Síndrome de Birt-Hogg-Dubé

Síndrome de Birt-Hogg-Dubé (BHD), también síndrome de Hornstein-Birt-Hogg-Dubé, Hornstein-Knickenberg El síndrome y los fibrofoliculomas con tricodiscomas y acrocordones es un trastorno genético autosómico dominante de inicio en el ser humano causado por el gen FLCN. Puede causar susceptibilidad al cáncer de riñón, quistes renales y pulmonares y tumores no cancerosos de los folículos pilosos, llamados fibrofoliculomas. Los síntomas observados en cada familia son únicos y pueden incluir cualquier combinación de los tres síntomas. Los fibrofoliculomas son la manifestación más común y se encuentran en la cara y la parte superior del tronco en más del 80 % de las personas con BHD mayores de 40 años. Los quistes pulmonares son igualmente comunes (84 %) y el 24 % de las personas con BHD eventualmente experimentan un colapso pulmonar ( neumotórax espontáneo). Los tumores renales, tanto cancerosos como benignos, ocurren en 14 a 34% de las personas con BHD; Los cánceres de riñón asociados suelen ser tumores híbridos raros.

Cualquiera de estas condiciones que ocurra en una familia puede indicar un diagnóstico de síndrome de Birt-Hogg-Dubé, aunque solo se confirma mediante una prueba genética para detectar una mutación en el gen FLCN, que codifica para la proteína foliculina. Aunque su función no se comprende completamente, parece ser un gen supresor de tumores que restringe el crecimiento y la división celular. Se han encontrado versiones de FLCN en otros animales, incluidas moscas de la fruta, pastores alemanes, ratas y ratones. La enfermedad se descubrió en 1977, pero la conexión con el FLCN no se esclareció hasta 2002, después de que el cáncer de riñón, el colapso de los pulmones y los quistes pulmonares se conectaran definitivamente con el BHD.

El síndrome de Birt-Hogg-Dubé puede manifestarse de forma similar a otras enfermedades, lo que debe descartarse a la hora de realizar un diagnóstico. Estos incluyen la esclerosis tuberosa, que causa lesiones cutáneas similares a los fibrofoliculomas, y la enfermedad de Von Hippel-Lindau, que causa cánceres de riñón hereditarios. Una vez diagnosticadas, las personas con BHD reciben tratamiento preventivo, con monitorización de los riñones y los pulmones mediante imágenes médicas. Los fibrofoliculomas se pueden extirpar quirúrgicamente y el neumotórax y el cáncer de riñón se tratan según el estándar de atención habitual. También se deben considerar exámenes dermatológicos, ecografías del cuello y colonoscopias [1].

Signos y síntomas

Piel

Individual con síndrome de Birt-Hogg-Dubé, mostrando la característica fibrofolliculomas faciales

El síndrome de Birt-Hogg-Dubé afecta la piel y aumenta el riesgo de tumores en los riñones y los pulmones. La afección se caracteriza por múltiples tumores no cancerosos con forma de cúpula de los folículos pilosos (fibrofoliculomas), particularmente en la cara, el cuello y, más raramente, en la parte superior del pecho. Los fibrofoliculomas generalmente se describen como de color blanco opaco o tono amarillento y de textura cerosa y suave. Los tumores siempre se encuentran en y alrededor de la nariz y en y detrás del oído externo. Por lo general, aparecen por primera vez entre los 20 y 30 años de una persona y se encuentran en más del 80% de las personas con el síndrome mayores de 40 años. Los tumores se vuelven más grandes y numerosos con el tiempo. Los tumores difieren entre individuos; pueden aparecer fusionados en placas, parecerse a un comedón con un tapón de queratina o incluir quistes epidermoides. Una gran cantidad de tumores en la cara pueden estar asociados con hiperseborrea (producción anormalmente elevada de sebo). La presencia de fibrofoliculomas en la cara de una persona puede causar un malestar psicológico importante.

