Síndrome blanco letal

Síndrome del blanco letal (LWS), también llamado síndrome del blanco letal (OLWS), el overo blanco letal (LWO) y el síndrome del potro blanco letal (OLWFS), es un trastorno genético autosómico más prevalente en el caballo de pintura americano. Los potros afectados nacen después de los 11 meses completos de gestación y externamente parecen normales, aunque tienen pelaje completamente blanco o casi completamente blanco y ojos azules. Sin embargo, internamente, estos potros tienen un colon que no funciona. A las pocas horas aparecen signos de cólico; Los potros afectados mueren a los pocos días. Debido a que la muerte suele ser dolorosa, estos potros suelen ser sacrificados humanamente una vez identificados. La enfermedad es particularmente devastadora porque los potros nacen aparentemente sanos después de haber llegado a término.

La enfermedad tiene una causa similar a la enfermedad de Hirschsprung en humanos. Una mutación en el medio del gen del receptor de endotelina tipo B (EDNRB) causa el síndrome blanco letal cuando es homocigoto. Los portadores, que son heterocigotos (es decir, tienen una copia del alelo mutado, pero están sanos) ahora pueden identificarse de manera confiable con una prueba de ADN. Ambos padres deben ser portadores de una copia del alelo LWS para que nazca un potro afectado.

Los caballos que son heterocigotos para el gen que causa el síndrome blanco letal a menudo exhiben un patrón de color de pelaje manchado comúnmente conocido como "marco". o "cuadro overo". Sin embargo, el color del pelaje por sí solo no siempre indica la presencia de LWS o el estado de portador. El patrón de marco puede expresarse mínimamente o enmascararse por otros patrones de manchas. Además, diferentes mecanismos genéticos producen potros blancos sanos y no tienen conexión con el LWS, otra razón para realizar pruebas genéticas de posibles reproductores. También se produce cierta confusión porque el término overo se utiliza para describir una serie de otros patrones de manchas no tobiano además del patrón de marco. Aunque no se conoce ningún tratamiento o cura para los potros con LWS, un potro blanco sin LWS que parece enfermo puede tener una afección tratable.

Señales

A diferencia de los nacimientos prematuros y los potros nacidos muertos o débiles de algunos letales de dilución del color del pelaje, los potros que nacen con el síndrome del blanco letal parecen estar completamente formados y son normales. El pelaje es total o casi completamente blanco con una piel rosada subyacente sin pigmentar. Si hay regiones pigmentadas, pueden ser de cualquier color y son más comunes alrededor del hocico, la parte inferior del cañón y los cuartos traseros o la cola. Los ojos son azules. Se ha demostrado que algunos letales potros blancos son sordos.

Los potros sanos expulsan meconio, la primera deposición, poco después del nacimiento. Algunos potros sanos pueden requerir un enema para ayudar en este proceso, pero el meconio de los potros LWS se impacta en la parte alta del intestino y nunca aparece, incluso con el uso de enemas. Los signos de cólico comienzan a aparecer durante el primer día y todos los potros con LWS mueren dentro de los primeros días de vida. La muerte dolorosa e inevitable que sigue generalmente lleva a los veterinarios y propietarios a sacrificar a los potros sospechosos de tener el letal síndrome blanco.

La muerte es causada por una parte subdesarrollada del sistema digestivo. El intestino grueso del caballo es un sistema complejo donde se lleva a cabo la mayor parte de la digestión y comprende el ciego, el colon y el recto. Las necropsias en potros LWS revelan un colon pálido y poco desarrollado y una obstrucción intestinal (impacción). Las muestras de tejido afectado muestran una falta de nervios que permiten al intestino mover material a través del sistema digestivo, una condición llamada agangliosis intestinal.

Un examen más detallado de la piel y el cabello muestra que ambos no están pigmentados, y la mayoría de los folículos pilosos están inactivos y muchos carecen por completo de cabello. Todos los potros LWS son homocigotos para detectar una anomalía genética.

