Síntesis del éter de Williamson

La síntesis del éter Williamsson es una reacción orgánica, que forma un éter a partir de un organohaluro y un alcohol desprotonado (alcóxido). Esta reacción fue desarrollada por Alexander Williamson en 1850. Normalmente implica la reacción de un ion alcóxido con un haluro de alquilo primario mediante una reacción SN2. Esta reacción es importante en la historia de la química orgánica porque ayudó a probar la estructura de los éteres.

El mecanismo de reacción general es el siguiente:

Un ejemplo es la reacción del etóxido de sodio con cloroetano para formar éter dietílico y cloruro de sodio:

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Mecanismo

La reacción del éter de Williamson sigue un mecanismo de sustitución nucleófila bimolecular S_N2. En un mecanismo de reacción S_N2 hay un ataque trasero de un electrófilo por un nucleófilo y ocurre en un mecanismo concertado (sucede todo a la vez). Para que tenga lugar la reacción S_N2 debe haber un buen grupo saliente que sea fuertemente electronegativo, comúnmente un haluro.

En la reacción del éter de Williamson existe un ion alcóxido (RO^-) que actúa como nucleófilo, atacando al carbono electrófilo con el grupo saliente, que en la mayoría de los casos es un tosilato de alquilo o un haluro de alquilo. El sitio de salida debe ser un carbono primario, porque los sitios de salida secundarios y terciarios generalmente prefieren proceder como una reacción de eliminación. Además, esta reacción no favorece la formación de éteres voluminosos como el éter di-tercbutílico, debido al impedimento estérico y a la formación predominante de alquenos.

Alcance

La reacción de Williamson tiene un amplio alcance, se usa ampliamente tanto en laboratorio como en síntesis industrial, y sigue siendo el método más simple y popular para preparar éteres. Se preparan fácilmente éteres tanto simétricos como asimétricos. En particular, de la reacción intramolecular de las halohidrinas se obtienen epóxidos.

En el caso de éteres asimétricos, existen dos posibilidades para la elección de los reactivos, y normalmente uno es preferible en función de la disponibilidad o de la reactividad. La reacción de Williamson también se utiliza frecuentemente para preparar un éter indirectamente a partir de dos alcoholes. Primero uno de los alcoholes se convierte en un grupo saliente (generalmente tosilato) y luego los dos reaccionan juntos.

El alcóxido (o arilóxido) puede ser primario y secundario. Los alcóxidos terciarios tienden a dar una reacción de eliminación debido al impedimento estérico. Por otra parte, el agente alquilante es lo más preferentemente primario. Los agentes alquilantes secundarios también reaccionan, pero los terciarios suelen ser demasiado propensos a reacciones secundarias para ser de uso práctico. El grupo saliente suele ser un haluro o un éster sulfonato sintetizado para los fines de la reacción. Dado que las condiciones de la reacción son bastante forzadas, a menudo se utilizan grupos protectores para pacificar otras partes de las moléculas que reaccionan (por ejemplo, otros alcoholes, aminas, etc.)

La síntesis del éter Williamson es una reacción orgánica común en la síntesis industrial y en los laboratorios de enseñanza de pregrado. Los rendimientos de estas síntesis de éter son tradicionalmente bajos cuando los tiempos de reacción se acortan, lo que puede ser el caso de las clases de laboratorio de pregrado. Si no se permite que las reacciones refluyan durante el tiempo correcto (entre 1 y 8 horas, entre 50 y 100 °C), es posible que la reacción no se complete, generando un rendimiento general deficiente del producto. Para ayudar a mitigar este problema, ahora se está utilizando tecnología mejorada con microondas para acelerar los tiempos de reacción en reacciones como la síntesis del éter de Williamson. Esta tecnología ha transformado los tiempos de reacción que requerían reflujo de al menos 1,5 horas a un rápido funcionamiento en microondas de 10 minutos a 130 °C y esto ha aumentado el rendimiento de éter sintetizado de un rango de 6-29 % a 20-55 % (datos fue compilado a partir de varias secciones de laboratorio diferentes que incorporan la tecnología en sus síntesis).

También se han producido avances significativos en la síntesis de éteres cuando se utilizan temperaturas de 300 °C y superiores y se utilizan agentes alquilantes más débiles para facilitar una síntesis más eficiente. Esta metodología ayuda a agilizar el proceso de síntesis y hace que la síntesis a escala industrial sea más factible. La temperatura mucho más alta hace que el agente alquilante débil sea más reactivo y menos probable que produzca sales como subproducto. Este método ha demostrado ser muy selectivo y especialmente útil en la producción de éteres aromáticos como el anisol, que tiene cada vez más aplicaciones industriales.

Condiciones

Dado que los iones alcóxido son altamente reactivos, generalmente se preparan inmediatamente antes de la reacción o se generan in situ. En química de laboratorio, la generación in situ se logra con mayor frecuencia mediante el uso de una base de carbonato o hidróxido de potasio, mientras que en las síntesis industriales la catálisis por transferencia de fase es muy común. Se puede utilizar una amplia gama de disolventes, pero los disolventes próticos y apolares tienden a ralentizar fuertemente la velocidad de reacción, como resultado de la disminución de la disponibilidad del nucleófilo libre. Por este motivo se utilizan con especial frecuencia acetonitrilo y N,N-dimetilformamida.

Una reacción típica de Williamson se lleva a cabo entre 50 y 100 °C y se completa en 1 a 8 h. A menudo es difícil lograr la desaparición completa del material de partida y las reacciones secundarias son comunes. Generalmente se logran rendimientos del 50 al 95% en síntesis de laboratorio, mientras que se puede lograr una conversión casi cuantitativa en procedimientos industriales.

La catálisis no suele ser necesaria en las síntesis de laboratorio. Sin embargo, si se utiliza un agente alquilante no reactivo (por ejemplo, un cloruro de alquilo), entonces la velocidad de reacción se puede mejorar mucho mediante la adición de una cantidad catalítica de una sal de yoduro soluble (que sufre un intercambio de haluro con el cloruro para producir una sal mucho más reactiva). yoduro, una variante de la reacción de Finkelstein). En casos extremos se pueden añadir compuestos de plata como el óxido de plata:

El ion de plata se coordina con el grupo saliente de haluro para facilitar su salida. Finalmente, a veces se utilizan catalizadores de transferencia de fase (por ejemplo, bromuro de tetrabutilamonio o 18-corona-6) para aumentar la solubilidad del alcóxido ofreciendo un contraión más suave. Un ejemplo más de reacción de eterificación en el sistema trifásico en condiciones catalíticas de transferencia de fase es la reacción de cloruro de bencilo y alcohol furfurílico.

Reacciones secundarias

La reacción de Williamson a menudo compite con la eliminación catalizada por bases del agente alquilante, y la naturaleza del grupo saliente, así como las condiciones de reacción (particularmente la temperatura y el disolvente) pueden tener un fuerte efecto sobre cuál se favorece. En particular, algunas estructuras de agente alquilante pueden ser particularmente propensas a la eliminación.

When the nucleophile is an aryl iodide ion, the Williamson reaction can also compete with alkylation on the ring since the aryl oxide is an ambident nucleophile.