Otros tumores pueden incluir tricodiscomas (tumores del disco piloso, que pueden ser idénticos a los fibrofoliculomas), angiofibromas y fibromas perifoliculares. Sin embargo, los angiofibromas son más comunes en la esclerosis tuberosa. Junto con los tumores, se observan otras afecciones de la piel en personas con síndrome de Birt-Hogg-Dubé. Aproximadamente el 40% de las personas o familias que padecen la enfermedad tienen pápulas en la boca, que pueden localizarse en las mejillas (mucosa bucal), la lengua, las encías o los labios. Ya sean de color blanco o de color mucosa, son discretos, pequeños y blandos, y están formados por tejido fibroso cubierto de epitelio engrosado. En algunas familias también se encuentran colagenomas de la piel. Muchas personas con BHD tienen lesiones cutáneas que parecen ser acrocordones (marcas cutáneas), pero que pueden ser fibrofoliculomas. Estas lesiones suelen encontrarse en la axila, en los párpados y en los pliegues de la piel. No todos los individuos desarrollan tumores faciales; algunas familias con la mutación que causa BHD desarrollan solo tumores renales o neumotórax espontáneo.

Riñones

Las personas mayores de 20 años con BHD tienen un mayor riesgo de desarrollar tumores renales de crecimiento lento (carcinoma renal cromófobo y oncocitoma renal, respectivamente), quistes renales y posiblemente tumores en otros órganos y tejidos. Estos tumores suelen aparecer en ambos riñones y en múltiples ubicaciones en cada riñón. El número promedio de tumores renales encontrados en una persona con BHD es 5,3, aunque se han encontrado hasta 28 tumores. El oncocitoma híbrido/carcinoma cromófobo, que se encuentra en el 50% de los casos, es el cáncer que se encuentra con mayor frecuencia, seguido del carcinoma renal cromófobo, el carcinoma renal de células claras, el oncocitoma renal y el carcinoma papilar de células renales. Las personas mayores de 40 años y los hombres tienen más probabilidades de desarrollar tumores renales, que se diagnostican a una edad promedio de 48 años. El cáncer de riñón asociado con BHD se ha diagnosticado en personas de tan solo 20 años.

En general, las personas con este síndrome tienen aproximadamente siete veces más riesgo de sufrir cáncer de riñón en comparación con la población no afectada. Las estimaciones de la incidencia entre las personas con la enfermedad oscilan entre el 14 y el 34%. En raras ocasiones, se asocia con carcinoma de células renales de células claras y carcinoma de células renales papilar. Si se desarrolla en alguien con BHD, el carcinoma de células renales ocurre más adelante en la vida y tiene un mal pronóstico. Aunque los tipos de tumores típicamente asociados con BHD se consideran menos agresivos, se han observado casos de cáncer de riñón avanzado o metastásico en personas con el síndrome. Tanto los tumores benignos como los cancerosos pueden reducir la función renal con el tiempo a medida que crecen.

Pulmones

Junto con los fibrofoliculomas y los tumores renales, los individuos afectados con frecuencia desarrollan quistes (ampollas o ampollas) en la base del pulmón subpleural o en el espacio intraparenquimatoso que pueden romperse y causar una acumulación anormal de aire en la cavidad torácica (neumotórax), lo que podría provocar el colapso de un pulmón. Los quistes no causan otros síntomas y la función pulmonar suele ser normal. Más del 83% de las personas con BHD tienen quistes, pero el síndrome no causa afecciones como enfermedad pulmonar obstructiva crónica progresiva o insuficiencia respiratoria generalizada, aunque sí causa enfisema. El neumotórax espontáneo, a veces recurrente, ocurre con mucha más frecuencia y a una edad más temprana en los pacientes con BHD que en la población no afectada. Alrededor del 24% de las personas con la enfermedad tienen al menos un neumotórax espontáneo, 30 veces más que en personas no afectadas. Aunque el neumotórax causado por BHD a menudo ocurre en la mediana edad, a una edad promedio de 38 años, el 17% de las personas afectadas tienen un neumotórax espontáneo antes de cumplir 40 años. Se han observado neumotórax en personas de tan solo 7 y 16 años de edad. Algunas familias tienen una forma de BHD que sólo afecta a los pulmones.

