Sitio frágil cromosómico

Un sitio frágil cromosómico es un punto hereditario específico en un cromosoma que tiende a formar una brecha o constricción y puede tender a romperse cuando la célula se expone a un estrés de replicación parcial. Según su frecuencia, los sitios frágiles se clasifican como sitios "comunes" o "raro". Hasta la fecha, se han identificado más de 120 sitios frágiles en el genoma humano.

Los sitios frágiles comunes se consideran parte de la estructura cromosómica normal y están presentes en todos (o casi todos) los individuos de una población. En condiciones normales, la mayoría de los sitios frágiles comunes no son propensos a roturas espontáneas. Los sitios frágiles comunes son de interés en los estudios del cáncer porque con frecuencia se ven afectados por el cáncer y se pueden encontrar en individuos sanos. Los sitios FRA3B (que alberga el gen FHIT) y FRA16D (que alberga el gen WWOX) son dos ejemplos bien conocidos y han sido un foco importante de investigación.

Se encuentran sitios frágiles raros en menos del 5% de la población y, a menudo, están compuestos por repeticiones de dos o tres nucleótidos. A menudo son susceptibles a roturas espontáneas durante la replicación, afectando con frecuencia a genes vecinos. Clínicamente, el sitio frágil raro más importante es FRAXA en el gen FMR1, que está asociado con el síndrome del X frágil, la causa más común de discapacidad intelectual hereditaria.

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Sitios frágiles raros

Clasificación

Los sitios frágiles raros (SRF) se clasifican en dos subgrupos según los compuestos que provocan la rotura: grupos sensibles al folato (para ver ejemplos, ver) y grupos no sensibles al folato, que son inducidos por bromodesoxiuridina (BrdU) o distamicina A, un antibiótico que se une preferentemente a pares AT de ADN. El grupo sensible al folato se caracteriza por una expansión de repeticiones CGG, mientras que el grupo no sensible al folato contiene muchas repeticiones de minisatélites ricas en AT.

Mecanismos de inestabilidad

Las repeticiones ricas en CGG y AT características de los RFS pueden formar horquillas y otras estructuras de ADN no B que bloquean las horquillas de replicación y pueden provocar roturas. Se ha demostrado que la ADN polimerasa se detiene en las secuencias repetidas de tripletes CTG y CGG, lo que puede dar lugar a una expansión continua mediante deslizamiento.

Sitios frágiles comunes

Clasificación

A diferencia de los RFS, los sitios frágiles comunes (CFS) no son el resultado de mutaciones de expansión repetida de nucleótidos. Son parte del genoma humano normal y suelen ser estables cuando no están bajo estrés replicativo. La mayoría de las roturas en el SFC son inducidas por dosis bajas del antibiótico afidicolina (APH). El tratamiento conjunto con bajas concentraciones del inhibidor de la topoisomerasa I, camptotecina (CPT), reduce la rotura inducida por APH. Las regiones del SFC están altamente conservadas en ratones y otras especies, incluidos primates, gatos, perros, cerdos, caballos, vacas, ratas topo indias y levaduras (para una revisión, ver). Si bien los SFC podrían ser el resultado de una estructura cromosómica de orden superior, la conservación en todas las especies también podría indicar que pueden tener algún propósito biológico conservado.

Mecanismos de inestabilidad

Se propone que la inestabilidad de los CFS se debe a una replicación tardía: es probable que los CFS inicien una replicación adecuada, pero tardan en completarla, lo que introduce roturas en regiones del ADN no replicadas. La replicación tardía puede ser el resultado de la formación de estructuras de ADN no B, como horquillas y toroides, que detiene la bifurcación de replicación en regiones ricas en AT, de manera análoga al mecanismo propuesto de rara inestabilidad del sitio frágil. La ataxia-telengiectasia y la quinasa del punto de control relacionada con Rad3 (ATR) son necesarias para mantener la estabilidad del SFC en condiciones de replicación normales y estresadas. La rotura se reduce después del tratamiento con CPT (camptotecina) (sin APH), lo que significa que CPT también tiene un papel necesario en la estabilización del SFC.

Relevancia clínica

Los sitios frágiles están asociados con numerosos trastornos y enfermedades, tanto heredables como no. El sitio FRAXA es quizás más famoso por su papel en el síndrome de X frágil, pero los sitios frágiles están clínicamente implicados en muchas otras enfermedades importantes, como el cáncer.

FRA3B y FRA16D se encuentran dentro de los grandes genes supresores de tumores, FHIT y WWOX, respectivamente. La alta frecuencia de eliminaciones en puntos de interrupción dentro de estos sitios frágiles se ha asociado con muchos cánceres, incluidos los de mama, pulmón y gástrico (para una revisión, ver)

Los genes de microRNA, que se involucran preferentemente en alteraciones cromosómicas, se encuentran frecuentemente en sitios frágiles. Las alteraciones cromosómicas pueden conducir a la desregulación del microRNA, que podría ser de importancia diagnóstica y pronóstico para los cánceres.

Además, el virus de la hepatitis B (VHB) y el virus VPH-16, la cepa del virus del papiloma humano con mayor probabilidad de producir cáncer, parecen integrarse preferentemente en o alrededor de sitios frágiles, y se ha propuesto que esto es crucial para el desarrollo de tumores. Los sitios frágiles también han sido implicados en una variedad de síndromes (para una revisión, ver). Por ejemplo, la rotura en el locus FRA11b o cerca de él se ha implicado en el síndrome de Jacobsen, que se caracteriza por la pérdida de parte del brazo largo del cromosoma 11 acompañada de un retraso mental leve. El sitio FRAXE está asociado con el desarrollo de una forma de retraso mental sin características fenotípicas distintivas. El síndrome de Seckel, una enfermedad genética caracterizada por niveles bajos de ATR, provoca una mayor inestabilidad de los cromosomas en sitios frágiles.

Sitios frágiles y genes afectados