina (Lys o K)08,295–08,364H
MT-TMtransferir ARNARNt-Metionina (Met o M)04402–04469H
MT-TFtransferir ARNARNt-fenilalanina (Phe o F)00,577–00,647H
MT-TPtransferir ARNARNt-Prolina (Pro o P)15,956–16,023L
MT-TS1transferir ARNARNt-Serina (Ser-UCN o S)07,446–07,514L
MT-TS2transferir ARNARNt-Serina (Ser-AGY o S)12,207–12,265H
MT-TTtransferir ARNARNt-treonina (Thr o T)15.888–15.953H
MT-TWtransferir ARNARNt-triptófano (Trp o W)05,512–05,579H
MT-TYtransferir ARNARNt-tirosina (Tyr o Y)05,826–05,891L
MT-TVtransferir ARNARNt-Valina (Val o V)01602–01670H
MT-RNR1ARN ribosomalSubunidad pequeña: SSU (12S)00,648–01,601H
MT-RNR2ARN ribosomalSubunidad grande: LSU (16S)01671–03229H

Entre la mayoría (pero no todas) las regiones codificantes de proteínas, los tRNA están presentes (consulte el mapa del genoma mitocondrial humano). Durante la transcripción, los ARNt adquieren su forma de L característica que es reconocida y escindida por enzimas específicas. Con el procesamiento del ARN mitocondrial, se liberan secuencias individuales de ARNm, ARNr y ARNt del transcrito primario. Por lo tanto, los ARNt plegados actúan como puntuaciones de estructura secundaria.

Regulación de la transcripción

Los promotores para el inicio de la transcripción de las cadenas pesada y ligera se encuentran en la principal región no codificante del mtDNA denominada bucle de desplazamiento, el bucle D. Existe evidencia de que la transcripción de los rRNA mitocondriales está regulada por el promotor de cadena pesada 1 (HSP1), y la transcripción de los transcritos policistrónicos que codifican las subunidades de proteína están reguladas por HSP2.

La medición de los niveles de ARN codificados por mtDNA en tejidos bovinos ha demostrado que existen diferencias importantes en la expresión de los ARN mitocondriales en relación con el ARN tisular total. Entre los 12 tejidos examinados, el mayor nivel de expresión se observó en el corazón, seguido del cerebro y las muestras de tejido esteroidogénico.

Como lo demuestra el efecto de la hormona trófica ACTH en las células de la corteza suprarrenal, la expresión de los genes mitocondriales puede estar fuertemente regulada por factores externos, aparentemente para mejorar la síntesis de las proteínas mitocondriales necesarias para la producción de energía. Curiosamente, aunque la ACTH estimuló la expresión de los genes que codifican proteínas, los niveles del ARNr 16S mitocondrial no mostraron cambios significativos.

Herencia mitocondrial

En la mayoría de los organismos multicelulares, el mtDNA se hereda de la madre (herencia materna). Los mecanismos para esto incluyen la dilución simple (un óvulo contiene en promedio 200 000 moléculas de mtDNA, mientras que se ha informado que un espermatozoide humano sano contiene en promedio 5 moléculas), la degradación del mtDNA del esperma en el tracto genital masculino y en el óvulo fertilizado; y, al menos en unos pocos organismos, la falla del ADNmt del esperma para ingresar al óvulo. Cualquiera que sea el mecanismo, este patrón de herencia de ADNmt de padre único (herencia uniparental) se encuentra en la mayoría de los animales, la mayoría de las plantas y también en los hongos.

En un estudio publicado en 2018, se informó que los bebés humanos heredaron mtDNA tanto de sus padres como de sus madres, lo que resultó en heteroplasmia de mtDNA.

Herencia femenina

En la reproducción sexual, las mitocondrias normalmente se heredan exclusivamente de la madre; las mitocondrias en los espermatozoides de los mamíferos suelen ser destruidas por el óvulo después de la fecundación. Además, las mitocondrias solo se encuentran en la cola del espermatozoide, que se usa para impulsar los espermatozoides y, a veces, la cola se pierde durante la fertilización. En 1999 se informó que las mitocondrias de los espermatozoides paternos (que contienen mtDNA) se marcan con ubiquitina para seleccionarlas para su posterior destrucción dentro del embrión. Algunas técnicas de fecundación in vitro, en particular la inyección de un espermatozoide en un ovocito, pueden interferir con esto.

