Serotonina

serotonina () o 5-hidroxitriptamina (5-HT) es un neurotransmisor monoamínico. Su función biológica es compleja y multifacética, modulando el estado de ánimo, la cognición, la recompensa, el aprendizaje, la memoria y numerosos procesos fisiológicos como el vómito y la vasoconstricción. Aproximadamente el 90% de la serotonina que produce el cuerpo se encuentra en el tracto intestinal.

Desde el punto de vista bioquímico, la molécula de indolamina se deriva del aminoácido triptófano, a través de la hidroxilación (limitadora de la velocidad) de la posición 5 del anillo (que forma el 5-hidroxitriptófano intermedio) y luego la descarboxilación para producir serotonina. La serotonina se encuentra principalmente en el sistema nervioso entérico ubicado en el tracto gastrointestinal (tracto GI). Sin embargo, también se produce en el sistema nervioso central (SNC), concretamente en los núcleos del rafe ubicados en el tronco encefálico, las células de Merkel ubicadas en la piel, las células neuroendocrinas pulmonares y las células receptoras del gusto en la lengua. Además, la serotonina se almacena en las plaquetas sanguíneas y se libera durante la agitación y la vasoconstricción, donde luego actúa como agonista de otras plaquetas.

Aproximadamente el 90 % de la serotonina total del cuerpo humano se encuentra en las células enterocromafines del tracto GI, donde regula los movimientos intestinales. Alrededor del 8% se encuentra en las plaquetas y del 1 al 2% en el SNC. La serotonina se secreta luminal y basolateralmente, lo que conduce a un aumento de la captación de serotonina por parte de las plaquetas circulantes y la activación después de la estimulación, lo que aumenta la estimulación de las neuronas mientéricas y la motilidad gastrointestinal. El resto se sintetiza en las neuronas serotoninérgicas del SNC, donde tiene diversas funciones. Estos incluyen la regulación del estado de ánimo, el apetito y el sueño. La serotonina también tiene algunas funciones cognitivas, como la memoria y el aprendizaje.

Varias clases de antidepresivos, como los ISRS y los IRSN, entre otros, interfieren con la reabsorción normal de la serotonina después de que termina la transmisión de la señal, por lo que aumentan los niveles de neurotransmisores en las sinapsis.

La serotonina secretada por las células enterocromafines eventualmente sale de los tejidos hacia la sangre. Allí, es absorbido activamente por las plaquetas de la sangre, que lo almacenan. Cuando las plaquetas se unen a un coágulo, liberan serotonina, donde puede actuar como vasoconstrictor o vasodilatador mientras regula la hemostasia y la coagulación de la sangre. En altas concentraciones, la serotonina actúa como vasoconstrictor al contraer directamente el músculo liso endotelial o al potenciar los efectos de otros vasoconstrictores (p. ej., angiotensina II, norepinefrina). La propiedad vasoconstrictora se observa principalmente en estados patológicos que afectan el endotelio, como la aterosclerosis o la hipertensión crónica. En estados fisiológicos, la vasodilatación ocurre a través de la liberación de óxido nítrico mediada por serotonina de las células endoteliales. Además, inhibe la liberación de norepinefrina de los nervios adrenérgicos. La serotonina también es un factor de crecimiento para algunos tipos de células, lo que puede darle un papel en la cicatrización de heridas. Hay varios receptores de serotonina.

La serotonina se metaboliza principalmente a 5-HIAA, principalmente en el hígado. El metabolismo implica primero la oxidación por la monoaminooxidasa al aldehído correspondiente. El paso limitante de la velocidad es la transferencia de hidruro de la serotonina al cofactor de flavina. Sigue la oxidación por la aldehído deshidrogenasa a 5-HIAA, el derivado del ácido indol acético. Este último luego es excretado por los riñones.

Además de los mamíferos, la serotonina se encuentra en todos los animales bilaterales, incluidos gusanos e insectos, así como en hongos y plantas. La presencia de serotonina en venenos de insectos y espinas de plantas sirve para causar dolor, que es un efecto secundario de la inyección de serotonina. La serotonina es producida por amebas patógenas y su efecto en el intestino humano es la diarrea. Su presencia generalizada en muchas semillas y frutas puede servir para estimular el tracto digestivo para que expulse las semillas.

Función biológica

La serotonina está involucrada en numerosos procesos fisiológicos, incluidos el sueño, la termorregulación, el aprendizaje y la memoria, el dolor, el comportamiento (social), la actividad sexual, la alimentación, la actividad motora, los ritmos biológicos y posiblemente otros. En animales menos complejos, como algunos invertebrados, la serotonina regula la alimentación y otros procesos. En las plantas, la síntesis de serotonina parece estar asociada con señales de estrés.

Efectos celulares

La serotonina actúa principalmente a través de sus receptores y sus efectos dependen de qué células y tejidos expresan estos receptores (ver más abajo).

Receptores

Los receptores 5-HT, los receptores de la serotonina, están ubicados en la membrana celular de las células nerviosas y otros tipos de células en animales, y median los efectos de la serotonina como ligando endógeno y de una amplia gama de drogas farmacéuticas y psicodélicas.. Excepto el receptor 5-HT3, un canal de iones controlado por ligando, todos los demás receptores 5-HT son receptores acoplados a proteína G (también llamados siete transmembrana o receptores heptahelicoidales) que activan una cascada de segundos mensajeros intracelulares.

Terminación

La acción serotoninérgica finaliza principalmente a través de la absorción de 5-HT de la sinapsis. Esto se logra a través del transportador de monoamina específico para 5-HT, SERT, en la neurona presináptica. Varios agentes pueden inhibir la recaptación de 5-HT, incluidos la cocaína, el dextrometorfano (un antitusivo), los antidepresivos tricíclicos y los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). Un estudio de 2006 realizado por la Universidad de Washington sugirió que un transportador de monoaminas recientemente descubierto, conocido como PMAT, puede ser responsable de "un porcentaje significativo de la eliminación de 5-HT".