Herencia y expresión

Las afecciones genéticas que afectan a más de un rasgo físico (en el caso del síndrome del blanco letal, tanto las células pigmentarias como las células nerviosas entéricas) se denominan pleiotrópicas. El caso inusual de pleiotropía en potros LWS sugirió desde el principio que el síndrome estaba relacionado con una sección importante de tejido embrionario llamada cresta neural. Como sugiere el nombre, las células madre de la cresta neural son precursoras de las células nerviosas. Otro tipo de célula que desciende de las células de la cresta neural son los melanocitos, células productoras de pigmentos que se encuentran en los folículos pilosos y la piel. La migración de precursores de nervios y melanocitos desde la parte superior del embrión hasta sus destinos finales está cuidadosamente controlada por genes reguladores.

Dichos genes reguladores incluyen el receptor de endotelina tipo B (EDNRB). Una mutación en la mitad del gen EDNRB, Ile118Lys, causa el letal síndrome blanco. En esta mutación, un "error tipográfico" en el ADN se confunde isoleucina con lisina. La proteína EDNRB resultante es incapaz de cumplir su papel en el desarrollo del embrión, lo que limita la migración de los melanocitos y los precursores de las neuronas entéricas.

En el caso de LWS, una sola copia de la mutación EDNRB, el estado heterocigoto, produce un rasgo identificable, pero con un resultado muy diferente al del estado homocigoto.

Para producir un potro con LWS, ambos padres deben ser heterocigotos o portadores del gen mutado. Sin pruebas genéticas, algunos portadores son identificados erróneamente con marcas blancas debido a otro gen, mientras que algunos incluso se clasifican como sólidos.

La presencia de este gen en una variedad de poblaciones de caballos en América del Norte sugiere que la mutación ocurrió en la historia temprana de América, tal vez en un caballo de tipo español.

Heterocigotos

Los caballos heterocigotos para la mutación Ile118Lys en el gen EDNRB equino (portadores del letal síndrome blanco) suelen exhibir un patrón de manchas blancas llamado "marco", o " marco overo". El cuerpo se caracteriza por manchas blancas dentadas, bien definidas y orientadas horizontalmente que recorren el cuello, los hombros, los flancos y los cuartos traseros del caballo. El patrón del marco por sí solo no produce marcas blancas que atraviesen el lomo, ni afecten las patas o la cola. Sin embargo, a menudo produce caras calvas y ojos azules. El término "marco" describe el efecto de ver un caballo con un marco estampado desde un lado: las marcas blancas parecen estar "enmarcadas" por un borde de color oscuro. Hasta la fecha, los animales que son portadores heterocigotos no presentan problemas de salud asociados con el estatus de portadores exclusivos.

No todos los caballos con la mutación heterocigótica se ajustan exactamente a la descripción visual estándar. Un caballo con la mutación Ile118Lys en EDNRB que no se identifica fácilmente como con patrón de marco se denomina marco críptico. Además de los marcos crípticos, una proporción significativa de caballos con el fenotipo de marco se identifican visualmente erróneamente, incluso en entornos clínicos. Un estudio encontró que, a partir de un grupo de caballos Paints registrados inspeccionados visualmente, el 18% de los sólidos del ganado reproductor y el 35% de los caballos calvos eran en realidad marcos. Sin embargo, más de una cuarta parte de las pinturas registradas en el segmento "overo" categoría no eran de montura y, a la inversa, el 10% de los caballos registrados como tobiano también portaban genética de montura. La dificultad para identificar con precisión los marcos ha contribuido a la reproducción accidental de potros LWS.

Los caballos heterocigotos mínimamente marcados para la mutación Ile118Lys no son infrecuentes: un pura sangre al que se le realizó una prueba de ADN tiene marcas blancas limitadas a una llama en el trasero y dos calcetines debajo de la rodilla. Una yegua Cuarto de Milla dio positivo para el gen después de que ella y un semental Paint produjeron un potro LWS; Las marcas de la yegua eran una fina llamarada con una mancha blanca desconectada en la fosa nasal derecha, sin otras marcas blancas. Un estudio importante identificó dos caballos en miniatura que no tenían ninguna marca, pero que dieron positivo en el gen Ile118Lys.

Se dan múltiples teorías para esto. La variabilidad en el porcentaje de individuos con un genotipo específico que expresan un fenotipo asociado se llama penetrancia, y esto puede ser simplemente evidencia de penetrancia variable. Varios grupos de investigación han sugerido que otros fármacos "supresores" Los genes pueden limitar la expresión de manchas blancas en el patrón del marco.