Otros órganos

Los nódulos tiroideos se han asociado con el fenotipo Birt-Hogg-Dubé, presente en el 65% de los individuos y el 90% de las familias con el síndrome. Sin embargo, no se ha demostrado una conexión entre BHD y el cáncer de tiroides. Se ha informado que otras afecciones están asociadas, pero es posible que no sean causadas por la mutación en FLCN o que no estén relacionadas en absoluto. Estos incluyen bocio multinodular, carcinoma medular de tiroides, oncocitoma de parótida, poliposis colónica, nevo de tejido conectivo, lipomas, angiolipomas, adenomas de paratiroides, coriorretinopatía moteada, neurotequeoma, meningiomas, angiofibromas de la cara, tricoblastomas, mucinosis cutánea focal, leiomioma cutáneo, cáncer de mama, cáncer de amígdalas, cáncer colorrectal, sarcoma de pierna, cáncer de pulmón, melanoma, dermatofibrosarcoma protuberans, carcinoma de células basales, leiomiosarcoma cutáneo y carcinoma de células escamosas.

Fisiopatología

Genética

En 2002 se informó por primera vez de una asociación con el gen de la foliculina (FLCN). Este gen de 14 exones se encuentra en el brazo corto del cromosoma 17 (17p11.2) y tiene un gen rico en citosina. región en el exón 11 particularmente susceptible a la mutación. La mutación más común en esta región es la inserción o eliminación de un residuo de citosina, que se encuentra en el 53% de las familias afectadas por BHD. No se han encontrado diferencias significativas en los síntomas que experimentan las familias con una inserción en esa ubicación en comparación con aquellas que tienen una deleción, pero las mutaciones en FLCN asociadas con el síndrome BHD son heterogéneas y, a menudo, son mutaciones o mutaciones sin sentido. Mutaciones de cambio de marco que causan el truncamiento temprano del producto proteico en el extremo carboxi. Muy raramente se observan mutaciones sin sentido. Las mutaciones en el gen FLCN que causan el síndrome de Birt-Hogg-Dubé son mutaciones de la línea germinal, lo que significa que ocurren en cada célula del cuerpo y pueden transmitirse a generaciones futuras. Estas mutaciones a menudo se transmiten de una generación a la siguiente de forma autosómica dominante, pero pueden ocurrir como una nueva mutación en un individuo sin antecedentes familiares previos (una mutación de novo). Los hijos de un padre afectado tienen cada uno un 50% de posibilidades de padecer la enfermedad. BHD tiene una penetrancia muy alta. No se ha descubierto una correlación entre diferentes genotipos y fenotipos FLCN.

Función

FLCN crea una proteína, foliculina, que tiene dos isoformas. Parece actuar como un supresor de tumores y se expresa fuertemente en la piel, las nefronas distales y los neumocitos tipo I. También se ha encontrado en la glándula parótida, el cerebro, la mama, el páncreas, la próstata y los ovarios. Los supresores de tumores normalmente impiden que las células crezcan y se dividan demasiado rápido o de forma incontrolada. Las mutaciones en el gen FLCN pueden interferir con la capacidad de la foliculina para restringir el crecimiento y la división celular, lo que lleva a la formación de tumores cancerosos y no cancerosos. Estudios recientes sugieren que la foliculina logra esta función a través de su participación en el metabolismo celular, posiblemente a través de la modulación de la vía mTOR (diana de la rapamicina en mamíferos) y/o la fosforilación oxidativa en las mitocondrias. La foliculina interactúa con FNIP1 y FNIP2 (proteína que interactúa con FLCN) para formar un complejo con la proteína quinasa activada por AMP. La participación de la foliculina en la vía mTOR puede explicar la similitud en el fenotipo entre el síndrome BHD, el síndrome de Cowden, la esclerosis tuberosa y el síndrome de Peutz-Jeghers.

La mayoría de las mutaciones que causan cáncer hacen que la proteína se trunque en el extremo carboxi. Se ha demostrado que el extremo C-terminal de la foliculina es el dominio a través del cual interactúa con FNIP1 y, por lo tanto, posiblemente con la vía mTOR. El FLCN está altamente conservado en los vertebrados; es muy similar entre muchas especies de vertebrados. El aminoácido 508, normalmente lisina, se ve afectado por una mutación sin sentido en algunas personas con BHD. Se encuentra que la lisina en esta posición está conservada entre los ortólogos de foliculina de invertebrados y vertebrados, lo que indica que es importante para la función de la proteína.

