Sistema de antígeno Duffy

Receptor de quimiocina/antígeno Duffy (DARC), también conocido como glucoproteína Fy (FY) o < b>CD234 (Clustre de Ddiferenciación 234), es una proteína que en humanos está codificada por el gen ACKR1.

El antígeno Duffy se encuentra en la superficie de los glóbulos rojos y lleva el nombre del paciente en el que se descubrió. La proteína codificada por este gen es una proteína de membrana glicosilada y un receptor no específico para varias quimiocinas. La proteína también es el receptor de los parásitos de la malaria humana Plasmodium vivax, Plasmodium knowlesi y del parásito de la malaria en simios Plasmodium cynomolgi. Los polimorfismos en este gen son la base del sistema de grupo sanguíneo Duffy.

Historia

En la década de 1920 se observó que los africanos negros tenían cierta resistencia intrínseca a la malaria, pero la base de esto seguía siendo desconocida. El gen del antígeno Duffy fue el cuarto gen asociado con la resistencia después de los genes responsables de la anemia falciforme, la talasemia y la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa.

En 1950, el antígeno Duffy fue descubierto en un hemofílico al que se le transfundieron múltiples veces llamado Richard Duffy, cuyo suero contenía el primer ejemplo de anticuerpo anti-Fya. En 1951, se descubrió en el suero el anticuerpo contra un segundo antígeno, Fyb. Utilizando estos dos anticuerpos, se definieron tres fenotipos comunes: Fy(a+b+), Fy(a+b-) y Fy(a-b+).

Más tarde se descubrieron varios otros tipos, lo que eleva el total actual a 6: Fya, Fyb, Fy3, Fy4, Fy5 y Fy6. Sólo Fya, Fyb y Fy3 se consideran clínicamente importantes. Rara vez se han informado reacciones a Fy5. Ahora se cree que el antígeno Fy4, descrito originalmente en los eritrocitos Fy (a–b–), es un antígeno distinto y no relacionado y ya no está incluido en el sistema FY.

Genética y genómica

El gen del receptor de quimiocina/antígeno Duffy (gp-Fy; CD234) se encuentra en el brazo largo del cromosoma 1 (1.q22-1.q23) y se clonó en 1993. El gen se localizó por primera vez en el cromosoma 1 en 1968, y fue el primer antígeno del sistema sanguíneo localizado. Es un gen de copia única que abarca más de 1500 bases y está dividido en dos exones. El gen codifica una glicoproteína ácida de 336 aminoácidos. Lleva los determinantes antigénicos del sistema de grupo sanguíneo Duffy, que constan de cuatro alelos codominantes (FY*A y FY*B) que codifican los antígenos Fy-a y Fy-b respectivamente, FY*X y FY*Fy, cinco fenotipos (Fy-a, Fy-b, Fy-o, Fy-x y Fy-y) y cinco antígenos. Fy-x es una forma de Fy-b donde el gen Fy-b está mal expresado. Fy-x también se conoce como Fy-b^débil o Fy-b^Wk.

Este gen ha sido redesignado como ACKR1.

Fy-a y Fy-b se diferencian por un único aminoácido en la posición 42: glicina en Fy-a y ácido aspártico en Fy-b (guanina en Fy-a y adenosina en Fy-b en la posición 125). Se conoce una segunda mutación que causa un fenotipo Duffy negativo: la mutación responsable es G -> A en la posición 298. La base genética para el fenotipo Fy(a-b-) es una mutación puntual en el promotor específico eritroide (una mutación T -> C en la posición -33 en el cuadro GATA). Esta mutación se produce en el alelo Fy-b y ha sido denominada Fy-b^Es (eritroide silenciosa). Se han identificado dos isotipos. El alelo Fy-x se caracteriza por una débil reacción anti-Fy-b y parece ser el resultado de dos transiciones separadas: Citosina265Treonina (Arginina89Cisteína) y Guanina298Adenosina (Alanina100Treonina). También se ha descrito una tercera mutación (una transversión) en este gen, G145T (Alanine49Serine), que se ha asociado con el fenotipo Fy-x.

La mayoría de las personas negras negativas a Duffy portan un alelo Fy-b silencioso con una única sustitución de T por C en el nucleótido -33, lo que afecta la actividad del promotor en las células eritroides al alterar un sitio de unión para el factor de transcripción eritroide GATA1. El gen todavía se transcribe en células no eritroides en presencia de esta mutación.