En contraste con el SERT de alta afinidad, el PMAT se ha identificado como un transportador de baja afinidad, con una K_m aparente de 114 micromoles/l para la serotonina; aproximadamente 230 veces mayor que la de SERT. Sin embargo, el PMAT, a pesar de su afinidad serotoninérgica relativamente baja, tiene una 'capacidad' de transporte considerablemente mayor. que SERT, "dando como resultado eficiencias de captación más o menos comparables a las de SERT en sistemas de expresión heterólogos." El estudio también sugiere que algunos ISRS, como los antidepresivos fluoxetina y sertralina, inhiben PMAT pero a valores IC50 que superan las concentraciones plasmáticas terapéuticas hasta en cuatro órdenes de magnitud. Por lo tanto, la monoterapia con ISRS es "ineficaz" en la inhibición de PMAT. En la actualidad, no se conocen productos farmacéuticos conocidos que inhiban apreciablemente la PMAT en dosis terapéuticas normales. El PMAT también transporta sugestivamente dopamina y norepinefrina, aunque a valores de K_m incluso más altos que los de la 5-HT (330–15 000 μmoles/L).

Serotonilación

La serotonina también puede enviar señales a través de un mecanismo no receptor llamado serotoninización, en el que la serotonina modifica las proteínas. Este proceso es la base de los efectos de la serotonina sobre las células formadoras de plaquetas (trombocitos) en las que se vincula con la modificación de las enzimas de señalización llamadas GTPasas que luego desencadenan la liberación del contenido de las vesículas por exocitosis. Un proceso similar subyace a la liberación pancreática de insulina.

Los efectos de la serotonina sobre el tono del músculo liso vascular, la función biológica que dio nombre originalmente a la serotonina, dependen de la serotonina de las proteínas involucradas en el aparato contráctil de las células musculares.

Sistema nervioso

Sistema de serotonina, contrastado con el sistema de dopamina

Las neuronas de los núcleos del rafe son la principal fuente de liberación de 5-HT en el cerebro. Hay nueve núcleos del rafe, designados B1-B9, que contienen la mayoría de las neuronas que contienen serotonina (algunos científicos optaron por agrupar los núcleos del rafe lineal en un solo núcleo), todos los cuales están ubicados a lo largo de la línea media. del tronco encefálico, y centrado en la formación reticular. Los axones de las neuronas de los núcleos del rafe forman un sistema de neurotransmisores que llega a casi todas las partes del sistema nervioso central. Los axones de las neuronas en los núcleos inferiores del rafe terminan en el cerebelo y la médula espinal, mientras que los axones de los núcleos superiores se extienden por todo el cerebro.

Ultraestructura y función

Los núcleos de serotonina también se pueden dividir en dos grupos principales, el rostral y el caudal que contienen tres y cuatro núcleos respectivamente. El grupo rostral consta de los núcleos lineales caudales (B8), los núcleos del rafe dorsal (B6 y B7) y los núcleos del rafe medio (B5, B8 y B9), que se proyectan en múltiples estructuras corticales y subcorticales. El grupo caudal consiste en el núcleo del rafe magno (B3), el núcleo del rafe oscuro (B2), el núcleo del rafe pálido (B1) y la formación reticular medular lateral, que se proyectan hacia el tronco encefálico.

La vía serotoninérgica está involucrada en la función sensoriomotora, con vías que se proyectan hacia las áreas corticales (núcleos del rafe dorsal y medio), subcorticales y espinales involucradas en la actividad motora. La manipulación farmacológica sugiere que la actividad serotoninérgica aumenta con la actividad motora, mientras que las tasas de activación de las neuronas serotoninérgicas aumentan con estímulos visuales intensos. Los modelos animales sugieren que la señalización del kainato regula negativamente las acciones de la serotonina en la retina, con posibles implicaciones para el control del sistema visual. Las proyecciones descendentes forman una vía que inhibe el dolor llamada "vía inhibidora descendente" que pueden ser relevantes para un trastorno como la fibromialgia, la migraña y otros trastornos del dolor, y la eficacia de los antidepresivos en ellos.

Las proyecciones serotoninérgicas de los núcleos caudales están involucradas en la regulación del estado de ánimo y las emociones, y los estados hipo o hiperserotonérgicos pueden estar involucrados en la depresión y el comportamiento de enfermedad.

Microanatomía

La serotonina se libera en la sinapsis, o espacio entre las neuronas, y se difunde en un espacio relativamente amplio (>20 nm) para activar los receptores 5-HT ubicados en las dendritas, los cuerpos celulares y las terminales presinápticas de las neuronas adyacentes.

Cuando los humanos huelen la comida, se libera dopamina para aumentar el apetito. Pero, a diferencia de los gusanos, la serotonina no aumenta el comportamiento anticipatorio en los humanos; en cambio, la serotonina liberada al consumir activa los receptores 5-HT2C en las células productoras de dopamina. Esto detiene la liberación de dopamina y, por lo tanto, la serotonina reduce el apetito. Los medicamentos que bloquean los receptores 5-HT_2C hacen que el cuerpo sea incapaz de reconocer cuándo ya no tiene hambre o necesita nutrientes, y están asociados con el aumento de peso, especialmente en personas con una cantidad baja de receptores. La expresión de los receptores 5-HT_2C en el hipocampo sigue un ritmo diurno, al igual que la liberación de serotonina en el núcleo ventromedial, que se caracteriza por un pico en la mañana cuando la motivación para comer es más fuerte.

En los macacos, los machos alfa tienen el doble del nivel de serotonina en el cerebro que los machos y hembras subordinados (medido por la concentración de 5-HIAA en el líquido cefalorraquídeo (LCR)). El estado de dominancia y los niveles de serotonina en LCR parecen estar positivamente correlacionados. Cuando los machos dominantes fueron eliminados de tales grupos, los machos subordinados comenzaron a competir por el dominio. Una vez que se establecieron nuevas jerarquías de dominación, los niveles de serotonina de los nuevos individuos dominantes también aumentaron hasta duplicar los de los hombres y mujeres subordinados. Aún no se ha establecido la razón por la cual los niveles de serotonina solo son altos en los machos dominantes, pero no en las hembras dominantes.

En humanos, los niveles de inhibición del receptor 5-HT_1A en el cerebro muestran una correlación negativa con la agresión, y una mutación en el gen que codifica el receptor 5-HT2A puede duplicar el riesgo de suicidio para aquellos con ese genotipo. La serotonina en el cerebro generalmente no se degrada después del uso, pero las neuronas serotoninérgicas la recolectan mediante transportadores de serotonina en sus superficies celulares. Los estudios han revelado que casi el 10 % de la variación total en la personalidad relacionada con la ansiedad depende de las variaciones en la descripción de dónde, cuándo y cuántos transportadores de serotonina deben desplegar las neuronas.