El hecho de que el ADN mitocondrial se herede principalmente de la madre permite a los investigadores genealógicos rastrear el linaje materno en el tiempo. (El ADN del cromosoma Y, heredado por vía paterna, se usa de manera análoga para determinar la historia patrilineal). Esto generalmente se logra en el ADN mitocondrial humano mediante la secuenciación de las regiones de control hipervariable (HVR1 o HVR2) y, a veces, la molécula completa del ADN mitocondrial. ADN, como prueba genealógica de ADN. HVR1, por ejemplo, consta de unos 440 pares de bases. Estos 440 pares de bases se comparan con las mismas regiones de otros individuos (ya sea personas específicas o sujetos en una base de datos) para determinar el linaje materno. La mayoría de las veces, la comparación se realiza con la Secuencia de referencia de Cambridge revisada. Vila et al.han publicado estudios que rastrean la descendencia matrilineal de los perros domésticos de los lobos. El concepto de la Eva mitocondrial se basa en el mismo tipo de análisis, intentando descubrir el origen de la humanidad rastreando el linaje en el tiempo.

El cuello de botella mitocondrial

Se puede esperar que las entidades sujetas a herencia uniparental y con poca o ninguna recombinación estén sujetas al trinquete de Muller, la acumulación de mutaciones perjudiciales hasta que se pierde la funcionalidad. Las poblaciones animales de mitocondrias evitan esto a través de un proceso de desarrollo conocido como el cuello de botella del ADNmt. El cuello de botella aprovecha los procesos aleatorios en la célula para aumentar la variabilidad de célula a célula en la carga mutante a medida que se desarrolla un organismo: un solo óvulo con alguna proporción de ADNmt mutante produce un embrión en el que diferentes células tienen diferentes cargas mutantes. La selección a nivel celular puede entonces actuar para eliminar aquellas células con más ADNmt mutante, lo que conduce a una estabilización o reducción de la carga mutante entre generaciones. Se debate el mecanismo subyacente al cuello de botella,con un metaestudio matemático y experimental reciente que proporciona evidencia de una combinación de partición aleatoria de mtDNA en las divisiones celulares y la rotación aleatoria de moléculas de mtDNA dentro de la célula.

Herencia masculina

La herencia del ADN mitocondrial masculino se ha descubierto en pollos Plymouth Rock. La evidencia también respalda casos raros de herencia mitocondrial masculina en algunos mamíferos. Específicamente, existen casos documentados en ratones, en los que las mitocondrias heredadas por los machos fueron posteriormente rechazadas. También se ha encontrado en ovejas y en ganado clonado. Se han documentado casos raros de herencia mitocondrial masculina en humanos. Aunque muchos de estos casos involucran embriones clonados o el posterior rechazo de las mitocondrias paternas, otros documentan la herencia in vivo y la persistencia en condiciones de laboratorio.

Se observa herencia doblemente uniparental de mtDNA en moluscos bivalvos. En esas especies, las hembras tienen solo un tipo de ADNmt (F), mientras que los machos tienen ADNmt tipo F en sus células somáticas, pero tipo M de ADNmt (que puede ser hasta un 30 % divergente) en las células de la línea germinal. También se han informado mitocondrias heredadas por vía paterna en algunos insectos como moscas de la fruta, abejas y cigarras periódicas.

Donación mitocondrial

Una técnica de FIV conocida como donación mitocondrial o terapia de reemplazo mitocondrial (MRT, por sus siglas en inglés) da como resultado descendencia que contiene ADNmt de una mujer donante y ADN nuclear de la madre y el padre. En el procedimiento de transferencia del huso, el núcleo de un óvulo se inserta en el citoplasma de un óvulo de una hembra donante a la que se le ha extraído el núcleo, pero que aún contiene el ADNmt de la hembra donante. Luego, el óvulo compuesto se fertiliza con el esperma del macho. El procedimiento se usa cuando una mujer con mitocondrias genéticamente defectuosas desea procrear y producir descendencia con mitocondrias sanas. El primer niño conocido que nació como resultado de una donación mitocondrial fue un niño de una pareja jordana en México el 6 de abril de 2016.

Mutaciones y enfermedad

Susceptibilidad

El concepto de que el mtDNA es particularmente susceptible a las especies reactivas de oxígeno generadas por la cadena respiratoria debido a su proximidad sigue siendo controvertido. El mtDNA no acumula más daño oxidativo de bases que el DNA nuclear. Se ha informado que al menos algunos tipos de daño oxidativo del ADN se reparan más eficientemente en las mitocondrias que en el núcleo. El mtDNA está empaquetado con proteínas que parecen ser tan protectoras como las proteínas de la cromatina nuclear. Además, las mitocondrias desarrollaron un mecanismo único que mantiene la integridad del mtDNA a través de la degradación de los genomas excesivamente dañados seguido de la replicación del mtDNA intacto/reparado. Este mecanismo no está presente en el núcleo y está habilitado por múltiples copias de mtDNA presentes en las mitocondrias.El resultado de la mutación en el mtDNA puede ser una alteración en las instrucciones de codificación de algunas proteínas, lo que puede tener un efecto sobre el metabolismo y/o la aptitud del organismo.