El fenotipo Duffy negativo ocurre con baja frecuencia entre los blancos (~3,5%) y se debe a una tercera mutación que da como resultado una proteína inestable (Arg89Cys: citosina -> timidina en la posición 265).

El alelo silencioso ha evolucionado al menos dos veces en la población negra de África y se ha encontrado evidencia de selección para este alelo. La presión de selección involucrada aquí parece ser más compleja de lo que muchos libros de texto podrían sugerir. También se ha documentado una evolución independiente de este fenotipo en Papua Nueva Guinea.

Un estudio comparativo de este gen en siete especies de mamíferos reveló diferencias significativas entre especies. Las especies examinadas incluyeron Pan troglodytes (chimpancé), Macaca mulatta (mono rhesus), Pongo pygmaeus (orangután), Rattus norvegicus (rata marrón), Mus musculus (ratón), Monodelphis domestica (zarigüeya), Bos taurus (vaca) y Canis familiaris (perro).

Hay tres exones presentes en humanos y chimpancés, mientras que en las otras especies sólo hay dos exones. Este exón adicional se encuentra en el extremo 5' final y no tiene codificación alguna. Tanto el tamaño del intrón como del exón varían considerablemente entre las especies examinadas. Entre el chimpancé y el humano se observaron 24 diferencias en la secuencia de nucleótidos. De estos, 18 ocurrieron en regiones no codificantes. De las 6 restantes, 3 eran mutaciones sinónimas y 3 no sinónimas. Se desconoce el significado de estas mutaciones, si es que las hay.

El ortólogo de ratón ha sido clonado y presenta un 63 % de homología con el gen humano a nivel de aminoácidos. El gen del ratón se encuentra en el cromosoma 1, entre los marcadores genéticos Xmv41 y D1Mit166. El gen del ratón tiene dos exones (100 y 1064 nucleótidos de longitud), separados por un intrón de 461 pares de bases. En el ratón, DARC se expresa durante el desarrollo embrionario entre los días 9,5 y 12.

En los babuinos amarillos (Papio cynocephalus), las mutaciones en este gen se han asociado con la protección contra la infección con especies del género Hepatocystis.

La forma ancestral de los alelos DARC existentes en humanos parece ser el alelo FY*B.

El gen parece estar bajo una fuerte selección purificadora. Aún no se ha identificado la causa de esta presión selectiva.

Biología molecular

El análisis bioquímico del antígeno Duffy ha demostrado que tiene un alto contenido de estructura secundaria de hélice α, típica de los receptores de quimiocinas. Sus N-glicanos son en su mayoría del tipo de complejo triantenario terminado con residuos de ácido siálico unidos a α2-3 y α2-6 con GlcNAc bisectante y fucosa unida a α1-6 en el núcleo.

El antígeno Duffy se expresa en mayores cantidades en los reticulocitos que en los eritrocitos maduros. Si bien el antígeno Duffy se expresa en los eritroblastos de la médula ósea y los eritrocitos circulantes, también se encuentra en las células de Purkinje del cerebelo, las células endoteliales de los capilares tiroideos, las vénulas poscapilares de algunos órganos, incluidos el bazo, el hígado y el riñón, y las grandes vénulas pulmonares.. El antígeno Duffy tiene entonces un perfil de expresión celular único en las neuronas cerebelosas, las células endoteliales venulares y las células eritroides. En algunas personas que carecen del antígeno Duffy en sus eritrocitos, todavía se expresa en otros tipos de células.

Tiene dos sitios potenciales de glicosilación ligada a N en la asparagina (Asn) 16 y Asn27.