Influencias psicológicas

La serotonina se ha implicado en la cognición, el estado de ánimo, la ansiedad y la psicosis, pero no se ha logrado una gran claridad.

Trastorno del espectro autista (TEA)

En lo que respecta a la investigación de neurotransmisores y efectos en pacientes con trastorno del espectro autista (TEA), la 5-HT ha sido la más estudiada en términos de esfuerzos e investigaciones. Como se señaló, la señalización de 5-HT facilita muchos procesos neuronales, incluidos los de neurogénesis, migración y supervivencia celular, sinaptogénesis y plasticidad sináptica. Se observó que el 45 % de los sujetos con TEA examinados contenían altos niveles de 5-HT en la sangre. Además, las investigaciones realizadas en modelos animales similares a ASD informaron que la hiperserotonemia redujo significativamente la motivación por el interés social a través de la inhibición de la angustia por separación, lo que podría estar relacionado en los pacientes con ASD que tienen deficiencias sociales.

Fuera del sistema nervioso

En el tracto digestivo (emético)

La serotonina regula la función gastrointestinal. El intestino está rodeado de células enterocromafines, que liberan serotonina en respuesta a los alimentos en la luz. Esto hace que el intestino se contraiga alrededor de la comida. Las plaquetas en las venas que drenan el intestino recogen el exceso de serotonina. A menudo hay anomalías de la serotonina en los trastornos gastrointestinales, como el estreñimiento y el síndrome del intestino irritable.

Si los alimentos contienen irritantes, las células enterocromafines liberan más serotonina para que el intestino se mueva más rápido, es decir, para causar diarrea, de modo que el intestino se vacíe de la sustancia nociva. Si la serotonina se libera en la sangre más rápido de lo que las plaquetas pueden absorber, aumenta el nivel de serotonina libre en la sangre. Esto activa los receptores 5-HT3 en la zona de activación de los quimiorreceptores que estimulan el vómito. Por lo tanto, las drogas y las toxinas estimulan la liberación de serotonina de las células enterocromafines en la pared intestinal. Las células enterocromafines no solo reaccionan a los malos alimentos, sino que también son muy sensibles a la radiación y la quimioterapia contra el cáncer. Los fármacos que bloquean la 5HT3 son muy efectivos para controlar las náuseas y los vómitos producidos por el tratamiento del cáncer, y se consideran el estándar de oro para este fin.

Metabolismo óseo

En ratones y humanos, se ha demostrado que las alteraciones en los niveles de serotonina y la señalización regulan la masa ósea. Los ratones que carecen de serotonina cerebral tienen osteopenia, mientras que los ratones que carecen de serotonina intestinal tienen una alta densidad ósea. En los seres humanos, se ha demostrado que el aumento de los niveles de serotonina en la sangre es un predictor negativo significativo de la baja densidad ósea. La serotonina también se puede sintetizar, aunque en niveles muy bajos, en las células óseas. Media sus acciones sobre las células óseas utilizando tres receptores diferentes. A través de los receptores 5-HT1B regula negativamente la masa ósea, mientras que lo hace positivamente a través de los receptores 5-HT2B y 5-HT2C. Existe un equilibrio muy delicado entre el papel fisiológico de la serotonina intestinal y su patología. El aumento del contenido extracelular de serotonina da como resultado una transmisión compleja de señales en los osteoblastos que culminan en eventos transcripcionales dependientes de FoxO1/Creb y ATF4. Muy recientemente, tras los hallazgos seminales de que la serotonina intestinal regula la masa ósea en 2008, comenzaron las investigaciones mecánicas sobre qué regula la síntesis de serotonina del intestino en la regulación de la masa ósea. Se ha demostrado que Piezo1 detecta el ARN en el intestino y transmite esta información a través de la síntesis de serotonina al hueso. Este estudio realizado por Sugisawa et al. demostró que el canal catiónico Piezo1 en el intestino actúa como un sensor de ARN monocatenario (ssRNA) que rige la producción de 5-HT. La eliminación específica del epitelio intestinal de Piezo1 de ratón alteró profundamente el peristaltismo intestinal, impidió la colitis experimental y suprimió los niveles séricos de 5-HT. Debido a la deficiencia sistémica de 5-HT, la inactivación condicional de Piezo1 aumentó la formación ósea. En particular, el ssRNA fecal se identificó como un ligando Piezo1 natural, y la síntesis de 5-HT estimulada por ssRNA del intestino se evocó de una manera independiente de MyD88/TRIF. La infusión colónica de ARNasa A suprimió la motilidad intestinal y aumentó la masa ósea. Estos hallazgos sugieren que el ssRNA intestinal es un determinante maestro de los niveles sistémicos de 5-HT, lo que indica que el eje ssRNA-Piezo1 es un objetivo profiláctico potencial para el tratamiento de trastornos óseos e intestinales. Estos estudios de Yadav et al., Cell 2008, Nat Med 2010 y, más recientemente, Sugisawa et al., Cell 2019 han abierto una nueva área de investigación de la serotonina en el metabolismo óseo que puede aprovecharse potencialmente para tratar los trastornos de la masa ósea.

Desarrollo de órganos

Dado que la serotonina señala la disponibilidad de recursos, no sorprende que afecte el desarrollo de los órganos. Muchos estudios en humanos y animales han demostrado que la nutrición en los primeros años de vida puede influir, en la edad adulta, en cosas como la grasa corporal, los lípidos en la sangre, la presión arterial, la aterosclerosis, el comportamiento, el aprendizaje y la longevidad. El experimento con roedores muestra que la exposición neonatal a los ISRS produce cambios persistentes en la transmisión serotoninérgica del cerebro que dan como resultado cambios de comportamiento, que se revierten con el tratamiento con antidepresivos. Al tratar ratones normales y knockout que carecían del transportador de serotonina con fluoxetina, los científicos demostraron que las reacciones emocionales normales en la edad adulta, como una breve latencia para escapar de los golpes en los pies y la inclinación a explorar nuevos entornos, dependían de los transportadores de serotonina activos durante el período neonatal.