Enfermedad genetica

Las mutaciones del ADN mitocondrial pueden provocar una serie de enfermedades, incluida la intolerancia al ejercicio y el síndrome de Kearns-Sayre (KSS), que hace que una persona pierda la función completa de los movimientos del corazón, los ojos y los músculos. Cierta evidencia sugiere que podrían ser los principales contribuyentes al proceso de envejecimiento y las patologías asociadas con la edad. Particularmente en el contexto de la enfermedad, la proporción de moléculas de mtDNA mutantes en una célula se denomina heteroplasmia. Las distribuciones de heteroplasmia dentro de la célula y entre células dictan el inicio y la gravedad de la enfermedad y están influenciadas por complicados procesos estocásticos dentro de la célula y durante el desarrollo.

Las mutaciones en los ARNt mitocondriales pueden ser responsables de enfermedades graves como los síndromes MELAS y MERRF.

Las mutaciones en los genes nucleares que codifican las proteínas que utilizan las mitocondrias también pueden contribuir a las enfermedades mitocondriales. Estas enfermedades no siguen patrones de herencia mitocondrial, sino que siguen patrones de herencia mendeliana.

Uso en el diagnóstico de enfermedades.

Recientemente, se ha utilizado una mutación en el mtDNA para ayudar a diagnosticar el cáncer de próstata en pacientes con biopsia de próstata negativa. Las alteraciones del mtDNA se pueden detectar en los biofluidos de pacientes con cáncer. El mtDNA se caracteriza por la alta tasa de polimorfismos y mutaciones. Algunos de los cuales se reconocen cada vez más como una causa importante de patología humana, como los trastornos de fosforilación oxidativa (OXPHOS), diabetes y sordera hereditarias maternas (MIDD), diabetes mellitus tipo 2, enfermedad neurodegenerativa, insuficiencia cardíaca y cáncer.

Relación con el envejecimiento

Aunque la idea es controvertida, alguna evidencia sugiere un vínculo entre el envejecimiento y la disfunción del genoma mitocondrial. En esencia, las mutaciones en el mtDNA alteran un cuidadoso equilibrio entre la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) y la eliminación enzimática de ROS (por enzimas como superóxido dismutasa, catalasa, glutatión peroxidasa y otras). Sin embargo, algunas mutaciones que aumentan la producción de ROS (p. ej., al reducir las defensas antioxidantes) en los gusanos aumentan, en lugar de disminuir, su longevidad. Además, las ratas topo desnudas, roedores del tamaño de ratones, viven unas ocho veces más que los ratones a pesar de haber reducido, en comparación con los ratones, las defensas antioxidantes y el aumento del daño oxidativo a las biomoléculas.Una vez, se pensó que había un ciclo de retroalimentación positiva en el trabajo (un 'círculo vicioso'); a medida que el ADN mitocondrial acumula daño genético causado por los radicales libres, las mitocondrias pierden su función y filtran radicales libres al citosol. Una disminución en la función mitocondrial reduce la eficiencia metabólica general. Sin embargo, este concepto fue refutado de manera concluyente cuando se demostró que los ratones, que fueron alterados genéticamente para acumular mutaciones de mtDNA a un ritmo acelerado, envejecen prematuramente, pero sus tejidos no producen más ROS como predice la hipótesis del 'Círculo vicioso'. Apoyando un vínculo entre la longevidad y el ADN mitocondrial, algunos estudios han encontrado correlaciones entre las propiedades bioquímicas del ADN mitocondrial y la longevidad de las especies.Se está realizando una amplia investigación para investigar más a fondo este vínculo y los métodos para combatir el envejecimiento. En la actualidad, la terapia génica y la suplementación nutracéutica son áreas populares de investigación en curso. Bjelakovic et al. analizó los resultados de 78 estudios entre 1977 y 2012, con un total de 296 707 participantes, y concluyó que los suplementos antioxidantes no reducen la mortalidad por todas las causas ni prolongan la esperanza de vida, mientras que algunos de ellos, como el betacaroteno, la vitamina E y dosis más altas de vitamina A, en realidad puede aumentar la mortalidad.

Enfermedades neurodegenerativas

El aumento del daño en el mtDNA es una característica de varias enfermedades neurodegenerativas.

