Señalización paracrina

En biología celular, la señalización paracrina es una forma de señalización celular, un tipo de comunicación celular en la que una célula produce una señal para inducir cambios en las células cercanas, alterando el comportamiento de esas células. Las moléculas de señalización conocidas como factores paracrinos se difunden a una distancia relativamente corta (acción local), a diferencia de la señalización celular mediante factores endocrinos, hormonas que viajan distancias considerablemente más largas a través del sistema circulatorio; interacciones yuxtacrinas; y señalización autocrina. Las células que producen factores paracrinos los secretan al entorno extracelular inmediato. Luego, los factores viajan a células cercanas en las que el gradiente de factor recibido determina el resultado. Sin embargo, no se sabe con certeza la distancia exacta que pueden recorrer los factores paracrinos.

Aunque la señalización paracrina provoca una amplia gama de respuestas en las células inducidas, la mayoría de los factores paracrinos utilizan un conjunto relativamente simplificado de receptores y vías. De hecho, se sabe que diferentes órganos del cuerpo, incluso entre diferentes especies, utilizan conjuntos similares de factores paracrinos en el desarrollo diferencial. Los receptores y vías altamente conservados se pueden organizar en cuatro familias principales basadas en estructuras similares: familia del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), familia Hedgehog, familia Wnt y superfamilia TGF-β. La unión de un factor paracrino a su receptor respectivo inicia cascadas de transducción de señales, provocando diferentes respuestas.

Los factores paracrinos inducen a respondedores competentes

Para que los factores paracrinos induzcan con éxito una respuesta en la célula receptora, esa célula debe tener los receptores apropiados disponibles en la membrana celular para recibir las señales, también conocido como ser competente. Además, la célula que responde también debe tener la capacidad de ser inducida mecánicamente.

Familia del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF)

Aunque la familia de factores paracrinos FGF tiene una amplia gama de funciones, los principales hallazgos respaldan la idea de que estimulan principalmente la proliferación y la diferenciación. Para cumplir muchas funciones diversas, los FGF se pueden empalmar alternativamente o incluso tener diferentes codones de iniciación para crear cientos de isoformas diferentes de FGF.

Una de las funciones más importantes de los receptores de FGF (FGFR) es el desarrollo de las extremidades. Esta señalización implica nueve isoformas diferentes del receptor empalmadas alternativamente. Fgf8 y Fgf10 son dos de los actores críticos en el desarrollo de las extremidades. En la iniciación de las extremidades anteriores y el crecimiento de las extremidades en ratones, las señales axiales (a lo largo) del mesodermo intermedio producen Tbx5, que posteriormente envía señales al mismo mesodermo para que produzca Fgf10. Fgf10 luego indica al ectodermo que comience la producción de Fgf8, lo que también estimula la producción de Fgf10. La eliminación de Fgf10 da como resultado ratones sin extremidades.

Además, la señalización paracrina de Fgf es esencial en el ojo en desarrollo de los polluelos. El ARNm de fgf8 se localiza en lo que se diferencia en la retina neural de la copa óptica. Estas células están en contacto con las células del ectodermo externo, que eventualmente se convertirán en el cristalino.

Fenotipo y supervivencia de ratones después de la desactivación de algunos genes FGFR:

Vía del receptor tirosina quinasa (RTK)

La señalización paracrina a través de factores de crecimiento de fibroblastos y sus respectivos receptores utiliza la vía del receptor de tirosina. Esta vía de señalización ha sido muy estudiada utilizando ojos de Drosophila y cánceres humanos.

La unión de FGF a FGFR fosforila la quinasa inactiva y activa la vía RTK. Esta vía comienza en la superficie de la membrana celular, donde un ligando se une a su receptor específico. Los ligandos que se unen a las RTK incluyen factores de crecimiento de fibroblastos, factores de crecimiento epidérmico, factores de crecimiento derivados de plaquetas y factor de células madre. Esto dimeriza el receptor transmembrana a otro receptor RTK, lo que provoca la autofosforilación y el posterior cambio conformacional del receptor homodimerizado. Este cambio conformacional activa la quinasa latente de cada RTK en el residuo de tirosina. Debido al hecho de que el receptor se extiende a través de la membrana desde el entorno extracelular, a través de la bicapa lipídica y hacia el citoplasma, la unión del receptor al ligando también provoca la transfosforilación del dominio citoplasmático del receptor.