Se ha descubierto que el antígeno Duffy actúa como un receptor multiespecífico para quimiocinas de las familias C-C y C-X-C, que incluyen:

• monocyte chemotactic protein-1 (MCP-1) - CCL2
• regulado sobre activación T normal expresado y secreto (RANTES) - CCL5
• actividad estimulante del crecimiento del melanoma (MSGA-α), KC, proteína activadora de neutrófilos 3 (NAP-3) - CXCL1/CXCL2

y las quimiocinas angiogénicas CXC:

• Crecimiento relacionado gen alfa (GRO-α) - CXCL1
• Factor de plaquetas 4 - CXCL4
• ENA-78 - CXCL5
• Neutrophil activado peptide-2 (NAP-2) - CXCL7
• Interleukin-8 (IL-8) - CXCL8

En consecuencia, la proteína Fy también se conoce como DARC (Receptor de antígeno Duffy para quimiocinas). El sitio de unión de quimiocinas en el receptor parece estar localizado en el extremo amino. Se predice que el antígeno tendrá 7 dominios transmembrana, un dominio N-terminal exocelular y un dominio C-terminal endocelular. La alineación con otros siete receptores acoplados a proteína G transmembrana muestra que DARC carece del motivo DRY altamente conservado en el segundo bucle intracelular de la proteína que se sabe que está asociado con la señalización de la proteína G. De acuerdo con este hallazgo, la unión del ligando por DARC no induce la transducción de señales acopladas a proteína G ni un flujo de Ca2+ a diferencia de otros receptores de quimiocinas. Según estas alineaciones, se considera que el antígeno Duffy es más similar a los receptores de interleucina-8B.

El análisis de Scatchard de los estudios de unión competitiva ha demostrado una unión de alta afinidad al antígeno Duffy con valores de unión de constantes de disociación (KD) de 24 ± 4,9, 20 ± 4,7, 41,9 ± 12,8 y 33,9 ± 7 nanomoles para MGSA, interleucina-8., RANTES y péptido quimiotáctico de monocitos-1 respectivamente.

En las células transfectadas con DARC, DARC se internaliza después de la unión del ligando y esto llevó a la hipótesis de que la expresión de DARC en la superficie de eritrocitos, células endoteliales, neuronales y epiteliales puede actuar como una esponja y proporcionar un mecanismo por el cual la inflamación Las quimiocinas pueden eliminarse de la circulación y modificarse su concentración en el entorno local. Esta hipótesis también ha sido cuestionada después de que se crearan ratones knockout. Estos animales parecían sanos y tenían respuestas normales a la infección. Si bien actualmente (2006) se desconoce la función del antígeno Duffy, se están acumulando pruebas que sugieren un papel en la migración de neutrófilos de la sangre a los tejidos y en la modulación de la respuesta inflamatoria.

También se sabe que la proteína interactúa con la proteína KAI1 (CD82), una glicoproteína de superficie de los leucocitos, y puede tener un papel en el control del cáncer.

Se ha demostrado que el antígeno Duffy existe como un homooligómero constitutivo y que se heterooligomeriza con el receptor de quimiocina CC CCR5 (CD195). La formación de este heterodímero altera la quimiotaxis y el flujo de calcio a través de CCR5, mientras que la internalización de CCR5 en respuesta a la unión del ligando permanece sin cambios.

Se ha demostrado que DARC internaliza quimiocinas pero no las elimina. Media la transcitosis de quimiocinas, lo que conduce a la retención apical de quimiocinas intactas y a una mayor migración de leucocitos.

La actividad estimulante del crecimiento del melanoma de unión inhibe la unión de P. conocimientos a DARC.

Genética de poblaciones

Las diferencias en la distribución racial de los antígenos Duffy se descubrieron en 1954, cuando se descubrió que la inmensa mayoría de las personas de ascendencia africana tenían el fenotipo eritrocitario Fy(a-b-): 68% en afroamericanos y 88-100%. en los africanos (incluido más del 90% de los africanos occidentales). Este fenotipo es extremadamente raro en los blancos. Debido a que el antígeno Duffy es poco común en las personas de ascendencia africana negra, la presencia de este antígeno se ha utilizado para detectar una mezcla genética. En una muestra de afroamericanos (n = 235), afrocaribeños (n = 90) y colombianos (n = 93) no emparentados, la frecuencia del alelo -46T (Duffy positivo) fue del 21,7%, 12,2% y 74,7% respectivamente..

