Senescencia

La senescencia o envejecimiento biológico es el deterioro gradual de las características funcionales en los organismos vivos. La palabra senescencia puede referirse tanto a la senescencia celular como a la senescencia de todo el organismo. La senescencia del organismo implica un aumento en las tasas de mortalidad y/o una disminución en la fecundidad con el aumento de la edad, al menos en la última parte del ciclo de vida de un organismo.

La senescencia es el destino inevitable de casi todos los organismos multicelulares con separación germo-soma, pero puede retrasarse. El descubrimiento, en 1934, de que la restricción calórica puede extender la vida útil en ratas en un 50%, y la existencia de especies que tienen una senescencia insignificante y organismos potencialmente inmortales como Hydra, han motivado la investigación para retrasar la senescencia y, por lo tanto, las enfermedades relacionadas con la edad. Las mutaciones humanas raras pueden causar enfermedades de envejecimiento acelerado.

Los factores ambientales pueden afectar el envejecimiento; por ejemplo, la sobreexposición a la radiación ultravioleta acelera el envejecimiento de la piel. Diferentes partes del cuerpo pueden envejecer a ritmos diferentes. Dos organismos de la misma especie también pueden envejecer a ritmos diferentes, lo que hace que el envejecimiento biológico y el envejecimiento cronológico sean conceptos distintos.

Definición y características

La senescencia del organismo es el envejecimiento de organismos completos. La senescencia actuarial se puede definir como un aumento de la mortalidad y/o una disminución de la fecundidad con la edad. La ley de mortalidad de Gompertz-Makeham dice que el componente dependiente de la edad de la tasa de mortalidad aumenta exponencialmente con la edad.

En 2013, un grupo de científicos definió nueve características del envejecimiento que son comunes entre los organismos con énfasis en los mamíferos:

• inestabilidad genómica,
• desgaste de los telómeros,
• alteraciones epigenéticas,
• pérdida de proteostasis,
• detección de nutrientes desregulada,
• disfunción mitocondrial,
• senescencia celular,
• agotamiento de células madre,
• alteración de la comunicación intercelular.

El envejecimiento se caracteriza por la disminución de la capacidad para responder al estrés, un mayor desequilibrio homeostático y un mayor riesgo de enfermedades asociadas con el envejecimiento, como el cáncer y las enfermedades cardíacas. El envejecimiento se ha definido como "un deterioro progresivo de la función fisiológica, un proceso intrínseco de pérdida de viabilidad y aumento de la vulnerabilidad relacionado con la edad".

El medio ambiente induce daño a varios niveles, por ejemplo, daño al ADN y daño a los tejidos y células por los radicales de oxígeno (ampliamente conocidos como radicales libres), y parte de este daño no se repara y, por lo tanto, se acumula con el tiempo. La clonación de células somáticas en lugar de células germinales puede comenzar la vida con una mayor carga inicial de daño. La oveja Dolly murió joven a causa de una enfermedad pulmonar contagiosa, pero se necesitarían datos sobre una población completa de individuos clonados para medir las tasas de mortalidad y cuantificar el envejecimiento.

El teórico evolutivo George Williams escribió: "Es notable que después de una proeza aparentemente milagrosa de morfogénesis, un metazoo complejo sea incapaz de realizar la tarea mucho más simple de simplemente mantener lo que ya está formado".

Variación entre especies

Las diferentes velocidades con las que aumenta la mortalidad con la edad corresponden a diferentes períodos máximos de vida entre especies. Por ejemplo, un ratón es anciano a los 3 años, un ser humano es anciano a los 80 años y los árboles de ginkgo muestran poco efecto de la edad incluso a los 667 años.

Casi todos los organismos envejecen, incluidas las bacterias que tienen asimetrías entre las células "madre" e "hija" en la división celular, y la célula madre experimenta el envejecimiento, mientras que la hija se rejuvenece. Hay senescencia insignificante en algunos grupos, como el género Hydra. Los platelmintos planarios tienen "una capacidad regenerativa de telómeros aparentemente ilimitada impulsada por una población de células madre adultas altamente proliferativas". Estas planarias no son biológicamente inmortales, sino que su tasa de mortalidad aumenta lentamente con la edad. Los organismos que se cree que son biológicamente inmortales serían, en un caso, el Turritopsis dohrnii, también conocida como la "medusa inmortal", debido a su capacidad de volver a su juventud cuando sufre estrés durante la edad adulta. Se observa que el sistema reproductivo permanece intacto, e incluso existen las gónadas de Turritopsis dohrnii.