Una proteína adaptadora (como SOS) reconoce la tirosina fosforilada en el receptor. Esta proteína funciona como un puente que conecta la RTK con una proteína intermedia (como GNRP), iniciando la cascada de señalización intracelular. A su vez, la proteína intermedia estimula el Ras unido al GDP hacia el Ras unido al GTP activado. GAP finalmente devuelve a Ras a su estado inactivo. La activación de Ras tiene el potencial de iniciar tres vías de señalización aguas abajo de Ras: vía Ras→Raf→MAP quinasa, vía PI3 quinasa y vía Ral. Cada vía conduce a la activación de factores de transcripción que ingresan al núcleo para alterar la expresión genética.

Receptor RTK y cáncer

Se ha demostrado que la señalización paracrina de factores de crecimiento entre células cercanas exacerba la carcinogénesis. De hecho, las formas mutantes de un único RTK pueden desempeñar un papel causal en tipos de cáncer muy diferentes. El protooncogén Kit codifica un receptor de tirosina quinasa cuyo ligando es una proteína paracrina llamada factor de células madre (SCF), que es importante en la hematopoyesis (formación de células en la sangre). El receptor Kit y los receptores de tirosina quinasa relacionados en realidad son inhibidores y suprimen eficazmente la activación del receptor. Las formas mutantes del receptor Kit, que se activan constitutivamente de forma independiente del ligando, se encuentran en una amplia gama de tumores malignos cancerosos.

Vía RTK y cáncer

La investigación sobre el cáncer de tiroides ha dilucidado la teoría de que la señalización paracrina puede ayudar a crear microambientes tumorales. La transcripción de quimiocinas aumenta cuando Ras está unido a GTP. Luego, las quimiocinas se liberan de la célula y quedan libres para unirse a otra célula cercana. La señalización paracrina entre células vecinas crea este circuito de retroalimentación positiva. Por tanto, la transcripción constitutiva de proteínas reguladas positivamente forma entornos ideales para que surjan tumores. Efectivamente, las uniones múltiples de ligandos a los receptores RTK sobreestimulan la vía Ras-Raf-MAPK, que sobreexpresa la capacidad mitogénica e invasiva de las células.

Vía JAK-STAT

Además de la vía RTK, los factores de crecimiento de fibroblastos también pueden activar la vía de señalización JAK-STAT. En lugar de portar dominios de tirosina quinasa asociados covalentemente, los receptores Jak-STAT forman complejos no covalentes con tirosina quinasas de la clase Jak (Janus quinasa). Estos receptores de unión son para la eritropoyetina (importante para la eritropoyesis), la trombopoyetina (importante para la formación de plaquetas) y el interferón (importante para mediar la función de las células inmunitarias).

Después de la dimerización de los receptores de citocinas tras la unión del ligando, las JAK se transfosforilan entre sí. Las fosfotirosinas resultantes atraen a las proteínas STAT. Las proteínas STAT se dimerizan y entran al núcleo para actuar como factores de transcripción para alterar la expresión genética. En particular, los STAT transcriben genes que ayudan en la proliferación y supervivencia celular, como myc.

Fenotipo y supervivencia de ratones después de la desactivación de algunos genes JAK o STAT:

Vía JAK-STAT aberrante y mutaciones óseas

La vía de señalización JAK-STAT es fundamental en el desarrollo de las extremidades, específicamente en su capacidad para regular el crecimiento óseo mediante la señalización paracrina de citocinas. Sin embargo, las mutaciones en esta vía se han implicado en formas graves de enanismo: displasia tanatofórica (letal) y enanismo acondroplásico (viable). Esto se debe a una mutación en un gen Fgf, que provoca una activación prematura y constitutiva del factor de transcripción Stat1. La división celular de los condrocitos finaliza prematuramente, lo que provoca un enanismo letal. Las células de la placa de crecimiento de los huesos de las costillas y las extremidades no se transcriben. Así, la incapacidad de la caja torácica para expandirse impide la respiración del recién nacido.

Vía JAK-STAT y cáncer

La investigación sobre la señalización paracrina a través de la vía JAK-STAT reveló su potencial para activar el comportamiento invasivo de las células epiteliales ováricas. Esta transición epitelial a mesenquimatosa es muy evidente en las metástasis. La señalización paracrina a través de la vía JAK-STAT es necesaria en la transición de células epiteliales estacionarias a células mesenquimales móviles, que son capaces de invadir el tejido circundante. Sólo se ha descubierto que la vía JAK-STAT induce células migratorias.