Las personas con BHD nacen con una copia mutada del gen FLCN en cada célula. La haploinsuficiencia (tener solo una copia funcional del gen FLCN) es suficiente para causar fibrofoliculomas y quistes pulmonares, aunque una copia del gen es suficiente para mantener las células renales bajo control. Durante la vida de una persona, mutaciones aleatorias pueden inactivar la copia normal del gen en un subconjunto de células. Cuando esto ocurre, el resultado es que estas células no tienen copias funcionales del gen FLCN , lo que permite que las células crezcan sin control. Esta pérdida de heterocigosidad es un mecanismo común en el cáncer y se detecta con frecuencia en los cánceres renales asociados con BHD. Los defectos genéticos moleculares en los tumores renales de personas con BHD son diferentes de otros dos tumores renales similares, el carcinoma de células renales cromófobos y el oncocitoma renal. La tumorigénesis asociada a BHD difiere entre el riñón, donde la pérdida de la heterocigosidad del FLCN es responsable de los cánceres, y la piel, donde el FLCN se expresa fuertemente en los heterocigotos. Se ha descubierto que FLCN está sobreexpresado en el tejido del fibrofoliculoma y tiene niveles muy bajos de expresión en los riñones afectados. Además, se ha demostrado que la vía mTOR se activa en tejido tumoral tanto de humanos como de ratones.

Se ha demostrado que la cistogénesis y tumorigénesis renal en BHD están impulsadas por la activación constitutiva de TFEB.

Diagnóstico

El BHD puede sugerirse mediante hallazgos clínicos, pero se diagnostica definitivamente mediante pruebas genéticas moleculares para detectar mutaciones en el gen FLCN. La tríada clínica clásica incluye crecimientos benignos de los folículos pilosos, quistes pulmonares y neumotórax espontáneo, y tumores renales multifocales bilaterales.

Tríada clínica

Las manifestaciones cutáneas del BHD se describieron originalmente como fibrofoliculomas (crecimientos anormales de un folículo piloso), tricodiscomas (lesiones hamartomatosas con un folículo piloso en la periferia, que a menudo se encuentran en la cara) y acrocordones (marcas cutáneas). Las manifestaciones cutáneas se confirman mediante histología. La mayoría de las personas (89%) con BHD tienen múltiples quistes en ambos pulmones y el 24% ha tenido uno o más episodios de neumotórax. Los quistes se pueden detectar mediante una tomografía computarizada de tórax. Los tumores renales pueden manifestarse como múltiples tipos de carcinoma de células renales, pero ciertos subtipos patológicos (incluidos tumores cromófobos, oncocitomas y tumores híbridos oncocíticos) se observan con mayor frecuencia. Aunque el síndrome original se descubrió sobre la base de hallazgos cutáneos, los individuos con BHD pueden manifestar solo hallazgos pulmonares y/o renales, sin lesiones cutáneas. Aunque estos signos indican BHD, solo se confirma con una prueba genética para detectar mutaciones FLCN.

Pruebas genéticas

FLCN se detectan mediante secuenciación en el 88% de los probandos con este síndrome. Esto significa que algunas personas con diagnóstico clínico tienen mutaciones que no son detectables con la tecnología actual, o que mutaciones en otro gen actualmente desconocido podrían ser responsables de una minoría de casos. Además, también se prueban amplificaciones y deleciones en regiones exónicas. Las pruebas genéticas pueden ser útiles para confirmar el diagnóstico clínico y proporcionar un medio para determinar otras personas en riesgo en una familia, incluso si aún no han desarrollado síntomas de BHD.