En el otro extremo del espectro, algunos caballos con manchas blancas están tan marcados que el carácter del patrón del marco queda enmascarado. En particular, el patrón tobiano, un gen dominante, es epistático hasta el extremo. Otros genes de manchas blancas incluyen el blanco salpicado o "splash", el sabino y el "calico". Cualquier combinación, o todos, de estos genes de manchas blancas pueden actuar juntos para producir caballos con tanto blanco que la presencia de manchas blancas no se puede determinar sin una prueba de ADN.

La terminología ambigua también ha contribuido a la confusión que rodea a esta enfermedad. Actualmente, la American Paint Horse Association clasifica a los caballos en tobiano, sólido, "overo" y tovero. La asociación se rompe "demasiado" en tres categorías: Frame, Splash y Sabino. En el pasado, "overo" se usó aún más vagamente para referirse a animales manchados que eran "pintura, pero no tobiano". Sin embargo, bajo el término "overo" se incluyen no menos de cuatro (y probablemente muchos más) patrones genéticamente distintos. Para ser categorizado como "overo" Según la APHA, un caballo debe ajustarse a una descripción escrita: manchas blancas que no cruzan la espalda, al menos una pata de color sólido, cola sólida, marcas en la cara y manchas blancas irregulares, dispersas o salpicadas. Para complicar aún más las cosas, también aparecen varios patrones de Sabino en algunas razas de caballos que no tienen genética para la estructura ni ningún otro patrón de manchas.

Del mismo modo, la clasificación oficial de un caballo como sólido sin manchas no se basa en pruebas genéticas, sino en una descripción visual. Los caballos que tienen genética para el cuerpo y otros patrones de manchas blancas pueden estar tan mínimamente marcados que no cumplen con los requisitos mínimos del registro para el blanco. Esto ayuda a explicar los caballos supuestamente sólidos que producen crías manchadas, llamadas cropouts.

La práctica de larga data de categorizar a los caballos de pintura de esta manera contribuyó a la incorporación de la palabra "overo" en algunos de los títulos utilizados para describir la enfermedad, como el síndrome del potro blanco demasiado letal. Sin embargo, "demasiado" se refiere a varios patrones de manchas blancas no relacionados genéticamente, y sólo el patrón de estructura es indicativo del síndrome. La confusión sobre la naturaleza del LWS se ve agravada por afirmaciones como "hay muchos overos que no portan el alelo letal", lo cual es técnicamente correcto, pero sólo porque el término "overo"; también abarca patrones de salpicadura y sabino, así como marco.

Homocigotos

Los homocigotos para la mutación Ile118Lys en el gen del receptor de endotelina equina tipo B tienen el síndrome blanco letal. En cualquier cruce de dos padres portadores, la probabilidad estadística de producir un potro vivo de color sólido es del 25%; existe un 50% de posibilidades de tener un potro vivo con un patrón de estructura; y existe un 25% de posibilidades de que tenga un potro LWS.

Producir patrones de color de marco sin producir un blanco letal

Los colores de pelaje moteado, incluido el marco, son populares y buscados por los criadores. Si bien muchos potros letales con síndrome blanco se producen accidentalmente cuando los criadores cruzan dos marcos crípticos no probados, o un marco conocido y un marco críptico, algunos se producen mediante la cría intencional de dos marcos conocidos, ya sea por ignorancia o indiferencia. Producir un potro con LWS ahora es completamente evitable, porque la mayoría de los principales laboratorios de genética animal ofrecen ahora la prueba de ADN para ello. Si un caballo parece tener visualmente el patrón de estructura o no, probar caballos con estructura o "overo" El linaje es muy recomendable. La probabilidad estadística de producir un potro vivo con un patrón de marco al cruzar dos marcos es del 50%, las mismas probabilidades de producir un potro vivo con un patrón de marco a partir de una cruza entre marco y sin marco que no conlleva riesgo de producir un síndrome blanco letal. potro. Por lo tanto, la cría de dos marcos overos no aporta ningún beneficio a los criadores que esperan producir otro marco overos.

¿Dominante o recesivo?