En general, las frecuencias de los antígenos Fya y Fyb en los blancos son del 66 % y el 83 % respectivamente, en los asiáticos del 99 % y el 18,5 % respectivamente y en los negros del 10 % y el 23 % respectivamente. La frecuencia de Fy3 es 100% blancos, 99,9% asiáticos y 32% negros. Las frecuencias fenotípicas son:

• Fy(a+b+): 49% Blancos, 1% Negros, 9% chino
• Fy(a-b+): 34% Blancos, 22% Negros, #1 % chino
• Fy(a+b-): 17% Blancos, 9% Negros, 91% chino

Aunque anteriormente se había sugerido un posible papel en la protección de los seres humanos contra la malaria, esto no se confirmó clínicamente hasta 1976. Desde entonces se han llevado a cabo muchos estudios para dilucidar la prevalencia de los alelos del antígeno Duffy en diferentes poblaciones, entre ellas:

• La mutación Ala100Thr (G - título A en la primera posición del codón, la base número 298 del alelo FY*B se pensó que era puramente un genotipo blanco, pero desde entonces se ha descrito en brasileños. Sin embargo, los autores del estudio señalan que la población brasileña ha surgido del matrimonio entre portugueses, africanos negros e indios, lo que explica la presencia de esta mutación en algunos miembros de los grupos no blancos de Brasil. Dos de los tres sujetos de prueba afrobrasileños que se encontraron para tener la mutación (de un total de 25 afrobrasileños probados) también estaban relacionados entre sí, ya que uno era madre y la otra hija.
• Este antígeno junto con otros antígenos del grupo sanguíneo se utilizó para identificar al pueblo vasco como grupo genéticamente separado. Se está examinando su uso en ciencias forenses.
• Las Islas Andaman y Nicobar, parte de la India, fueron habitadas originalmente por 14 tribus aborígenes. Varios de ellos han desaparecido. Una tribu sobreviviente —los Jarawas— vive en tres áreas de la selva del sur de Andamán y una zona de la selva en Medio Andamán. La zona es endémica para la malaria. La especie causante es Plasmodium falciparum: no hay evidencia para la presencia de Plasmodium vivax. La agrupación de sangre reveló una ausencia de antígenos Fy(a) y Fy(b) en dos áreas y una baja prevalencia en otras dos.
• En los judíos yemenitas la frecuencia del alelo Fy es 0.5879. La frecuencia de este alelo varía de 0.1083 a 0.2191 entre los judíos de Oriente Medio, África del Norte y Europa del Sur. La incidencia de Fya entre los judíos ashkenazis es 0.44 y entre los judíos no ashkenazis es de 0.33. La incidencia de Fyb es mayor en ambos grupos con frecuencias de 0,53 y 0,64 respectivamente.
• En las poblaciones étnicas chinas —el pueblo de Han y Ella— las frecuencias de los alelos de Fya y Fyb fueron 0,94 y 0,06 y 0,98 y 0,02 respectivamente.
• La frecuencia del alelo Fya en la mayoría de las poblaciones asiáticas es ~95%.
• En Grande Comore (también conocido como Ngazidja) la frecuencia del fenotipo Fy(a- b-) es 0.86.
• La incidencia de Fy(a+b-) en el norte de la India entre los donantes de sangre es 43,85%.
• En el Magreb, el Cuerno de África y el Valle del Nilo, las poblaciones afroasiáticas (Hamitic-Semitic) que hablan son en gran medida de positivo. Entre el 70%-98% de los grupos Hamito-Semitic en Etiopía fueron encontrados como Duffy-positivos. El análisis serológico y basado en el ADN de 115 tunecinos no relacionados también encontró una frecuencia FY*X de 0.0174; FY*1 = 0.291 (expresado 0.260, silencioso 0.031); FY*2 = 0.709 (expresado 0.427; silencioso 0.282). Dado que el silencio FY*2 es el alelo más común en África Occidental, su menor incidencia en la muestra probablemente representa la difusión reciente de esta última región.
• En Nouakchott, Mauritania en general el 27% de la población es Duffy-positiva. El 54% de los moros son antígenos Duffy positivos, mientras que sólo el 2% de los grupos étnicos negros (principalmente Poulares, Soninke y Wolof) son Duffy positivo.
• Se ha elaborado un mapa de la distribución del antígeno Duffy. El alelo más frecuente en todo el mundo es FY*A. En todo el África subsahariana el alelo predominante es el silencioso^ES variante.
• En Irán el fenotipo Fy (a-b-) se encontró en el 3,4%.

Parece haber habido un barrido selectivo en África que redujo la incidencia de este antígeno allí. Este barrido parece haber ocurrido hace entre 6.500 y 97.200 años (intervalo de confianza del 95%).

La distribución dentro de la India se ha estudiado con cierto detalle.