Familia de erizos

La familia de proteínas Hedgehog participa en la inducción de tipos de células y en la creación de límites y patrones de tejido y se encuentra en todos los organismos bilaterales. Las proteínas Hedgehog se descubrieron y estudiaron por primera vez en Drosophila. Las proteínas Hedgehog producen señales clave para el establecimiento de la estructura corporal y de las extremidades de las moscas de la fruta, así como para la homeostasis de los tejidos adultos, implicadas en la embriogénesis tardía y la metamorfosis. Al menos tres especies de "Drosophila" Se han encontrado homólogos del erizo en vertebrados: Sonic hedgehog, desert hedgehog y Indian hedgehog. Sonic hedgehog (SHH) tiene varias funciones en el desarrollo de las vértebras, mediando la señalización y regulando la organización del sistema nervioso central, las extremidades y la polaridad de los somitas. Desert hedgehog (DHH) se expresa en las células de Sertoli implicadas en la espermatogénesis. El erizo indio (IHH) se expresa en el intestino y el cartílago, lo que es importante en el crecimiento óseo posnatal.

Vía de señalización del erizo

Los miembros de la familia de proteínas Hedgehog actúan uniéndose a una proteína transmembrana "Patched" receptor, que está unido al receptor "suavizado" proteína, mediante la cual se puede transducir la señal Hedgehog. En ausencia de Hedgehog, el receptor Patched inhibe la acción Smoothened. La inhibición de Smoothened hace que el complejo proteico Cubitus interruptus (Ci), Fusionado y Cos adherido a los microtúbulos permanezca intacto. En esta conformación, la proteína Ci se escinde de modo que se permite que una porción de la proteína ingrese al núcleo y actúe como un represor transcripcional. En presencia de Hedgehog, Patched ya no inhibe Smoothened. Entonces la proteína Smoothened activa es capaz de inhibir la PKA y Slimb, de modo que la proteína Ci no se escinde. Esta proteína Ci intacta puede ingresar al núcleo, asociarse con la proteína CPB y actuar como un activador transcripcional, induciendo la expresión de genes de respuesta de Hedgehog.

Vía de señalización de Hedgehog y cáncer

La vía de señalización de Hedgehog es fundamental para el patrón y la orientación adecuados de los tejidos durante el desarrollo normal de la mayoría de los animales. Las proteínas Hedgehog inducen la proliferación celular en determinadas células y la diferenciación en otras. La activación aberrante de la vía Hedgehog se ha implicado en varios tipos de cánceres, en particular el carcinoma de células basales. Esta activación incontrolada de las proteínas Hedgehog puede ser causada por mutaciones en la vía de la señal, que sería independiente del ligando, o una mutación que causa la sobreexpresión de la proteína Hedgehog, que sería dependiente del ligando. Además, se ha demostrado que la activación de la vía Hedgehog inducida por la terapia es necesaria para la progresión de los tumores de cáncer de próstata después de la terapia de privación de andrógenos. Esta conexión entre la vía de señalización de Hedgehog y los cánceres humanos puede permitir la posibilidad de una intervención terapéutica como tratamiento para dichos cánceres. La vía de señalización de Hedgehog también participa en la regulación normal de las poblaciones de células madre y es necesaria para el crecimiento normal y la regeneración de órganos dañados. Esto puede proporcionar otra posible ruta para la tumorigénesis a través de la vía Hedgehog.

Familia Wnt

La familia de proteínas Wnt incluye una gran cantidad de glicoproteínas ricas en cisteína. Las proteínas Wnt activan cascadas de transducción de señales a través de tres vías diferentes: la vía Wnt canónica, la vía de polaridad celular plana (PCP) no canónica y la vía Wnt/Ca²⁺ no canónica. Las proteínas Wnt parecen controlar una amplia gama de procesos de desarrollo y se han considerado necesarias para el control de la orientación del huso, la polaridad celular, la adhesión mediada por cadherina y el desarrollo temprano de embriones en muchos organismos diferentes. Las investigaciones actuales han indicado que la desregulación de la señalización Wnt desempeña un papel en la formación de tumores, porque a nivel celular, las proteínas Wnt a menudo regulan la proliferación celular, la morfología celular, la motilidad celular y el destino celular.

La vía de señalización Wnt canónica

En la vía canónica, las proteínas Wnt se unen a su receptor transmembrana de la familia de proteínas Frizzled. La unión de Wnt a una proteína Frizzled activa la proteína Disheveled. En su estado activo, la proteína Disheveled inhibe la actividad de la enzima glucógeno sintasa quinasa 3 (GSK3). GSK3 normalmente activo previene la disociación de β-catenina en la proteína APC, lo que resulta en la degradación de β-catenina. Así, la GSK3 inhibida permite que la β-catenina se disocia de APC, se acumule y viaje al núcleo. En el núcleo, la β-catenina se asocia con el factor de transcripción Lef/Tcf, que ya actúa sobre el ADN como represor, inhibiendo la transcripción de los genes a los que se une. La unión de β-catenina a Lef/Tcf funciona como un activador de la transcripción, activando la transcripción de los genes que responden a Wnt.