La serotonina humana también puede actuar directamente como factor de crecimiento. El daño hepático aumenta la expresión celular de los receptores 5-HT2A y 5-HT2B, lo que media en la regeneración compensatoria del hígado (ver Hígado § Regeneración y trasplante) La serotonina presente en la sangre estimula el crecimiento celular para reparar el daño hepático. Los receptores 5HT2B también activan los osteocitos, que forman el hueso. Sin embargo, la serotonina también inhibe los osteoblastos, a través de los receptores 5-HT1B.

Factor de crecimiento cardiovascular

La serotonina, además, evoca la activación de la óxido nítrico sintasa endotelial y estimula, a través de un mecanismo mediado por el receptor 5-HT1B, la fosforilación de la proteína quinasa activada por mitógeno p44/p42 en cultivos de células endoteliales aórticas bovinas. En la sangre, la serotonina es recolectada del plasma por las plaquetas, que la almacenan. Por lo tanto, es activo dondequiera que las plaquetas se unan al tejido dañado, como vasoconstrictor para detener el sangrado y también como mitótico de fibrocitos (factor de crecimiento), para ayudar a la curación.

Piel

La serotonina también es producida por las células de Merkel, que forman parte del sistema somatosensorial.

Pulmones

Las células neuroendocrinas pulmonares son células epiteliales especializadas que se presentan como células solitarias o como grupos llamados cuerpos neuroepiteliales en el pulmón. Las células neuroendocrinas pulmonares también se conocen como células de Kulchitsky o células K.

Farmacología

Varias clases de fármacos se dirigen al sistema 5-HT, incluidos algunos antidepresivos, antipsicóticos, ansiolíticos, antieméticos y antimigrañosos, así como fármacos psicodélicos y empatógenos.

Mecanismo de acción

En reposo, la serotonina se almacena dentro de las vesículas de las neuronas presinápticas. Cuando es estimulada por impulsos nerviosos, la serotonina se libera como neurotransmisor en la sinapsis y se une de manera reversible al receptor postsináptico para inducir un impulso nervioso en la neurona postsináptica. La serotonina también puede unirse a los autorreceptores en la neurona presináptica para regular la síntesis y liberación de serotonina. Normalmente, la serotonina regresa a la neurona presináptica para detener su acción, luego se reutiliza o se descompone por la monoaminooxidasa.

Drogas psicodélicas

Las drogas psicodélicas serotoninérgicas psilocina/psilocibina, DMT, mescalina, hongos psicodélicos y LSD son agonistas, principalmente en los receptores 5HT2A_/2C. El MDMA empatógeno-entactógeno libera serotonina de las vesículas sinápticas de las neuronas.

Antidepresivos

Los medicamentos que alteran los niveles de serotonina se usan para tratar la depresión, el trastorno de ansiedad generalizada y la fobia social. Los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) previenen la descomposición de los neurotransmisores de monoamina (incluida la serotonina) y, por lo tanto, aumentan las concentraciones del neurotransmisor en el cerebro. La terapia con IMAO se asocia con muchas reacciones adversas a los medicamentos, y los pacientes corren el riesgo de una emergencia hipertensiva desencadenada por alimentos con alto contenido de tiramina y ciertos medicamentos. Algunos medicamentos inhiben la recaptación de serotonina, lo que hace que permanezca más tiempo en la hendidura sináptica. Los antidepresivos tricíclicos (ATC) inhiben la recaptación de serotonina y norepinefrina. Los nuevos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) tienen menos efectos secundarios y menos interacciones con otros medicamentos.

Se ha demostrado que ciertos medicamentos ISRS reducen los niveles de serotonina por debajo del valor inicial después del uso crónico, a pesar de los aumentos iniciales. El gen 5-HTTLPR codifica la cantidad de transportadores de serotonina en el cerebro, y más transportadores de serotonina provocan una disminución de la duración y la magnitud de la señalización serotoninérgica. También se ha encontrado que el polimorfismo 5-HTTLPR (l/l) que causa la formación de más transportadores de serotonina es más resistente contra la depresión y la ansiedad.

Síndrome serotoninérgico

Los niveles extremadamente altos de serotonina pueden causar una afección conocida como síndrome serotoninérgico, con efectos tóxicos y potencialmente mortales. En la práctica, tales niveles tóxicos son esencialmente imposibles de alcanzar a través de una sobredosis de un solo fármaco antidepresivo, pero requieren una combinación de agentes serotoninérgicos, como un ISRS con un IMAO, que puede ocurrir en dosis terapéuticas. La intensidad de los síntomas del síndrome serotoninérgico varía en un amplio espectro y las formas más leves se observan incluso en niveles no tóxicos. Se estima que el 14 % de los pacientes que experimentan el síndrome serotoninérgico sufren una sobredosis de ISRS; mientras tanto, la tasa de mortalidad está entre el 2% y el 12%.

Antieméticos

Algunos antagonistas de 5-HT3, como ondansetrón, granisetrón y tropisetrón, son agentes antieméticos importantes. Son particularmente importantes en el tratamiento de las náuseas y los vómitos que se producen durante la quimioterapia contra el cáncer con fármacos citotóxicos. Otra aplicación es en el tratamiento de náuseas y vómitos postoperatorios.

Otro

Algunos fármacos agonistas serotoninérgicos provocan fibrosis en cualquier parte del cuerpo, en particular el síndrome de fibrosis retroperitoneal, así como la fibrosis de las válvulas cardíacas. En el pasado, tres grupos de fármacos serotoninérgicos se han relacionado epidemiológicamente con estos síndromes. Estos son los fármacos antimigrañosos vasoconstrictores serotoninérgicos (ergotamina y metisergida), los fármacos supresores del apetito serotoninérgicos (fenfluramina, clorfentermina y aminorex) y ciertos agonistas dopaminérgicos antiparkinsonianos, que también estimulan la 5-HT_2B serotoninérgica. receptores Estos incluyen pergolida y cabergolina, pero no la lisurida más específica de dopamina.

Al igual que con la fenfluramina, algunos de estos medicamentos se han retirado del mercado después de que los grupos que los tomaban mostraran un aumento estadístico de uno o más de los efectos secundarios descritos. Un ejemplo es la pergolida. El uso del fármaco estaba disminuyendo desde que se informó en 2003 que estaba asociado con la fibrosis cardíaca.