Algunas especies exhiben "senescencia negativa", en la que la capacidad de reproducción aumenta o es estable, y la mortalidad disminuye con la edad, como resultado de las ventajas del aumento del tamaño corporal durante el envejecimiento.

Teorías del envejecimiento

Se han postulado más de 300 teorías diferentes para explicar la naturaleza y las causas del envejecimiento. Una buena teoría explicaría las observaciones pasadas y predeciría los resultados de experimentos futuros.

Las teorías del envejecimiento se dividen en dos grandes categorías, las teorías evolutivas del envejecimiento y las teorías mecanicistas del envejecimiento. Las teorías evolutivas del envejecimiento explican principalmente por qué ocurre el envejecimiento, pero no se preocupan por cómo (los mecanismos moleculares). Todas las teorías evolutivas del envejecimiento se basan en los mecanismos básicos de que la fuerza de la selección natural disminuye con la edad. Las teorías mecanicistas del envejecimiento se pueden dividir en teorías que proponen que el envejecimiento está programado y teorías de acumulación de daños, es decir, aquellas que proponen que el envejecimiento es causado por cambios moleculares específicos que ocurren con el tiempo.

Teorías del envejecimiento evolutivo

Pleiotropía antagonista

George C. Williams propuso una teoría e implica la pleiotropía antagónica. Un solo gen puede afectar múltiples rasgos. Algunos rasgos que aumentan la condición física en una etapa temprana de la vida también pueden tener efectos negativos más adelante en la vida. Pero, debido a que muchos más individuos están vivos en edades jóvenes que en edades mayores, incluso los pequeños efectos positivos tempranos pueden seleccionarse fuertemente, y los grandes efectos negativos posteriores pueden seleccionarse muy débilmente en contra. Williams sugirió el siguiente ejemplo: quizás un gen codifica la deposición de calcio en los huesos, lo que promueve la supervivencia juvenil y, por lo tanto, será favorecido por la selección natural; sin embargo, este mismo gen promueve el depósito de calcio en las arterias, provocando efectos ateroscleróticos negativos en la vejez. Por lo tanto, los cambios biológicos dañinos en la vejez pueden resultar de la selección de genes pleiotrópicos que son beneficiosos al principio de la vida pero dañinos más adelante. En este caso, la presión de selección es relativamente alta cuando el valor reproductivo de Fisher es alto y relativamente baja cuando el valor reproductivo de Fisher es bajo.

Cáncer versus teoría de la compensación de la senescencia celular del envejecimiento

Las células senescentes dentro de un organismo multicelular pueden ser purgadas por competencia entre células, pero esto aumenta el riesgo de cáncer. Esto conduce a un dilema ineludible entre dos posibilidades: la acumulación de células senescentes fisiológicamente inútiles y el cáncer, que conducen a tasas crecientes de mortalidad con la edad.

Soma desechable

La teoría del envejecimiento del soma desechable fue propuesta por Thomas Kirkwood en 1977. La teoría sugiere que el envejecimiento ocurre debido a una estrategia en la que un individuo solo invierte en el mantenimiento del soma mientras tenga una posibilidad realista de supervivencia. Una especie que utiliza los recursos de manera más eficiente vivirá más tiempo y, por lo tanto, podrá transmitir información genética a la próxima generación. Las exigencias de la reproducción son altas, por lo que se invierte menos esfuerzo en la reparación y el mantenimiento de las células somáticas, en comparación con las células de la línea germinal, para centrarse en la reproducción y la supervivencia de las especies.

Teorías del envejecimiento programado

Las teorías programadas del envejecimiento postulan que el envejecimiento es adaptativo, normalmente invocando la selección para la evolución o la selección grupal.

La teoría del ciclo celular reproductivo sugiere que el envejecimiento está regulado por cambios en la señalización hormonal a lo largo de la vida.

Solo una minoría muy pequeña de científicos cree que el envejecimiento está programado, y la gran mayoría cree que el envejecimiento se debe a algún tipo de acumulación de daños.

Teorías de la acumulación de daños

La teoría de los radicales libres del envejecimiento

Una de las teorías más destacadas sobre el envejecimiento fue propuesta por primera vez por Harman en 1956. Plantea que los radicales libres producidos por el oxígeno disuelto, la radiación, la respiración celular y otras fuentes dañan las máquinas moleculares de la célula y las desgastan gradualmente. Esto también se conoce como estrés oxidativo.