Importancia clínica

Históricamente no se ha apreciado el papel de este antígeno aparte de su importancia como receptor de los protozoos de Plasmodium. Trabajos recientes han identificado una serie de funciones adicionales para esta proteína.

Malaria

En los eritrocitos, el antígeno Duffy actúa como receptor para la invasión de los parásitos de la malaria humana P. vivax y P. conocimiento. Esto se demostró por primera vez en 1980. Se cree que los individuos negativos a Duffy cuyos eritrocitos no expresan el receptor son resistentes a la invasión de merozoitos, aunque P. vivax se ha informado en niños con resultados negativos a Duffy en Kenia, lo que sugiere un papel en la resistencia a las enfermedades, no a la infección. Este antígeno también puede desempeñar un papel en la invasión de eritrocitos en el parásito de la malaria en roedores P. yoeli. El epítopo Fy6 es necesario para P. vivax invasión.

La protección a P. vivax, la malaria conferida por la ausencia del antígeno Duffy parece ser, en el mejor de los casos, muy limitada en Madagascar. Aunque el 72% de la población es antígeno Duffy negativo, el 8,8% de los individuos negativos al antígeno Duffy eran portadores asintomáticos de P. vivax. También se ha encontrado malaria en Angola y Guinea Ecuatorial en individuos Duffy negativos. P. vivax en un individuo negativo al antígeno Duffy en Mauritania. Se han reportado infecciones similares en Brasil y Kenia. Se han notificado casos adicionales de infección en personas negativas al antígeno Duffy en el Congo y Uganda. Un estudio en Brasil sobre la protección contra P. vivax ofrecido por la falta del antígeno Duffy no encontró resistencia diferencial a la malaria vivax entre individuos positivos y negativos al antígeno Duffy.

El mono nocturno de Nancy Ma (A. nancymaae) se utiliza como modelo animal de P. vivax infección. Esta especie' Los eritrocitos poseen el antígeno Duffy y este antígeno se utiliza como receptor de P. vivax sobre los eritrocitos de esta especie.

El examen de este gen en 497 pacientes en el estado de Amazonas, Brasil, realizado por el médico Sérgio Albuquerque, sugiere que los genotipos FY*A/FY*B-33 y FY*B/FY*B-33 (donde - 33 se refiere a la mutación nula en la posición -33 en el cuadro GATA) puede tener una ventaja sobre los genotipos FY*A/FY*B y FY*A/FY*A, FY*A/FY*B, FY*A/ FY*X y FY*B/FY*X. Los genotipos FY*A/FY*B y FY*A/FY*A mostraron estar asociados con mayores tasas de P. vivax y se demostró que FY*B/FY*X y FY*A/FY*X estaban asociados con bajos niveles de parasitismo.

Se ha informado de una diferencia entre la susceptibilidad a la malaria por Plasmodium vivax. Los eritrocitos que expresaban Fya tenían entre un 41 y un 50 % menos de unión a P. vivax en comparación con las células Fyb. Las personas con el fenotipo Fy(a+b-) tienen un riesgo reducido de entre un 30% y un 80% de padecer malaria clínica por vivax, pero no por falciparum.

La unión del factor plaquetario 4 (CXCL4) parece ser crítica para la destrucción de P inducida por plaquetas. falciparum.

La proteína de unión al antígeno Duffy en P. vivax se compone de tres subdominios y se cree que funciona como un dímero. Los residuos críticos de unión a DARC se concentran en la interfaz del dímero y a lo largo de una superficie relativamente plana que abarca porciones de dos subdominios.

Un estudio realizado en Brasil confirmó el efecto protector de FY*A/FY*O contra la malaria. Por el contrario, el genotipo FY*B/FY*O se asoció con un mayor riesgo.

Asma

El asma es más común y tiende a ser más grave en las personas de ascendencia africana. Parece haber una correlación tanto con los niveles de IgE total como con el asma y las mutaciones en el antígeno Duffy.

Hematopoyesis

El antígeno Duffy juega un papel fundamental en la hematopoyesis. De hecho, los glóbulos rojos nucleados presentes en la médula ósea tienen una alta expresión de DARC, lo que facilita su contacto directo con las células madre hematopoyéticas. La ausencia de DARC eritroide altera la hematopoyesis, incluidas las células madre y progenitoras, lo que en última instancia da lugar a neutrófilos fenotípicamente distintos. Como resultado, los neutrófilos maduros de los individuos Duffy negativos portan más "armas" contra patógenos infecciosos. Por lo tanto, los patrones fisiológicos alternativos de hematopoyesis y producción de células de la médula ósea dependen de la expresión de DARC en el linaje eritroide.