Los cerebros de las personas con enfermedad de Alzheimer tienen niveles elevados de daño oxidativo del ADN tanto en el ADN nuclear como en el mtDNA, pero el mtDNA tiene niveles aproximadamente 10 veces más altos que el ADN nuclear. Se ha propuesto que las mitocondrias envejecidas son el factor crítico en el origen de la neurodegeneración en la enfermedad de Alzheimer.

En la enfermedad de Huntington, la proteína huntingtina mutante causa una disfunción mitocondrial que implica la inhibición del transporte de electrones mitocondriales, niveles más altos de especies reactivas de oxígeno y un aumento del estrés oxidativo. La proteína huntingtina mutante promueve el daño oxidativo al ADNmt, así como al ADN nuclear, lo que puede contribuir a la patología de la enfermedad de Huntington.

El producto de oxidación del ADN 8-oxoguanina (8-oxoG) es un marcador bien establecido del daño oxidativo del ADN. En las personas con esclerosis lateral amiotrófica (ELA), las enzimas que normalmente reparan los daños del ADN 8-oxoG en el ADNmt de las neuronas motoras espinales están dañadas. Por lo tanto, el daño oxidativo al mtDNA de las neuronas motoras puede ser un factor importante en la etiología de la ELA.

Correlación de la composición de la base del mtDNA con la duración de la vida animal

Durante la última década, un grupo de investigación israelí dirigido por el profesor Vadim Fraifeld ha demostrado que existen correlaciones fuertes y significativas entre la composición de la base del mtDNA y la duración máxima de vida específica de la especie animal. Como se demostró en su trabajo, un mayor contenido de guanina + citosina de mtDNA (GC%) se asocia fuertemente con una vida máxima más larga en las especies animales. Una observación adicional es que la correlación del mtDNA GC% con la duración máxima de la vida es independiente de la conocida correlación entre la tasa metabólica de las especies animales y la duración máxima de la vida. El % de GC de ADNmt y la tasa metabólica en reposo explican las diferencias en la duración máxima de vida de las especies animales de manera multiplicativa (es decir, la duración máxima de vida de las especies = su % de GC de ADNmt * tasa metabólica).Para apoyar a la comunidad científica en la realización de análisis comparativos entre las características del mtDNA y la longevidad de los animales, se creó una base de datos dedicada denominada MitoAge.

Relación con estructuras de ADN no B (no canónicas)

Los puntos de ruptura de deleción ocurren con frecuencia dentro o cerca de regiones que muestran conformaciones no canónicas (no B), a saber, horquillas, cruciformes y elementos similares a hojas de trébol. Además, hay datos que respaldan la participación de regiones intrínsecamente curvadas que distorsionan la hélice y tétradas G largas en la provocación de eventos de inestabilidad. Además, se observaron consistentemente densidades de punto de ruptura más altas dentro de las regiones sesgadas de GC y en las inmediaciones del motivo de secuencia degenerada YMMYMNNMMHM.

Uso en medicina forense

A diferencia del ADN nuclear, que se hereda de ambos padres y en el que los genes se reorganizan en el proceso de recombinación, por lo general no hay cambios en el ADNmt de padres a hijos. Aunque el mtDNA también se recombina, lo hace con copias de sí mismo dentro de la misma mitocondria. Debido a esto y a que la tasa de mutación del ADNmt animal es más alta que la del ADN nuclear, el ADNmt es una herramienta poderosa para rastrear la ascendencia a través de las hembras (matrilinaje) y se ha utilizado en esta función para rastrear la ascendencia de muchas especies cientos de generaciones atrás..

