Síndrome de Crigler-Najjar

El Síndrome de Crigler-Najjar es un trastorno hereditario poco común que afecta el metabolismo de la bilirrubina, una sustancia química que se forma a partir de la descomposición del hemo en los glóbulos rojos. El trastorno produce una forma de ictericia no hemolítica, que produce niveles elevados de bilirrubina no conjugada y, a menudo, provoca daño cerebral en los bebés. El trastorno se hereda de forma autosómica recesiva. La incidencia anual se estima en 1 en 1.000.000.

Este síndrome se divide en los tipos I y II; este último a veces se denomina síndrome de Arias. Estos dos tipos, junto con el síndrome de Gilbert, el síndrome de Dubin-Johnson y el síndrome de Rotor, constituyen los cinco defectos hereditarios conocidos en el metabolismo de la bilirrubina. A diferencia del síndrome de Gilbert, sólo se conocen unos pocos casos de síndrome de Crigler-Najjar.

Signos y síntomas

Los signos y síntomas del síndrome de Crigler-Najjar incluyen ictericia, diarrea, vómitos, fiebre, confusión, dificultad para hablar, dificultad para tragar, cambios en la forma de andar, tambaleo, caídas frecuentes y convulsiones.

Causa

Es causada por anomalías en el gen que codifica la uridina difosfoglucuronato glucuronosiltransferasa (UGT1A1). UGT1A1 normalmente cataliza la conjugación de bilirrubina y ácido glucurónico dentro de los hepatocitos. La bilirrubina conjugada es más soluble en agua y se excreta en la bilis.

Diagnóstico

Tipo I

Esta es una enfermedad muy rara (estimada en 0,6 a 1,0 por millón de nacidos vivos) y la consanguinidad aumenta el riesgo de esta afección (pueden estar presentes otras enfermedades raras). La herencia es autosómica recesiva.

La ictericia intensa aparece en los primeros días de vida y persiste posteriormente. El tipo 1 se caracteriza por una bilirrubina sérica generalmente superior a 345 μmol/L [20 mg/dL] (rango 310 a 755 μmol/L [18 a 44 mg/dL]) (mientras que el rango de referencia para la bilirrubina total es de 2 a 14 μmol /L [0,1–0,8 mg/dL]).

No se puede detectar ninguna expresión UDP glucuronosyltransferase 1-A1 en el tejido hepático. Por lo tanto, no hay respuesta al tratamiento con fenobarbital, que causa la inducción de enzimas CYP450. La mayoría de los pacientes (tipo IA) tienen una mutación en uno de los exones comunes (2 a 5), y tienen dificultades para conjugar varios substratos adicionales (severales fármacos y xenobióticos). Un porcentaje menor de pacientes (tipo IB) tienen mutaciones limitadas al exón A1 específico de bilirubin; su defecto de conjugación se limita principalmente a la bilirubin misma.

Antes de la disponibilidad de la fototerapia, estos niños morían de kernicterus (encefalopatía por bilirrubina) o sobrevivían hasta la edad adulta temprana con un claro deterioro neurológico. Hoy en día, la terapia incluye

• transfusiones de intercambio en el período neonatal inmediato
• 12 horas/día fototerapia
• inhibidores de la heme oxigenasa para reducir el empeoramiento transitorio de la hiperbilirubinemia (aunque el efecto de la droga disminuye con el tiempo)
• fosfato de calcio oral y carbonato para formar complejos con bilirubin en el intestino
• trasplante de hígado antes del inicio del daño cerebral y antes de la fototerapia se vuelve ineficaz a la edad posterior

Tipo II

Los patrones de herencia de ambos síndrome de Crigler-Najjar tipos I y II son autosómicos recesivos.

Sin embargo, el tipo II se diferencia del tipo I en varios aspectos diferentes:

• Los niveles de bilirubin son generalmente inferiores a 345 μmol/L [20 mg/dL] (rango 100–430 μmol/L [6–24 mg/dL]; por lo tanto, la superposición puede ocurrir a veces), y algunos casos sólo se detectan más adelante en la vida.
• Debido a la bilirubin del suero inferior, kernicterus es raro en el tipo II.
• La bilis se pigmenta, en lugar de pálido en el tipo I o oscuro como normal, y los monoconyugos constituyen la mayor fracción de conjugados bilis.
• UGT1A1 está presente en niveles reducidos pero detectables (típicamente 0,10% de lo normal), debido a mutaciones de pares base individuales.
• Por lo tanto, el tratamiento con fenobarbital es eficaz, generalmente con una disminución de al menos un 25% en la bilirubin suero. De hecho, esto se puede utilizar, junto con estos otros factores, para diferenciar el tipo I y II.

Diagnóstico diferencial

La ictericia neonatal puede desarrollarse en presencia de sepsis, hipoxia, hipoglucemia, hipotiroidismo, estenosis hipertrófica del píloro, galactosemia, fructosemia, etc.

La hiperbilirrubinemia del tipo no conjugado puede ser causada por:

• Aumento de la producción
  • hemolisis (por ejemplo, enfermedad hemolítica del recién nacido, esferocitosis hereditaria, enfermedad de células falciformes)
  • ineffective erythropoiesis
  • necrosis de tejido masivo o hematomas grandes
• Menos autorización
  • drogas inducidas
  • ictericia neonatal fisiológica y prematuridad
  • enfermedades hepáticas como hepatitis avanzada o cirrosis
  • ictericia de la leche materna y síndrome de Lucey-Driscoll
  • Síndrome Crigler-Najjar y síndrome de Gilbert

En el síndrome de Crigler-Najjar y el síndrome de Gilbert, las pruebas de función hepática de rutina son normales y la histología hepática generalmente también es normal. No se observa evidencia de hemólisis. Los casos inducidos por drogas suelen retroceder después de la interrupción de la sustancia. La ictericia neonatal fisiológica puede alcanzar un máximo de 85 a 170 μmol/L y disminuir a concentraciones adultas normales en dos semanas. La prematuridad da como resultado niveles más altos.

Tratamiento

Para el tratamiento se utilizan plasmaféresis y fototerapia. El trasplante de hígado es curativo.

Investigación

Una empresa con sede en San Francisco llamada Audentes Therapeutics está investigando actualmente el tratamiento del síndrome de Crigler-Najjar con uno de sus productos de terapia de reemplazo genético, AT342. Se ha encontrado un éxito preliminar en las primeras etapas de un ensayo clínico de fase 1/2.

Una niña de 10 años con síndrome de Crigler-Najjar tipo I fue tratada con éxito mediante un trasplante de células hepáticas.

La rata Gunn homocigótica, que carece de la enzima uridina difosfato glucuroniltransferasa (UDPGT), es un modelo animal para el estudio del síndrome de Crigler-Najjar. Dado que sólo una enzima funciona incorrectamente, la terapia génica para Crigler-Najjar es una opción teórica que se está investigando.

Epónimo

La afección lleva el nombre de John Fielding Crigler (1919 – 13 de mayo de 2018), un pediatra estadounidense, y de Victor Assad Najjar (1914–2002), un pediatra libanés-estadounidense.