Existe evidencia sustancial para respaldar esta teoría. Los animales viejos tienen mayores cantidades de proteínas, ADN y lípidos oxidados que sus contrapartes más jóvenes.

Daño químico

Una de las primeras teorías sobre el envejecimiento fue la hipótesis de la tasa de vida descrita por Raymond Pearl en 1928 (basada en un trabajo anterior de Max Rubner), que establece que la tasa metabólica basal rápida corresponde a una vida máxima corta.

Si bien puede haber cierta validez en la idea de que para varios tipos de daños específicos que se detallan a continuación que son subproductos del metabolismo, en igualdad de condiciones, un metabolismo rápido puede reducir la vida útil, en general, esta teoría no explica adecuadamente las diferencias en la esperanza de vida dentro o entre las especies. Los animales con restricciones calóricas procesan tantas o más calorías por gramo de masa corporal que sus contrapartes alimentados ad libitum, pero exhiben una esperanza de vida sustancialmente más larga. De manera similar, la tasa metabólica es un mal predictor de la vida útil de las aves, los murciélagos y otras especies que, se supone, tienen una mortalidad reducida por depredación y, por lo tanto, han desarrollado una vida útil prolongada incluso en presencia de tasas metabólicas muy altas.En un análisis de 2007 se demostró que, cuando se emplean métodos estadísticos modernos para corregir los efectos del tamaño corporal y la filogenia, la tasa metabólica no se correlaciona con la longevidad en mamíferos o aves.

Con respecto a los tipos específicos de daño químico causado por el metabolismo, se sugiere que el daño a los biopolímeros de vida prolongada, como las proteínas estructurales o el ADN, causado por agentes químicos ubicuos en el cuerpo, como el oxígeno y los azúcares, es en parte responsable del envejecimiento.. El daño puede incluir la ruptura de las cadenas de biopolímeros, el entrecruzamiento de los biopolímeros o la unión química de sustituyentes no naturales (haptenos) a los biopolímeros. En condiciones aeróbicas normales, aproximadamente el 4 % del oxígeno metabolizado por las mitocondrias se convierte en iones superóxido, que posteriormente pueden convertirse en peróxido de hidrógeno, radicales hidroxilo y, finalmente, otras especies reactivas, incluidos otros peróxidos y oxígeno singulete, que pueden, a su vez, generar radicales libres capaces de dañar las proteínas estructurales y el ADN.Ciertos iones metálicos que se encuentran en el cuerpo, como el cobre y el hierro, pueden participar en el proceso. (En la enfermedad de Wilson, un defecto hereditario que hace que el cuerpo retenga cobre, algunos de los síntomas se asemejan a la senescencia acelerada). Estos procesos denominados estrés oxidativo están relacionados con los beneficios potenciales de los polifenoles antioxidantes de la dieta, por ejemplo, en el café, el vino tinto y el té..

Los azúcares como la glucosa y la fructosa pueden reaccionar con ciertos aminoácidos como la lisina y la arginina y ciertas bases de ADN como la guanina para producir aductos de azúcar, en un proceso llamado glicación. Estos aductos pueden reorganizarse aún más para formar especies reactivas, que luego pueden entrecruzar las proteínas estructurales o el ADN con biopolímeros similares u otras biomoléculas, como proteínas no estructurales. Las personas con diabetes, que tienen niveles elevados de azúcar en la sangre, desarrollan trastornos asociados con la senescencia mucho antes que la población general, pero pueden retrasar dichos trastornos mediante un control riguroso de sus niveles de azúcar en la sangre. Existe evidencia de que el daño del azúcar está relacionado con el daño oxidante en un proceso denominado glucoxidación.

Los radicales libres pueden dañar las proteínas, los lípidos o el ADN. La glicación daña principalmente las proteínas. Las proteínas y los lípidos dañados se acumulan en los lisosomas como lipofuscina. El daño químico a las proteínas estructurales puede conducir a la pérdida de la función; por ejemplo, el daño al colágeno de las paredes de los vasos sanguíneos puede conducir a la rigidez de las paredes de los vasos y, por lo tanto, a la hipertensión y al engrosamiento de las paredes de los vasos y la formación de tejido reactivo (aterosclerosis); Procesos similares en el riñón pueden conducir a insuficiencia renal. El daño a las enzimas reduce la funcionalidad celular. La peroxidación lipídica de la membrana mitocondrial interna reduce el potencial eléctrico y la capacidad de generar energía. Probablemente no sea casualidad que casi todas las llamadas "enfermedades de envejecimiento acelerado" se deban a enzimas de reparación de ADN defectuosas.

