Síntesis de indol de Larock

La síntesis de indol de Larock es una reacción de heteroanulación que utiliza paladio como catalizador para sintetizar indoles a partir de una ortoyodoanilina y un alquino disustituido. También se conoce como heteroanulación de Larock. La reacción es extremadamente versátil y puede usarse para producir distintos tipos de indoles. La síntesis de indol de Larock fue propuesta por primera vez por Richard C. Larock en 1991 en la Universidad Estatal de Iowa.

Reacción general

La reacción suele ocurrir con una o-yodianilina o sus derivados, 2-5 equivalentes de un alquino, paladio(II) (PdII), un exceso de carbonato base de sodio o potasio, PPh₃, y 1 equivalente de LiCl o n-Bu₄NCl. Se ha demostrado que los derivados N-metilo, N-acetilo y N-tosil de ortoyodoanilinas son las anilinas más exitosas que pueden usarse para producir rendimientos de buenos a excelentes.

Reactivos y condiciones óptimas

Cloruros

Se utiliza LiCl o n-Bu₄N dependiendo de las condiciones de reacción, pero LiCl parece ser la base más eficaz en la anulación del indol de Larock. La estequiometría del LiCl también es considerablemente importante, ya que más de 1 equivalente de LiCl reducirá la velocidad de reacción y reducirá el rendimiento general.

Bases

Se han utilizado bases distintas al carbonato de sodio o potasio para producir un buen rendimiento general de la reacción de anulación. Por ejemplo, se puede utilizar KOAc con 1 equivalente de LiCl. Sin embargo, la reacción que utiliza KOAc debe usarse a 120 °C para completar la reacción en un tiempo razonable. Por el contrario, K₂CO₃ se puede utilizar a 100 °C.

Alquinos

La síntesis de indol de Larock es una reacción flexible debido en parte a la variedad de alquinos sustituidos que se pueden utilizar en la reacción de anulación. En particular, se han utilizado con éxito alquinos con sustituyentes que incluyen alquilos, arilos, alquenilos, hidroxilos y sililos. Sin embargo, se ha demostrado que los grupos alquilo terciario o trimetilsililo más voluminosos proporcionan un mayor rendimiento. La reacción de anulación también será más eficiente cuando se utilicen de 2 a 5 equivalentes de un alquino. Menos de dos equivalentes parecen crear condiciones subóptimas para la reacción.

PPh3 como catalizador

5% mol de PPh₃ en la reacción como catalizador. Sin embargo, experimentos posteriores han demostrado que PPh₃ no mejora significativamente el rendimiento general y no es necesario.

Mecanismo de reacción

La síntesis del indol de Larock se realiza a través de los siguientes pasos intermedios:

1. Pd(OAc)2 se reduce a Pd(0).
2. Se produce una coordinación del cloruro para formar un palladio cerovalento con cloruro.
3. El o-iodoanilina sufre adición oxidativa a Pd(II).
4. El alquino coordina al Pd(II) por el intercambio de ligandos.
5. Una inserción migratoria hace que el alquino se someta a la sin-inserción regioselectiva en un vínculo arylpalladium. La Regioselectividad se determina durante este paso.
6. El nitrógeno desplaza el halido en el paladio vinílico resultante para formar el heteroatom de seis miembros que contiene palladio.
7. El centro Pd(II) sufre una eliminación reductiva para formar la indole y regenerar Pd(0) que luego se puede reciclar en el proceso de la indole catalítica.

El paso de carbopaladación es regioselectivo cuando se utilizan alquinos asimétricos. Aunque anteriormente se creía que el alquino se inserta con el grupo R con menos impedimento estérico adyacente al arilpaladio, Larock et al. observó que el grupo R más grande y con mayor obstáculo estérico se inserta junto al arilpaladio. Sugieren que la fuerza impulsora de la inserción del alquino puede ser el impedimento estérico presente en el enlace carbono-carbono en desarrollo y la orientación del alquino antes de la inserción sinérgica del alquino en el enlace arilpaladio. La inserción de alquino ocurre de modo que el sustituyente grande en el alquino evita la tensión estérica del enlace carbono-carbono en desarrollo corto al interactuar con el enlace carbono-paladio más largo.

Modificaciones y variaciones

o-bromoanilinas o las o-cloroanilinas no se someten a síntesis de indol de Larock. Sin embargo, los investigadores de Boehringer-Ingelheim pudieron utilizar con éxito tanto o-bromoanilinas como o-cloroanilinas para formar indoles utilizando N-metil-2-pirrolidona (NMP) como el disolvente con 1,1'bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno como ligando de paladio. Las O-bromoanilinas y las o-cloroanilinas están más fácilmente disponibles y son más rentables que el uso de o-yodianilina en la síntesis de indol de Larock.

Monguchi et al. También se derivaron indoles sustituidos en 2 y 2,3 sin utilizar LiCl. La reacción de indol optimizada utiliza Pd/C al 10 % (3,0 % molar) con 1,1 equivalentes de NaOAc y NMP a 110-130 °C. Monguchi et al. afirman que su condición optimizada de la síntesis de indol de Larock sin LiCl es una estrategia más suave, ambientalmente benigna y eficiente para producir indoles.

Aplicaciones

Los indol son una de las estructuras heterocíclicas más frecuentes que se encuentran en los procesos biológicos, por lo que la producción de derivados de indol es importante en una diversidad de campos.

Nishikawa y cols. isotriptófano derivado mediante el uso de la síntesis de indol de Larock con α-C-glucosilpropargilglicina presintetizada y o-yodo-tosilanilida. Esta reacción produjo el producto que tenía la regioselectividad inversa de la síntesis normal de indol de Larock. El sustituyente más grande se colocó adyacente al enlace carbono-carbono en formación, en lugar del enlace carbono-paladio. Se desconoce la explicación de la regioselectividad inversa que produjo el isotriptófano.

El triptófano ópticamente activo que se adhiere a la regioselectividad de la síntesis de indol de Larock también se puede sintetizar usando o-yodoanilina con éter etílico de bislactim sustituido con propargilo. El éter etílico de bislactim sustituido con propargilo se genera utilizando éter de bis lactama auxiliar quiral de Schöllkopf con n-BuLi, THF y 3-halo-1-9trimetilsilil1)-1-propino y extrayendo el isómero trans de la bislactim sustituida con propargilo.

Otras aplicaciones relevantes incluyen la síntesis del agonista del receptor 5-HT_1D MK-0462, un fármaco contra la migraña.