Dos estudios independientes publicados en The New England Journal of Medicine en enero de 2007 implicaron a la pergolida, junto con la cabergolina, en la causa de la enfermedad cardíaca valvular. Como resultado de esto, la FDA retiró la pergolida del mercado de los Estados Unidos en marzo de 2007. (Dado que la cabergolina no está aprobada en los Estados Unidos para la enfermedad de Parkinson, pero sí para la hiperprolactinemia, el fármaco permanece en el mercado. Tratamiento para la hiperprolactinemia requiere dosis más bajas que para la enfermedad de Parkinson, lo que disminuye el riesgo de enfermedad valvular cardíaca).

Metiltriptaminas y alucinógenos

Varias plantas contienen serotonina junto con una familia de triptaminas relacionadas que están metiladas en los grupos amino (NH₂) y (OH), son N-óxidos o no tienen el grupo OH. Estos compuestos llegan al cerebro, aunque una parte de ellos son metabolizados por las enzimas monoaminooxidasa (principalmente MAO-A) en el hígado. Ejemplos son las plantas del género Anadenanthera que se utilizan en el rapé alucinógeno de yopo. Estos compuestos están ampliamente presentes en las hojas de muchas plantas y pueden servir como elementos disuasorios para la ingestión de animales. La serotonina se encuentra en varios hongos del género Panaeolus.

Biología comparada y evolución

Organismos unicelulares

La serotonina es utilizada por una variedad de organismos unicelulares para varios propósitos. Se ha descubierto que los ISRS son tóxicos para las algas. El parásito gastrointestinal Entamoeba histolytica secreta serotonina, lo que provoca una diarrea secretora sostenida en algunas personas. Los pacientes infectados con E. histolytica tienen niveles séricos de serotonina muy elevados, que volvieron a la normalidad después de la resolución de la infección. E. histolytica también responde a la presencia de serotonina volviéndose más virulenta. Esto significa que la secreción de serotonina no solo sirve para aumentar la propagación de enteamoebas provocando diarrea en el huésped, sino que también sirve para coordinar su comportamiento de acuerdo con la densidad de población, un fenómeno conocido como detección de quórum. Fuera del intestino de un huésped, no hay nada que las entoamebas provoquen para liberar serotonina, por lo que la concentración de serotonina es muy baja. La serotonina baja indica a las entoamoebas que están fuera de un huésped y se vuelven menos virulentas para conservar energía. Cuando ingresan a un nuevo huésped, se multiplican en el intestino y se vuelven más virulentos a medida que provocan las células enterocromafines y aumenta la concentración de serotonina.

Plantas y hongos comestibles

Al secar las semillas, la producción de serotonina es una forma de deshacerse de la acumulación de amoníaco venenoso. El amoníaco se recoge y se coloca en la parte de indol del L-triptófano, que luego se descarboxila mediante la triptófano descarboxilasa para dar triptamina, que luego se hidroxila mediante una citocromo P450 monooxigenasa, lo que produce serotonina.

Sin embargo, dado que la serotonina es un importante modulador del tracto gastrointestinal, se puede producir en los frutos de las plantas como una forma de acelerar el paso de las semillas a través del tracto digestivo, de la misma manera que muchas semillas y frutas asociadas laxantes La serotonina se encuentra en hongos, frutas y verduras. Los valores más altos de 25–400 mg/kg se han encontrado en nueces de los géneros nuez (Juglans) y nogal americano (Carya). Se han encontrado concentraciones de serotonina de 3 a 30 mg/kg en plátanos, piñas, bananos, kiwis, ciruelas y tomates. Se han encontrado niveles moderados de 0,1 a 3 mg/kg en una amplia gama de vegetales analizados.

La serotonina es un compuesto del veneno contenido en las ortigas (Urtica dioica), donde causa dolor al inyectarse de la misma manera que su presencia en los venenos de insectos (ver más abajo). También se encuentra de forma natural en Paramuricea clavata, o abanico de mar rojo.

Se han encontrado serotonina y triptófano en chocolate con diferentes contenidos de cacao. El mayor contenido de serotonina (2,93 µg/g) se encontró en el chocolate con 85 % de cacao, y el mayor contenido de triptófano (13,27–13,34 µg/g) se encontró en el 70–85 % de cacao. No se encontró el intermediario en la síntesis de triptófano a serotonina, el 5-hidroxitriptófano.

El desarrollo de las raíces en Arabidopsis thaliana es estimulado y modulado por la serotonina, de varias maneras y en distintas concentraciones.

La serotonina sirve como químico de defensa de las plantas contra los hongos. Cuando se infecta con la pudrición de la corona por Fusarium (Fusarium pseudograminearum), el trigo (Triticum aestivum) aumenta considerablemente su producción de triptófano para sintetizar nueva serotonina. La función de esto no se conoce bien, pero el trigo también produce serotonina cuando se infecta con Stagonospora nodorum, en ese caso para retardar la producción de esporas. El cereal modelo Brachypodium distachyon, utilizado como sustituto de investigación para el trigo y otros cereales de producción, también produce serotonina, cumaroil-serotonina y feruloil-serotonina en respuesta a F. graminearum. Esto produce un ligero efecto antimicrobiano. B. distachyon produce más serotonina (y conjugados) en respuesta a la F productora de deoxinivalenol (DON). graminearum que los no productores de DON. Solanum lycopersicum produce muchos conjugados de AA, incluidos varios de serotonina, en sus hojas, tallos y raíces en respuesta a la infección por Ralstonia solanacearum.

Invertebrados

La serotonina funciona como un neurotransmisor en el sistema nervioso de la mayoría de los animales.

Nematodos

Por ejemplo, en el gusano redondo Caenorhabditis elegans, que se alimenta de bacterias, la serotonina se libera como una señal en respuesta a eventos positivos, como encontrar una nueva fuente de alimento o en animales machos encontrar un hembra con la que aparearse. Cuando un gusano bien alimentado siente bacterias en su cutícula, se libera dopamina, lo que lo ralentiza; si está hambriento, también se libera serotonina, lo que ralentiza aún más al animal. Este mecanismo aumenta la cantidad de tiempo que los animales pasan en presencia de alimentos. La serotonina liberada activa los músculos utilizados para la alimentación, mientras que la octopamina los suprime. La serotonina se difunde a las neuronas sensibles a la serotonina, que controlan la percepción del animal de la disponibilidad de nutrientes.