Neutropenia étnica benigna

Las personas con el genotipo Duffy nulo tienen un recuento de neutrófilos persistentemente más bajo que el rango normal típico de laboratorio, pero la menor cantidad de neutrófilos circulantes asociados con este genotipo no parece conferir un mayor riesgo de infección. El uso clínico del término "neutropénico étnico benigno" describir este fenómeno sigue estando muy extendido, pero el término es problemático ya que el genotipo nulo de Duffy es común en individuos con ascendencia africana y ciertos del Medio Oriente, y el término implica que los individuos con ascendencia europea tienen el recuento de neutrófilos de referencia normal. Los neutrófilos distintivos que se forman en ausencia de DARC en el linaje eritroide (ver arriba - papel de DARC en la hematopoyeisis) abandonan fácilmente el torrente sanguíneo, lo que explica la aparente menor cantidad de neutrófilos en la sangre de individuos sin Duffy. No reconocer que las personas con ascendencia africana a menudo tienen recuentos saludables de neutrófilos asociados al antígeno nulo de Duffy en lugar de neutropenia ha contribuido históricamente a la inequidad en el acceso a los medicamentos que requieren control sanguíneo debido al riesgo de neutropenia, incluida la quimioterapia y el medicamento antipsicótico clozapina. La menor cantidad de neutrófilos circulantes puede hacer que las personas con el genotipo Duffy nulo caigan por debajo de lo que normalmente se consideraría seguro para continuar con estos tratamientos, a pesar de que nuevos datos muestran que el funcionamiento de los neutrófilos se conserva en estos individuos.

Cáncer

Las interacciones entre el supresor de metástasis KAI1 en las células tumorales y el receptor de citoquinas DARC en las células vasculares adyacentes suprimen la metástasis tumoral. En muestras de cáncer de mama humano, la baja expresión de la proteína DARC se asocia significativamente con el estado del receptor de estrógeno, tanto en los ganglios linfáticos como con metástasis a distancia y una mala supervivencia.

Respuesta de endotoxinas

La respuesta procoagulante al lipopolisacárido (endotoxina bacteriana) se reduce en los africanos con antígeno Duffy negativo en comparación con los blancos con Duffy positivo. Es probable que esta diferencia involucre genes adicionales.

Infección por VIH

Se ha encontrado una conexión entre la susceptibilidad al VIH y la expresión del antígeno Duffy. La ausencia del receptor DARC parece aumentar la susceptibilidad a la infección por VIH. Sin embargo, una vez establecida, la ausencia del receptor DARC parece ralentizar la progresión de la enfermedad.

El VIH-1 parece poder unirse a los eritrocitos a través de DARC.

La asociación entre el antígeno Duffy y la infección por VIH parece ser compleja. La leucopenia (un bajo recuento total de glóbulos blancos) se asocia con una supervivencia relativamente pobre en la infección por VIH y esta asociación es más marcada en los blancos que en las personas de ascendencia africana negra, a pesar de los recuentos (en promedio) más bajos de glóbulos blancos encontrados en los africanos negros. Esta diferencia parece correlacionarse con un genotipo particular (-46C/C) asociado con la ausencia del antígeno Duffy. Este genotipo sólo se ha encontrado en africanos negros y sus descendientes. La fuerza de esta asociación aumenta inversamente con el recuento total de glóbulos blancos. La base de esta asociación probablemente esté relacionada con el papel del antígeno Duffy en la unión de citoquinas, pero esto aún no se ha verificado.

Un estudio de 142 trabajadoras sexuales sudafricanas negras de alto riesgo durante 2 años reveló una tasa de seroconversión del 19,0%. El riesgo de seroconversión parecía estar correlacionado con recuentos bajos de neutrófilos asociados con la nula de Duffy.

Inflamación

Se ha informado una asociación con los niveles de proteína quimioatrayente de monocitos-1.

