Sustitución nucleofílica aromática

Una sustitución aromática nucleófila es una reacción de sustitución en química orgánica en la que el nucleófilo desplaza un buen grupo saliente, como un haluro, en un anillo aromático. Los anillos aromáticos suelen ser nucleofílicos, pero algunos compuestos aromáticos sufren sustitución nucleofílica. Así como normalmente se puede hacer que los alquenos nucleofílicos experimenten una sustitución conjugada si llevan sustituyentes atractores de electrones, los anillos aromáticos normalmente nucleofílicos también se vuelven electrofílicos si tienen los sustituyentes correctos.

Esta reacción difiere de una reacción S _N 2 común, porque ocurre en un átomo de carbono trigonal (hibridación sp). El mecanismo de reacción S _N 2 no ocurre debido al impedimento estérico del anillo de benceno. Para atacar el átomo de C, el nucleófilo debe acercarse en línea con el enlace C-LG (grupo saliente) desde atrás, donde se encuentra el anillo de benceno. Sigue la regla general por la cual las reacciones S _N 2 ocurren solo en un átomo de carbono tetraédrico.

El mecanismo S _N 1 es posible pero muy desfavorable a menos que el grupo saliente sea excepcionalmente bueno. Implicaría la pérdida sin ayuda del grupo saliente y la formación de un catión arilo. En las reacciones S _N 1 todos los cationes empleados como intermedios eran planos con un orbital p vacío. Este catión es plano pero el orbital p está lleno (forma parte del anillo aromático) y el orbital vacío es un orbital sp fuera del anillo.

Hay seis mecanismos diferentes por los cuales los anillos aromáticos sufren sustitución nucleófila.

Mecanismos de sustitución nucleofílica aromática

Hay 6 mecanismos de sustitución nucleofílica que se encuentran con los sistemas aromáticos:

1. El mecanismo S _N Ar (adición-eliminación)
2. El mecanismo aromático S _N 1 encontrado con sales de diazonio
3. El mecanismo del bencino (E1cb-Ad _N)
4. El mecanismo de radicales libres S _{RN 1}
5. mecanismo ANRORC
6. Sustitución nucleófila vicaria.

El mecanismo S _N Ar es el más importante de ellos. Los grupos atractores de electrones activan el anillo hacia el ataque nucleofílico. Por ejemplo, si hay grupos funcionales nitro colocados en posición orto o para con respecto al grupo saliente del haluro, se favorece el mecanismo S _N Ar.

S _N Ar mecanismo de reacción

El siguiente es el mecanismo de reacción de una sustitución aromática nucleófila de 2,4-dinitroclorobenceno en una solución básica en agua.

En esta secuencia, los átomos de carbono se numeran en el sentido de las agujas del reloj del 1 al 6, comenzando con el carbono 1 a las 12 en punto, que está unido al átomo de cloro. Dado que el grupo nitro es un activador de la sustitución nucleofílica y un director meta, permite que el átomo de carbono del benceno al que está unido tenga una carga negativa. En el complejo de Meisenheimer, los electrones no enlazados del carbanión se unen al sistema pi aromático, lo que permite que el átomo de carbono ipso se una temporalmente con el grupo hidroxilo (-OH). Para volver a un estado de menor energía, el grupo hidroxilo se va o el cloruro se va. En solución ocurren ambos procesos. Un pequeño porcentaje del intermedio pierde el cloruro para convertirse en el producto (2,4-dinitrofenol), mientras que el resto vuelve al reactivo. Desde 2,

La formación del complejo de Meisenheimer estabilizado por resonancia es lenta porque se encuentra en un estado de mayor energía que el reactivo aromático. La pérdida del cloruro es rápida, porque el anillo vuelve a ser aromático. Trabajos recientes indican que, a veces, el complejo de Meisenheimer no siempre es un verdadero intermedio, sino que puede ser el estado de transición de un proceso 'frontside S _N 2', particularmente si la estabilización por grupos atractores de electrones no es muy fuerte. Una revisión de 2019 argumenta que tales reacciones 'S _N Ar concertadas' son más frecuentes de lo que se suponía anteriormente.

Los haluros de arilo no pueden sufrir la clásica reacción S _{N 2 "de atrás".} El enlace carbono-halógeno está en el plano del anillo porque el átomo de carbono tiene una geometría plana trigonal. El ataque trasero está bloqueado y, por lo tanto, esta reacción no es posible. Una reacción S _N 1 es posible pero muy desfavorable. Implicaría la pérdida sin ayuda del grupo saliente y la formación de un catión arilo. El grupo nitro es el grupo activador más comúnmente encontrado, otros grupos son el ciano y el grupo acilo. El grupo saliente puede ser un halógeno o un sulfuro. Con el aumento de la electronegatividad, aumenta la velocidad de reacción para el ataque nucleofílico. Esto se debe a que el paso determinante de la velocidad para un S _NLa reacción Ar es el ataque del nucleófilo y la subsiguiente ruptura del sistema aromático; el proceso más rápido es el reformado favorable del sistema aromático después de la pérdida del grupo saliente. Como tal, se observa el siguiente patrón con respecto a la capacidad del grupo saliente de halógeno para S _N Ar: F > Cl ≈ Br > I (es decir, un orden inverso al esperado para una reacción de S _{N 2).} Si se mira desde el punto de vista de una reacción S _N 2 esto parecería contrario a la intuición, ya que el enlace CF se encuentra entre los más fuertes de la química orgánica, cuando de hecho el fluoruro es el grupo saliente ideal para un S _N Ar debido a la extrema polaridad del bono CF. Los nucleófilos pueden ser aminas, alcóxidos, sulfuros y carbaniones estabilizados.

Reacciones de sustitución nucleófila aromática

Algunas reacciones de sustitución típicas en arenos se enumeran a continuación.

• En el reordenamiento de Bamberger, las N-fenilhidroxilaminas se reorganizan en 4-aminofenoles. El nucleófilo es el agua.
• En la reacción de Sandmeyer, las sales de diazonio reaccionan con los haluros.
• El reordenamiento de Smiles es la versión intramolecular de este tipo de reacción.

Sin embargo, la sustitución aromática nucleófila no se limita a los arenos; la reacción tiene lugar incluso más fácilmente con heteroarenos. Las piridinas son especialmente reactivas cuando se sustituyen en la posición orto aromática o en la posición para aromática porque entonces la carga negativa se deslocaliza efectivamente en la posición del nitrógeno. Una reacción clásica es la reacción de Chichibabin (Aleksei Chichibabin, 1914) en la que la piridina reacciona con una amida de metal alcalino como la amida de sodio para formar 2-aminopiridina.

En el compuesto 3-nitropiridina-4-carboxilato de metilo, el grupo metanitro en realidad es desplazado por flúor con fluoruro de cesio en DMSO a 120 °C.

Sustitución aromática nucleófila asimétrica

Con nucleófilos de carbono como los compuestos de 1,3-dicarbonilo, la reacción se ha demostrado como un método para la síntesis asimétrica de moléculas quirales. Informado por primera vez en 2005, el organocatalizador (en un papel dual con el de un catalizador de transferencia de fase) se deriva de la cinconidina (bencilada en N y O).