Decápodos

Si a las langostas se les inyecta serotonina, se comportan como individuos dominantes, mientras que la octopamina provoca un comportamiento subordinado. Un cangrejo de río asustado puede mover la cola para huir, y el efecto de la serotonina en este comportamiento depende en gran medida del estatus social del animal. La serotonina inhibe la reacción de huida en los subordinados, pero la potencia en individuos socialmente dominantes o aislados. La razón de esto es que la experiencia social altera la proporción entre los receptores de serotonina (receptores 5-HT) que tienen efectos opuestos en la respuesta de lucha o huida. El efecto de los receptores 5-HT1 predomina en los animales subordinados, mientras que los receptores 5-HT2 predominan en los animales dominantes.

En venenos

La serotonina es un componente común de los venenos de invertebrados, las glándulas salivales, los tejidos nerviosos y varios otros tejidos, en moluscos, insectos, crustáceos, escorpiones, varios tipos de gusanos y medusas. Los Rhodnius prolixus adultos, hematófagos en los vertebrados, secretan lipocalinas en la herida durante la alimentación. Andersen et al. demostraron que estas lipocalinas secuestran la serotonina para prevenir la vasoconstricción (y posiblemente la coagulación) en el huésped. 2003.

Insectos

La serotonina se conserva evolutivamente y aparece en todo el reino animal. Se ve en procesos de insectos en funciones similares a las del sistema nervioso central humano, como la memoria, el apetito, el sueño y el comportamiento. Algunos circuitos en los cuerpos de los hongos son serotoninérgicos. (Vea el ejemplo específico de Drosophila a continuación, §Dipterans.)

Acrididae

El enjambre de langostas se inicia pero no se mantiene por la serotonina, y la liberación se desencadena por el contacto táctil entre individuos. Esto transforma la preferencia social de aversión a un estado gregario que permite grupos coherentes. El aprendizaje en moscas y abejas se ve afectado por la presencia de serotonina.

Papel en los insecticidas

Los receptores 5-HT de insectos tienen secuencias similares a las versiones de vertebrados, pero se han observado diferencias farmacológicas. La respuesta farmacológica de los invertebrados ha sido mucho menos caracterizada que la farmacología de los mamíferos y se ha discutido el potencial de los insecticidas selectivos de especies.

Himenópteros

Las avispas y los avispones tienen serotonina en su veneno, lo que provoca dolor e inflamación al igual que los escorpiones. Pheidole dentata asume más y más tareas en la colonia a medida que envejece, lo que requiere que responda a más y más señales olfativas en el transcurso de su realización. Seid y Traniello 2006 demostraron que esta ampliación de la respuesta olfativa va acompañada de un aumento de la serotonina y la dopamina, pero no de la octopamina.

Dípteros

Si las moscas se alimentan con serotonina, son más agresivas; las moscas sin serotonina aún exhiben agresión, pero lo hacen con mucha menos frecuencia. En sus cultivos juega un papel vital en la motilidad digestiva producida por la contracción. La serotonina que actúa sobre el cultivo es exógena al propio cultivo y fue demostrada por Liscia et al. 2012 para originarse probablemente en el plexo neural serotoninérgico en el singanglio torácico-abdominal. Un cuerpo de hongo serotoninérgico de Drosophila fue encontrado por Lee et al. 2011 para trabajar en concierto con Amnesiac para formar recuerdos. Dierick y Greenspan 2007 encontraron que la serotonina promueve la agresión en Diptera, que fue contrarrestada por el neuropéptido F, un hallazgo sorprendente dado que ambos promueven el cortejo, que suele ser similar a la agresión en la mayoría de los aspectos.

Vertebrados

La serotonina, también conocida como 5-hidroxitriptamina (5-HT), es un neurotransmisor más conocido por su participación en los trastornos del estado de ánimo en los seres humanos. También es un neuromodulador ampliamente presente entre vertebrados e invertebrados. Se ha descubierto que la serotonina tiene asociaciones con muchos sistemas fisiológicos, como funciones cardiovasculares, de termorregulación y conductuales, que incluyen: ritmo circadiano, apetito, comportamiento agresivo y sexual, reactividad y aprendizaje sensoriomotor y sensibilidad al dolor. La función de la serotonina en los sistemas neurológicos junto con los comportamientos específicos entre los vertebrados que se encuentran fuertemente asociados con la serotonina se discutirán más a fondo. También se mencionan dos estudios de casos relevantes sobre el desarrollo de serotonina en peces teleósteos y ratones.

En los mamíferos, la 5-HT está muy concentrada en la sustancia negra, el área tegmental ventral y los núcleos del rafe. Las áreas menos concentradas incluyen otras regiones del cerebro y la médula espinal. También se muestra que las neuronas 5-HT están muy ramificadas, lo que indica que son estructuralmente prominentes para influir en múltiples áreas del SNC al mismo tiempo, aunque esta tendencia es exclusiva de los mamíferos.

Sistema 5-HT en Vertebrados

Los vertebrados son organismos multicelulares del phylum Chordata que poseen una columna vertebral y un sistema nervioso. Esto incluye mamíferos, peces, reptiles, aves, etc. En los humanos, el sistema nervioso está compuesto por el sistema nervioso central y periférico, con poco conocimiento sobre los mecanismos específicos de los neurotransmisores en la mayoría de los otros vertebrados. Sin embargo, se sabe que, si bien la serotonina está involucrada en el estrés y las respuestas conductuales, también es importante en las funciones cognitivas. La organización cerebral en la mayoría de los vertebrados incluye células 5-HT en el cerebro posterior. Además de esto, la 5-HT se encuentra a menudo en otras secciones del cerebro en vertebrados no placentarios, incluido el prosencéfalo basal y el pretectum. Dado que la ubicación de los receptores de serotonina contribuye a las respuestas de comportamiento, esto sugiere que la serotonina es parte de vías específicas en vertebrados no placentarios que no están presentes en organismos amnióticos. Los peces teleósteos y los ratones son los organismos más utilizados para estudiar la conexión entre la serotonina y el comportamiento de los vertebrados. Ambos organismos muestran similitudes en el efecto de la serotonina sobre el comportamiento, pero difieren en el mecanismo en el que se producen las respuestas.