En la población sarda, una asociación de varias variantes en el gen DARC (codificante y no codificante) se correlaciona con niveles séricos elevados de proteína quimioatrayente de monocitos (MCP -1). Una nueva variante en esta población, que consiste en la sustitución del aminoácido arginina por una cisteína en la posición 89 de la proteína, disminuye la capacidad de unirse a quimiocinas.

DARC también se ha relacionado con la artritis reumatoide (AR), posiblemente mostrando quimiocinas como CXCL5 en la superficie de las células endoteliales dentro de la membrana sinovial, lo que aumenta el reclutamiento de neutrófilos en el estado de la enfermedad.

Trasplante de pulmón

El antígeno Duffy ha sido implicado en el rechazo de trasplantes de pulmón.

Mieloma múltiple

Se ha informado una mayor incidencia del antígeno Duffy en pacientes con mieloma múltiple en comparación con controles sanos.

Neumonía

El antígeno Duffy está presente en el lecho vascular pulmonar normal. Su expresión aumenta en los lechos vasculares y los tabiques alveolares del parénquima pulmonar durante la neumonía supurativa.

Embarazo

El antígeno Duffy ha sido implicado en la enfermedad hemolítica del recién nacido.

Cáncer de próstata

El trabajo experimental ha sugerido que la expresión de DARC inhibe el crecimiento del tumor de próstata. Los hombres de ascendencia africana negra tienen mayor riesgo de cáncer de próstata que los hombres de ascendencia europea o asiática (60% más de incidencia y el doble de mortalidad en comparación con los blancos). Sin embargo, la contribución de DARC a este mayor riesgo se ha probado en hombres jamaicanos de ascendencia africana negra. Se descubrió que ninguno de los mayores riesgos podía atribuirse al gen DARC. Aún se desconoce el motivo de este mayor riesgo.

Trasplante renal

Los anticuerpos y una respuesta celular al antígeno Duffy se han asociado con el rechazo del trasplante renal.

Anemia falciforme

Las personas con antígeno Duffy negativo y anemia falciforme tienden a sufrir daños orgánicos más graves que aquellos con el antígeno Duffy. Los pacientes con Duffy positivo exhiben recuentos más altos de glóbulos blancos, neutrófilos polinucleares, niveles plasmáticos más altos de IL-8 y RANTES que los pacientes con Duffy negativo.

Ovolocitosis del sudeste asiático

Hay un aumento de ~10% en la expresión de Fy en eritrocitos con ovalocitosis del sudeste asiático.

Medicina transfusional

Un receptor de sangre Duffy negativo puede tener una reacción a la transfusión si el donante es Duffy positivo. Dado que la mayoría de las personas con Duffy negativo son de ascendencia africana, las donaciones de sangre de personas de origen africano negro son importantes para los bancos de transfusión.

Datos de transfusión

Símbolo de la Sociedad Internacional de Transfusión Sanguínea (ISBT): FY

Número ISBT: 008

Símbolo del gen: FY

Nombre del gen: grupo sanguíneo Duffy

Número de antígenos Duffy: 6

Tipo de anticuerpo

Casi en su totalidad IgG. Suele predominar la IgG1. La IgM ocurre pero es rara.

Comportamiento de los anticuerpos

Anti-Fy^a es un anticuerpo común, mientras que anti-Fy^b es aproximadamente 20 veces menos común. Son reactivos a la temperatura corporal y, por lo tanto, son clínicamente significativos. aunque normalmente no se unen al complemento. Los anticuerpos se adquieren mediante exposición (embarazo o antecedentes de transfusión de sangre) y aloinmunización posterior. Muestran dosis (reaccionan más fuertemente a las células homocigotas que a las células heterocigotas).

Reacciones transfusionales

Por lo general, es leve, pero puede ser grave e incluso mortal. Aunque generalmente ocurren inmediatamente, pueden ocurrir después de un retraso (hasta 24 horas). Estas reacciones suelen ser causadas por anti-Fy^a o anti-Fy^b. anti-Fy3 puede causar reacciones transfusionales hemolíticas agudas o retardadas, pero sólo en raras ocasiones. Anti-Fy5 también puede causar reacciones transfusionales hemolíticas tardías.

Enfermedad hemolítica del feto y del recién nacido

La enfermedad hemolítica del feto y del recién nacido suele ser leve, pero rara vez puede ser grave. Casi siempre se debe a anti-Fy^a y raramente a anti-Fyb o Fy3.