Los investigadores han descrito que el síndrome de Lethal White se hereda tanto de forma dominante como recesiva. El síndrome de Lethal White se describe como recesivo porque los heterocigotos (escritos Oo o N/O) no se ven afectados por la agangliosis intestinal. Sin embargo, si se incluye el rasgo del patrón de marco, la herencia del rasgo sigue un patrón dominante incompleto. El concepto de "recesivo" y "dominante" Son anteriores a la biología molecular y técnicamente se aplican sólo a los rasgos, no a los genes en sí. En condiciones pleiotrópicas, como LWS, la aplicación de propiedades "recesivas" o "dominante" puede ser ambiguo.

Un tema aparte es la nomenclatura aplicada al patrón del marco en sí. Si bien sigue un patrón de herencia dominante, se producen desviaciones. La mayoría de los caballos con la mutación Ile118Lys exhiben el patrón de estructura reconocible, pero un pequeño porcentaje tiene marcas demasiado modestas para ser clasificados como caballos "manchados" mediante registros de raza. Una forma tan "sólida" Los caballos, criados con una pareja sólida, pueden producir cuadros con marcas clásicas. El "recorte" Este fenómeno puede hacer que el marco parezca seguir un modo de herencia recesivo.

Prevalencia

El gen LWS es más común en el American Paint Horse, pero ocurre en cualquier raza que pueda portar genética de estructura, incluidos los American Quarter Horses, Appaloosas, Thoroughbreds, Morgan horses, miniatura horses, Tennessee Walking Horses y mustangs, como así como caballos que descienden de estas razas. Sólo dos caballos Morgan han sido identificados como overos de estructura. Las razas que no portan genes para el patrón de estructura tampoco portan LWS.

Imitaciones blancas letales

No todos los potros blancos de ojos azules se ven afectados por el LWS. Otros genes pueden producir caballos sanos de piel rosada, ojos azules y pelaje blanco o de color crema muy claro. Durante un tiempo, algunos de estos caballos completamente blancos fueron llamados "letales vivientes", pero este es un nombre inapropiado. Antes de que los criadores dispusieran de información confiable y de pruebas de ADN, a veces se sacrificaba a potros perfectamente sanos, de pelaje blanco y ojos azules, por temor a que fueran blancos letales, un resultado que hoy se puede evitar con pruebas y una mejor comprensión de la genética del color del pelaje. o incluso esperar aproximadamente 12 horas para que el potro desarrolle signos clínicos. La disponibilidad de pruebas también permite al criador determinar si un potro de pelaje blanco y ojos azules que se enferma es un potro LWS que requiere eutanasia o un potro sin LWS con una enfermedad simple que puede tratarse con éxito.

• Diluye doble crema como cremello, perlinos y cremas ahumadas, tienen abrigos de color crema, ojos azules y piel rosa. La pigmentación de la crema débil de sus abrigos se distingue de las marcas blancas no pigmentadas y la piel rosa no pigmentada subyacente. Un "pseudo doble diluido" similar se puede producir con la ayuda del gen de perlas o "factor de enlace" o el gen de champán.
• La combinación de tobiano con otros patrones de mancha blanca puede producir caballos blancos o casi blancos, que pueden tener ojos azules.
• caballos Sabino que son homozygous para el sabino-1 (Sb-1) gen son a menudo llamado "sabino-blanco", y son todo- o casi todo-blanco. No todos los caballos sabinos llevan Sb-1.
• La genética blanca dominante no se entiende a fondo, pero se caracterizan por todos o casi todos los abrigos blancos.

Condiciones análogas

Desde las primeras investigaciones sobre su genética, el LWS se ha comparado con la enfermedad de Hirschsprung en humanos, que también es causada por mutaciones en el gen EDNRB. Varios polimorfismos de este gen provocan agangliosis intestinal, en algunos casos acompañada de pigmentación inusual de la piel y los ojos, y sordera. La condición de pigmentación que ocasionalmente se presenta en humanos se llama síndrome de Waardenburg-Shah.

Los términos "letal-picazo" y "detectar animales letales" se aplican a condiciones similares en ratones y ratas, respectivamente, ambas causadas por mutaciones en el gen EDNRB. Solo letales en estado homocigoto, las mutaciones están asociadas con batas con manchas blancas, sordera y megacolon causado por agangliosis intestinal.