Perros / Especies caninas

Existen pocos estudios sobre la serotonina en perros. Un estudio informó que los valores de serotonina eran más altos al amanecer que al anochecer. En otro estudio, los niveles séricos de 5-HT no parecieron estar asociados con perros & # 39; respuesta conductual a una situación estresante. La relación serotonina/creatinina urinaria en las perras tendió a ser mayor 4 semanas después de la cirugía. Además, la serotonina se correlacionó positivamente con el cortisol y la progesterona, pero no con la testosterona después de la ovariohisterectomía.

Pez teleósteo

Al igual que los vertebrados no placentarios, los peces teleósteos también poseen células 5-HT en otras secciones del cerebro, incluido el prosencéfalo basal. Danio rerio (pez cebra) es una especie de pez teleósteo que a menudo se utiliza para estudiar la serotonina en el cerebro. A pesar de que se desconoce mucho sobre los sistemas serotoninérgicos en los vertebrados, se conoce la importancia en la moderación del estrés y la interacción social. Se plantea la hipótesis de que AVT y CRF cooperan con la serotonina en el eje hipotálamo-pituitario-interrenal. Estos neuropéptidos influyen en la plasticidad del teleósteo, afectando su capacidad para cambiar y responder a su entorno. Los peces subordinados en entornos sociales muestran un aumento drástico en las concentraciones de 5-HT. Altos niveles de 5-HT influyen a largo plazo en la inhibición de la agresión en peces subordinados.

Ratones

Los investigadores del Departamento de Farmacología y Química Médica utilizaron fármacos serotoninérgicos en ratones macho para estudiar los efectos de fármacos seleccionados en su comportamiento. Los ratones en aislamiento exhiben mayores niveles de comportamiento agonístico entre sí. Los resultados encontraron que los medicamentos serotoninérgicos reducen la agresión en ratones aislados al mismo tiempo que aumentan la interacción social. Cada uno de los tratamientos utiliza un mecanismo diferente para atacar la agresión, pero finalmente todos tienen el mismo resultado. Si bien el estudio muestra que los medicamentos serotoninérgicos se dirigen con éxito a los receptores de serotonina, no muestra detalles de los mecanismos que afectan el comportamiento, ya que todos los tipos de medicamentos tienden a reducir la agresión en ratones machos aislados. Los ratones agresivos mantenidos fuera de aislamiento pueden responder de manera diferente a los cambios en la recaptación de serotonina.

Comportamiento

Al igual que en los humanos, la serotonina está extremadamente involucrada en la regulación del comportamiento en la mayoría de los demás vertebrados. Esto incluye no solo la respuesta y los comportamientos sociales, sino también el estado de ánimo. Los defectos en las vías de la serotonina pueden provocar variaciones intensas en el estado de ánimo, así como síntomas de trastornos del estado de ánimo, que pueden estar presentes en más personas que en los humanos.

Interacción social

Uno de los aspectos más investigados de la interacción social en el que participa la serotonina es la agresión. La agresión está regulada por el sistema 5-HT, ya que los niveles de serotonina pueden inducir o inhibir comportamientos agresivos, como se observa en ratones (consulte la sección sobre Ratones) y cangrejos. Si bien esto es ampliamente aceptado, se desconoce si la serotonina interactúa directa o indirectamente con partes del cerebro que influyen en la agresión y otros comportamientos. Los estudios de los niveles de serotonina muestran que aumentan y disminuyen drásticamente durante las interacciones sociales, y generalmente se correlacionan con la inhibición o incitación del comportamiento agresivo. Se desconoce el mecanismo exacto por el cual la serotonina influye en los comportamientos sociales, ya que las vías en el sistema 5-HT en varios vertebrados pueden diferir mucho.

Respuesta a estímulos

La serotonina es importante en las vías de respuesta ambiental, junto con otros neurotransmisores. Específicamente, se ha descubierto que está involucrado en el procesamiento auditivo en entornos sociales, ya que los sistemas sensoriales primarios están conectados a las interacciones sociales. La serotonina se encuentra en la estructura IC del mesencéfalo, que procesa vocalizaciones e interacciones sociales específicas y no específicas. También recibe proyecciones acústicas que transmiten señales a regiones de procesamiento auditivo. La investigación ha propuesto que la serotonina da forma a la información auditiva que recibe el IC y, por lo tanto, influye en las respuestas a los estímulos auditivos. Esto puede influir en la forma en que un organismo responde a los sonidos de depredadores u otras especies impactantes en su entorno, ya que la captación de serotonina puede influir en la agresión y/o la interacción social.

Estado de ánimo

Podemos describir el estado de ánimo no como algo específico de un estado emocional, sino como asociado con un estado emocional relativamente duradero. La asociación de la serotonina con el estado de ánimo es más conocida por varias formas de depresión y trastornos bipolares en humanos. Los trastornos causados por la actividad serotoninérgica contribuyen potencialmente a los muchos síntomas de la depresión mayor, como el estado de ánimo general, la actividad, los pensamientos suicidas y la disfunción sexual y cognitiva. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) son una clase de fármacos que han demostrado ser un tratamiento eficaz en el trastorno depresivo mayor y son la clase de antidepresivos más prescrita. La función de los ISRS es bloquear la recaptación de serotonina, lo que hace que haya más serotonina disponible para ser absorbida por la neurona receptora. Los animales han sido estudiados durante décadas para comprender el comportamiento depresivo entre las especies. Uno de los estudios más familiares, la prueba de natación forzada (FST), se realizó para medir la actividad antidepresiva potencial. Las ratas se colocaron en un recipiente de agua ineludible, momento en el que se comparó el tiempo que pasaron inmóviles y la cantidad de comportamientos activos (como salpicar o escalar) antes y después de administrar un panel de medicamentos antidepresivos. Se demostró que los antidepresivos que inhiben selectivamente la recaptación de NE reducen la inmovilidad y aumentan selectivamente la escalada sin afectar la natación. Sin embargo, los resultados de los ISRS también muestran una inmovilidad reducida pero un aumento de la natación sin afectar la escalada. Este estudio demostró la importancia de las pruebas de comportamiento para los antidepresivos, ya que pueden detectar fármacos con un efecto sobre el comportamiento central junto con los componentes conductuales de las especies.