Diagnóstico diferencial

El BHD puede ser difícil de diagnosticar únicamente a partir de los síntomas, porque los cánceres renales hereditarios, el neumotórax y los tumores cutáneos ocurren con otros síndromes. Los tumores renales multifocales bilaterales hereditarios similares a los observados en BHD pueden ocurrir con la enfermedad de von Hippel-Lindau (carcinoma de células renales de células claras), el cáncer renal papilar hereditario (carcinoma papilar de células renales) y el síndrome de leiomiomatosis y cáncer de células renales hereditarios. Se diferencian con el examen de los tumores' histología.

El neumotórax recurrente hereditario o los quistes pulmonares se asocian con el síndrome de Marfan, el síndrome de Ehlers-Danlos, el complejo de esclerosis tuberosa, la deficiencia de alfa1-antitripsina y la fibrosis quística. El neumotórax recurrente no hereditario y/o los quistes pulmonares pueden ocurrir con histiocitosis de células de Langerhans y linfangioleiomiomatosis. Estas condiciones se diferencian del BHD mediante el examen del historial del paciente y la realización de un examen físico. En mujeres con sospecha de padecer la enfermedad, puede ser necesario descartar endometriosis pulmonar o torácica.

Aunque los fibrofoliculomas son exclusivos del BHD, pueden presentarse con una apariencia ambigua y deben confirmarse histológicamente. Otras enfermedades pueden imitar las manifestaciones dermatológicas del BHD, incluido el complejo de esclerosis tuberosa, el síndrome de Cowden, los tricoepiteliomas familiares y la neoplasia endocrina múltiple tipo 1. La esclerosis tuberosa debe distinguirse porque ambos trastornos pueden presentarse con angiofibromas en la cara, aunque son más comunes en esclerosis tuberosa.

Gestión

Las diferentes manifestaciones del BHD se controlan de diferentes maneras. Los fibrofoliculomas se pueden extirpar quirúrgicamente, mediante legrado, escisión por afeitado, rejuvenecimiento de la piel o ablación con láser; Sin embargo, esta no es una solución permanente, ya que los tumores suelen reaparecer. Examen dermatológico cada 6-12 meses por riesgo de melanoma. Se debe considerar una ecografía de tiroides/parotídea anualmente. Se deben considerar las colonoscopias. Los síntomas renales y pulmonares se tratan de forma preventiva: se recomiendan tomografías computarizadas, ecografías o resonancias magnéticas de los riñones con regularidad y se recomienda a los familiares que no fumen. Las resonancias magnéticas son el método preferido para la vigilancia de los riñones en personas con BHD porque no conllevan el mismo riesgo de complicaciones por radiación que las tomografías computarizadas y son más sensibles que las ecografías. Los fumadores con Birt-Hogg-Dubé tienen síntomas pulmonares más graves que los no fumadores. Aunque a veces está indicada la nefrectomía, los tumores renales en casos de BHD a menudo se extirpan sin extraer todo el riñón, en una nefrectomía parcial. Los estudios con ratones knockout han demostrado que la administración de rapamicina puede mitigar los efectos de las mutaciones FLCN en los riñones y mejorar el pronóstico del cáncer renal debido a la interacción de la foliculina con la vía mTOR.

Epidemiología

El trastorno se ha informado en más de 100 familias en todo el mundo, aunque algunas fuentes citan hasta 400 familias, y se hereda con un patrón autosómico dominante. Se considera infradiagnosticada por la variabilidad en su expresión. El patrón de mutaciones y el espectro de síntomas son heterogéneos entre los individuos. Se observan fenotipos cutáneos menos graves en mujeres y personas de ambos sexos que tienen una aparición tardía de síntomas cutáneos.

Registro de pacientes

Se anima a los pacientes, familiares y cuidadores del síndrome de Birt-Hogg-Dubé a unirse al Registro de contactos del Consorcio de enfermedades pulmonares raras de los NIH. Este es un sitio con privacidad protegida que proporciona información actualizada para personas interesadas en las últimas noticias científicas, ensayos y tratamientos relacionados con enfermedades pulmonares raras.