La rápida tasa de mutación (en animales) hace que el mtDNA sea útil para evaluar las relaciones genéticas de individuos o grupos dentro de una especie y también para identificar y cuantificar la filogenia (relaciones evolutivas; ver filogenética) entre diferentes especies. Para hacer esto, los biólogos determinan y luego comparan las secuencias de mtDNA de diferentes individuos o especies. Los datos de las comparaciones se utilizan para construir una red de relaciones entre las secuencias, lo que proporciona una estimación de las relaciones entre los individuos o especies de los que se tomaron los mtDNA. El mtDNA se puede utilizar para estimar la relación entre especies estrechamente relacionadas y lejanamente relacionadas. Debido a la alta tasa de mutación del mtDNA en los animales, las terceras posiciones de los codones cambian con relativa rapidez. y así proporcionar información sobre las distancias genéticas entre individuos o especies estrechamente relacionados. Por otro lado, la tasa de sustitución de las proteínas mt es muy baja, por lo que los cambios de aminoácidos se acumulan lentamente (con los correspondientes cambios lentos en las posiciones del primer y segundo codón) y, por lo tanto, brindan información sobre las distancias genéticas de especies lejanamente relacionadas. Los modelos estadísticos que tratan las tasas de sustitución entre las posiciones de los codones por separado, por lo tanto, se pueden usar para estimar simultáneamente las filogenias que contienen especies relacionadas de forma cercana y lejana. por lo tanto, los cambios de aminoácidos se acumulan lentamente (con los correspondientes cambios lentos en las posiciones del primer y segundo codón) y, por lo tanto, brindan información sobre las distancias genéticas de especies lejanamente relacionadas. Los modelos estadísticos que tratan las tasas de sustitución entre las posiciones de los codones por separado, por lo tanto, se pueden usar para estimar simultáneamente las filogenias que contienen especies relacionadas de forma cercana y lejana. por lo tanto, los cambios de aminoácidos se acumulan lentamente (con los correspondientes cambios lentos en las posiciones del primer y segundo codón) y, por lo tanto, brindan información sobre las distancias genéticas de especies lejanamente relacionadas. Los modelos estadísticos que tratan las tasas de sustitución entre las posiciones de los codones por separado, por lo tanto, se pueden usar para estimar simultáneamente las filogenias que contienen especies relacionadas de forma cercana y lejana.

El ADN mitocondrial fue admitido como evidencia por primera vez en un tribunal de los Estados Unidos en 1996 durante el caso State of Tennessee v. Paul Ware.

En el caso judicial de 1998 de los Estados Unidos de Commonwealth of Pennsylvania v. Patricia Lynne Rorrer, el ADN mitocondrial se admitió como prueba en el estado de Pennsylvania por primera vez. El caso apareció en el episodio 55 de la temporada 5 de la serie dramática sobre crímenes reales Forensic Files (temporada 5).

El ADN mitocondrial se admitió por primera vez como evidencia en California, Estados Unidos, en el procesamiento exitoso de David Westerfield por el secuestro y asesinato en 2002 de Danielle van Dam, de 7 años, en San Diego: se usó para la identificación de humanos y perros. Este fue el primer ensayo en los EE. UU. en admitir ADN canino.

Los restos del rey Ricardo III, que murió en 1485, se identificaron comparando su ADNmt con el de dos descendientes matrilineales de su hermana que vivían en 2013, 527 años después de su muerte.

Uso en biología evolutiva y biología sistemática

El mtDNA se conserva en todos los organismos eucariotas dado el papel crítico de las mitocondrias en la respiración celular. Sin embargo, debido a que la reparación del ADN es menos eficiente (en comparación con el ADN nuclear), tiene una tasa de mutación relativamente alta (pero lenta en comparación con otras regiones del ADN, como los microsatélites), lo que lo hace útil para estudiar las relaciones evolutivas (filogenia) de los organismos. Los biólogos pueden determinar y luego comparar secuencias de mtDNA entre diferentes especies y usar las comparaciones para construir un árbol evolutivo para las especies examinadas.

Por ejemplo, mientras que la mayoría de los genes nucleares son casi idénticos entre humanos y chimpancés, sus genomas mitocondriales son un 9,8% diferentes. Los genomas mitocondriales de humanos y gorilas son un 11,8% diferentes, lo que sugiere que podemos ser más similares a los chimpancés que a los gorilas.

Historia

El ADN mitocondrial fue descubierto en la década de 1960 por Margit MK Nass y Sylvan Nass mediante microscopía electrónica como hilos sensibles a la ADNasa dentro de las mitocondrias, y por Ellen Haslbrunner, Hans Tuppy y Gottfried Schatz mediante ensayos bioquímicos en fracciones mitocondriales altamente purificadas.

Bases de datos de secuencias mitocondriales

Se han fundado varias bases de datos especializadas para recopilar secuencias del genoma mitocondrial y otra información. Aunque la mayoría de ellos se centran en datos de secuencia, algunos de ellos incluyen información filogenética o funcional.

Bases de datos de asociación de ADNmt-fenotipo

Los estudios de asociación de todo el genoma pueden revelar asociaciones de genes de mtDNA y sus mutaciones con fenotipos que incluyen la vida útil y los riesgos de enfermedades. En 2021, el mayor estudio de asociación del genoma completo basado en el Biobanco del Reino Unido sobre el ADN mitocondrial reveló 260 nuevas asociaciones con fenotipos que incluyen la vida útil y los riesgos de enfermedad, por ejemplo, la diabetes tipo 2.

Bases de datos de mutaciones mitocondriales

Existen varias bases de datos especializadas que reportan polimorfismos y mutaciones en el ADN mitocondrial humano, junto con la evaluación de su patogenicidad.