Crecimiento y reproducción

En el nematodo C. elegans, el agotamiento artificial de la serotonina o el aumento de las señales de octopamina comportan un comportamiento típico de un ambiente con poca comida: C. elegans se vuelve más activo, y se suprime el apareamiento y la puesta de huevos, mientras que ocurre lo contrario si se aumenta la serotonina o se disminuye la octopamina en este animal. La serotonina es necesaria para el comportamiento normal de apareamiento de los machos nematodos y la inclinación a dejar la comida para buscar pareja. La señalización serotoninérgica utilizada para adaptar el comportamiento del gusano a los rápidos cambios en el entorno afecta la señalización similar a la insulina y la vía de señalización TGF beta, que controlan la adaptación a largo plazo.

En la mosca de la fruta, la insulina regula el azúcar en sangre y actúa como factor de crecimiento. Así, en la mosca de la fruta, las neuronas serotoninérgicas regulan el tamaño del cuerpo adulto al afectar la secreción de insulina. La serotonina también se ha identificado como el desencadenante del comportamiento de enjambre en las langostas. En los seres humanos, aunque la insulina regula el azúcar en la sangre y el IGF regula el crecimiento, la serotonina controla la liberación de ambas hormonas, modulando la liberación de insulina de las células beta del páncreas a través de la serotonina de las proteínas de señalización GTPasa. La exposición a los ISRS durante el embarazo reduce el crecimiento fetal.

Alterado genéticamente C. elegans los gusanos que carecen de serotonina tienen una mayor vida reproductiva, pueden volverse obesos y, a veces, presentar un desarrollo detenido en un estado larvario latente.

Envejecimiento y fenotipos relacionados con la edad

Se sabe que la serotonina regula el envejecimiento, el aprendizaje y la memoria. La primera evidencia proviene del estudio de la longevidad en C. elegans. Durante la fase temprana del envejecimiento, aumenta el nivel de serotonina, lo que altera las conductas locomotoras y la memoria asociativa. El efecto se restablece mediante mutaciones y fármacos (incluidas la mianserina y la metiotepina) que inhiben los receptores de serotonina. La observación no contradice la noción de que el nivel de serotonina disminuye en los mamíferos y los humanos, lo que generalmente se observa en la fase tardía pero no temprana del envejecimiento.

Mecanismos bioquímicos

Biosíntesis

El camino para la síntesis de la serotonina del triptófano.

En los animales, incluidos los humanos, la serotonina se sintetiza a partir del aminoácido L-triptófano mediante una vía metabólica corta que consta de dos enzimas, la triptófano hidroxilasa (TPH) y el aminoácido aromático descarboxilasa (DDC), y la coenzima piridoxal fosfato. La reacción mediada por TPH es el paso limitante de la velocidad en la vía. Se ha demostrado que la TPH existe en dos formas: TPH1, que se encuentra en varios tejidos, y TPH2, que es una isoforma específica de las neuronas.

La serotonina se puede sintetizar a partir de triptófano en el laboratorio usando Aspergillus niger y Psilocybe coprophila como catalizadores. La primera fase del 5-hidroxitriptófano requeriría dejar que el triptófano se asiente en etanol y agua durante 7 días, luego mezclar suficiente HCl (u otro ácido) para llevar el pH a 3 y luego agregar NaOH para lograr un pH de 13 durante 1 hora.. Asperigillus niger sería el catalizador de esta primera fase. La segunda fase para sintetizar el triptófano a partir del intermedio 5-hidroxitriptófano requeriría agregar etanol y agua, y dejar reposar durante 30 días esta vez. Los siguientes dos pasos serían los mismos que en la primera fase: agregar HCl para hacer que el pH sea de 3 y luego agregar NaOH para hacer que el pH sea muy básico a 13 durante 1 hora. Esta fase utiliza la Psilocybe coprophila como catalizador de la reacción.

proceso

La serotonina que se toma por vía oral no pasa a las vías serotoninérgicas del sistema nervioso central porque no cruza la barrera hematoencefálica. Sin embargo, el triptófano y su metabolito 5-hidroxitriptófano (5-HTP), a partir del cual se sintetiza la serotonina, cruzan la barrera hematoencefálica. Estos agentes están disponibles como suplementos dietéticos y en varios alimentos, y pueden ser agentes serotoninérgicos efectivos. Un producto de la descomposición de la serotonina es el ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA), que se excreta en la orina. La serotonina y el 5-HIAA a veces son producidos en cantidades excesivas por ciertos tumores o cánceres, y los niveles de estas sustancias se pueden medir en la orina para detectar estos tumores.

Química analítica

El óxido de indio y estaño se recomienda para el material del electrodo en la investigación electroquímica de concentraciones producidas, detectadas o consumidas por microbios. Una técnica de espectrometría de masas de ionización por desorción láser fue desarrollada por Bertazzo et al. 1994 para medir el peso molecular de las serotoninas naturales y sintéticas.

Historia y etimología

Hace más de un siglo que los fisiólogos saben que aparece un material vasoconstrictor en el suero cuando se permite que la sangre se coagule. En 1935, el italiano Vittorio Erspamer demostró que un extracto de células enterocromafines contraía los intestinos. Algunos creían que contenía adrenalina, pero dos años más tarde, Erspamer pudo demostrar que era una amina previamente desconocida, a la que denominó "enteramina". En 1948, Maurice M. Rapport, Arda Green e Irvine Page de la Clínica Cleveland descubrieron una sustancia vasoconstrictora en el suero sanguíneo y, dado que era un agente sérico que afectaba el tono vascular, la llamaron serotonina.

En 1952, se demostró que la enteramina era la misma sustancia que la serotonina y, a medida que se aclaraba la amplia gama de funciones fisiológicas, la abreviatura 5-HT del nombre químico propio 5-hidroxitriptamina se convirtió en el nombre preferido en el campo farmacológico. Los sinónimos de serotonina incluyen: 5-hidroxitriptamina, trombotina, enteramina, sustancia DS y 3-(β-aminoetil)-5-hidroxiindol. En 1953, Betty Twarog y Page descubrieron la serotonina en el sistema nervioso central. Page consideró el trabajo de Erspamer sobre Octopus vulgaris, Discoglossus pictus, Hexaplex trunculus, Bolinus brandaris, Sepia, Mytilus y Ostrea como válidos y fundamentales para comprender esta sustancia recién identificada, pero consideró sus resultados anteriores en varios modelos, especialmente los de rata sangre - para ser demasiado confundido por la presencia de otros MA, incluidos algunos otros vasoactivos.