Historia

El síndrome fue descrito por primera vez en 1977 por tres médicos canadienses, Arthur R. Birt, Georgina R. Hogg y William J. Dubé. El primer caso de posible BHD en la literatura médica fue publicado por Burnier y Rejsek en 1927, quienes describieron un caso de fibromas perifoliculares en la cara de una mujer de 56 años. Los tricodiscomas fueron descritos por primera vez en 1974 por H. S. Zackheim y H. Pinkus, pero no se asociaron con BHD hasta Birt, Hogg y Dubé. El primer caso de BHD con síntomas sistémicos fue descrito por Hornstein y Knickenberg y se encontró en dos hermanos y su padre, todos los cuales presentaban pólipos en el colon y los fibrofoliculomas característicos. Aunque los hermanos no tenían síntomas renales o pulmonares, su padre tenía quistes en los pulmones y los riñones. El síndrome de Hornstein-Knickenberg es un nombre ahora obsoleto para los fibrofoliculomas hereditarios inherentes al BHD.

Birt, Hogg y Dubé examinaron una familia con cáncer de tiroides hereditario y descubrieron que muchos de sus miembros tenían fibrofoliculomas, tricodiscomas y acrocordones, que se definieron como los síntomas clásicos de la enfermedad del mismo nombre. El primer caso de neumotórax espontáneo asociado a BHD se descubrió en 1986; el primer caso de cáncer renal se produjo en 1993, y la presencia de quistes pulmonares en personas con BHD se confirmó en 1999. Alguna vez se pensó que las personas con BHD tenían un mayor riesgo de desarrollar pólipos y neoplasias colorrectales, pero esto ha sido refutado. La Fundación BHD apoya la investigación sobre el síndrome y organiza simposios periódicos sobre BHD y trastornos relacionados para investigadores, médicos y familiares.

Otros animales

Se han encontrado genes relacionados con FLCN y enfermedades similares a BHD en perros, moscas de la fruta, ratas y ratones. En los perros pastores alemanes, las mutaciones sin sentido en el ortólogo canino de FLCN causan un fenotipo similar al BHD humano: cánceres de riñón (en este caso, cistadenocarcinoma renal multifocal) y tumores de piel (dermofibrosis nodular). Tenían un patrón de tumorigénesis similar al del BHD humano en el sentido de que las lesiones cutáneas eran heterocigotas para la mutación FLCN y los tumores renales probablemente fueron causados por la pérdida de heterocigosidad. Las pastoras alemanas con una mutación FLCN también son propensas a sufrir leiomiomas uterinos.

Se ha descubierto un homólogo de FLCN llamado DBHD en la mosca común de la fruta, Drosophila melanogaster. La disminución de la expresión del DBHD da como resultado la pérdida de células madre de la línea germinal masculina (GSC), lo que sugiere que el DBHD es necesario para el mantenimiento de las GSC masculinas en los testículos de la mosca. Además, DBHD regula el mantenimiento de GSC aguas abajo o en paralelo de las vías de transducción de señales JAK/STAT y Dpp, lo que sugiere que BHD regula la tumorigénesis mediante el control de las células madre en humanos {Singh et al. 2006}

Investigadores japoneses desarrollaron una línea de ratas con cáncer de riñón hereditario. Tienen una mutación en el homólogo FLCN que produce una proteína truncada, aunque no desarrollan los síntomas cutáneos o pulmonares que se observan en los humanos. Los heterocigotos tienen anomalías renales que se observan muy tempranamente en la vida y que se convierten en tumores de células claras e híbridos, lo que acorta significativamente la vida de los animales. la esperanza de vida; también son propensos a la hiperplasia de células claras del endometrio y de las glándulas salivales, así como a la rabdomiólisis. Los homocigotos no sobreviven hasta el nacimiento. Cuando se añadió un gen FLCN de tipo salvaje, se rescató el fenotipo.

Se han creado ratones knockout para una mutación del BHD que causa cáncer de riñón; Los heterocigotos desarrollan quistes y tumores renales que provocan insuficiencia renal dentro de las tres semanas posteriores al nacimiento. En estos ratones, la vía mTOR se activó de forma inapropiada, lo que indica que el homólogo murino de FLCN desempeña un papel regulador en esta vía. La rapamicina rescató parcialmente el fenotipo al regular mTOR. Los homocigotos mueren en el útero.