Se cree que el impacto del alcohol en el envejecimiento puede explicarse en parte por la activación del eje HPA por parte del alcohol, que estimula la secreción de glucocorticoides, cuya exposición a largo plazo produce síntomas de envejecimiento.

Acumulación de mutaciones

La selección natural puede soportar alelos letales y dañinos, si sus efectos se sienten después de la reproducción. El genetista JBS Haldane se preguntaba por qué la mutación dominante que causa la enfermedad de Huntington permanecía en la población y por qué la selección natural no la había eliminado. El inicio de esta enfermedad neurológica es (en promedio) a los 45 años y es invariablemente fatal dentro de los 10 a 20 años. Haldane asumió que, en la prehistoria humana, pocos sobrevivieron hasta los 45 años. Dado que pocos sobrevivieron a edades más avanzadas y su contribución a la siguiente generación fue, por lo tanto, pequeña en relación con las grandes cohortes de grupos de edad más jóvenes, la fuerza de la selección contra tales grupos de acción tardía. mutaciones deletéreas era correspondientemente pequeño. Por lo tanto, una carga genética de mutaciones nocivas de acción tardía podría ser sustancial en el equilibrio mutación-selección.

Peter Medawar formalizó esta observación en su teoría del envejecimiento por acumulación de mutaciones. "La fuerza de la selección natural se debilita con el aumento de la edad, incluso en una población teóricamente inmortal, siempre que esté expuesta a peligros reales de mortalidad. Si un desastre genético... ocurre lo suficientemente tarde en la vida individual, sus consecuencias pueden ser completamente insignificantes. ". Los peligros independientes de la edad, como la depredación, las enfermedades y los accidentes, llamados "mortalidad extrínseca", significan que incluso una población con una senescencia insignificante tendrá menos individuos vivos en los grupos de mayor edad.

Biomarcadores del envejecimiento

Si diferentes individuos envejecen a ritmos diferentes, la fecundidad, la mortalidad y la capacidad funcional podrían predecirse mejor mediante biomarcadores que mediante la edad cronológica. Sin embargo, el envejecimiento del cabello, las arrugas de la piel y otros cambios comunes que se observan con el envejecimiento no son mejores indicadores de la funcionalidad futura que la edad cronológica. Los biogerontólogos han continuado sus esfuerzos para encontrar y validar biomarcadores del envejecimiento, pero el éxito hasta ahora ha sido limitado. Los niveles de células T de memoria CD4 y CD8 y células T vírgenes se han utilizado para dar buenas predicciones de la vida útil esperada de ratones de mediana edad.

Existe interés en un reloj epigenético como biomarcador del envejecimiento, basado en su capacidad para predecir la edad cronológica humana. La bioquímica básica de la sangre y los recuentos de células también se pueden utilizar para predecir con precisión la edad cronológica. También es posible predecir la edad cronológica humana utilizando los relojes transcriptómicos de envejecimiento.

Determinantes genéticos del envejecimiento

Se han identificado varios componentes genéticos del envejecimiento utilizando organismos modelo, que van desde la simple levadura en ciernes Saccharomyces cerevisiae hasta gusanos como Caenorhabditis elegans y moscas de la fruta (Drosophila melanogaster). El estudio de estos organismos ha revelado la presencia de al menos dos vías de envejecimiento conservadas.

La expresión génica está controlada de manera imperfecta y es posible que las fluctuaciones aleatorias en los niveles de expresión de muchos genes contribuyan al proceso de envejecimiento, como sugiere un estudio de tales genes en levadura. Las células individuales, que son genéticamente idénticas, sin embargo, pueden tener respuestas sustancialmente diferentes a los estímulos externos y una vida útil marcadamente diferente, lo que indica que los factores epigenéticos juegan un papel importante en la expresión génica y el envejecimiento, así como los factores genéticos.

La capacidad de reparar roturas de doble cadena del ADN disminuye con el envejecimiento en ratones y humanos.

Un conjunto de trastornos hereditarios (genéticos) raros, cada uno llamado progeria, se conoce desde hace algún tiempo. Las víctimas exhiben síntomas que se asemejan al envejecimiento acelerado, incluida la piel arrugada. La causa del síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford se informó en la revista Nature en mayo de 2003. Este informe sugiere que el daño del ADN, no el estrés oxidativo, es la causa de esta forma de envejecimiento acelerado.