Las vías de señalización Wnt no canónicas

Las vías Wnt no canónicas proporcionan una vía de transducción de señales para Wnt que no involucra la β-catenina. En las vías no canónicas, Wnt afecta la actina y el citoesqueleto microtubular, así como la transcripción genética.

La vía de la polaridad celular plana (PCP) no canónica

La vía PCP no canónica regula la morfología, la división y el movimiento celular. Una vez más, las proteínas Wnt se unen a Frizzled y lo activan, de modo que Frizzled activa una proteína Disheveled que está unida a la membrana plasmática a través de una proteína Prickle y una proteína Stbm transmembrana. El activo Disheveled activa la RhoA GTPasa a través del activador asociado de la morfogénesis 1 (Daam1) y la proteína Rac. La RhoA activa es capaz de inducir cambios en el citoesqueleto activando la quinasa asociada a Roh (ROCK) y afectar la transcripción genética directamente. Active Rac puede inducir directamente cambios en el citoesqueleto y afectar la transcripción de genes mediante la activación de JNK.

La vía no canónica Wnt/Ca2+

La vía no canónica Wnt/Ca²⁺ regula los niveles de calcio intracelular. Nuevamente Wnt se une y activa a Frizzled. En este caso, sin embargo, Frizzled activado hace que una proteína G acoplada active una fosfolipasa (PLC), que interactúa y divide PIP₂ en DAG e IP₃. Luego, IP₃ puede unirse a un receptor en el retículo endoplásmico para liberar reservas de calcio intracelulares e inducir la expresión de genes dependientes de calcio.

Vías de señalización Wnt y cáncer

Las vías de señalización Wnt son fundamentales en la señalización célula-célula durante el desarrollo normal y la embriogénesis y son necesarias para el mantenimiento del tejido adulto, por lo que no es difícil entender por qué la interrupción de las vías de señalización Wnt puede promover enfermedades degenerativas y cáncer en humanos.

Las vías de señalización Wnt son complejas, involucran muchos elementos diferentes y, por lo tanto, tienen muchos objetivos para la mala regulación. Las mutaciones que causan la activación constitutiva de la vía de señalización Wnt conducen a la formación de tumores y cáncer. La activación aberrante de la vía Wnt puede conducir a un aumento de la proliferación celular. La investigación actual se centra en la acción de la vía de señalización Wnt, la regulación de la elección de las células madre para proliferar y autorrenovarse. Esta acción de la señalización Wnt en el posible control y mantenimiento de las células madre puede proporcionar un posible tratamiento en cánceres que exhiben una señalización Wnt aberrante.

Superfamilia TGF-β

"TGF" (Factor de crecimiento transformante) es una familia de proteínas que incluye 33 miembros que codifican polipéptidos secretados diméricos que regulan el desarrollo. Muchos procesos de desarrollo están bajo su control, incluida la gastrulación, la simetría del eje del cuerpo, la morfogénesis de los órganos y la homeostasis de los tejidos en adultos. Todos los ligandos de TGF-β se unen a receptores de tipo I o tipo II para crear complejos heterotetrámicos.

Vía del TGF-β

La vía del TGF-β regula muchos procesos celulares en embriones y organismos adultos en desarrollo, incluidos el crecimiento, la diferenciación, la apoptosis y la homeostasis celular. Hay cinco tipos de receptores de tipo II y siete tipos de receptores de tipo I en humanos y otros mamíferos. Estos receptores se conocen como "quinasas de especificidad dual" porque su dominio quinasa citoplasmático tiene una actividad tirosina quinasa débil pero una actividad serina/treonina quinasa fuerte. Cuando un ligando de la superfamilia TGF-β se une al receptor tipo II, recluta un receptor tipo I y lo activa fosforilando los residuos de serina o treonina de su receptor "GS" caja. Esto forma un complejo de activación que luego puede fosforilar las proteínas SMAD.

Vía SMAD

Hay tres clases de SMAD:

1. SMAD regulado por receptores (R-SMAD)
2. Common-mediator SMAD (Co-SMAD)
3. Inhibitory SMAD (I-SMAD)

Ejemplos de SMAD en cada clase:

La superfamilia TGF-β activa miembros de la familia SMAD, que funcionan como factores de transcripción. Específicamente, el receptor tipo I, activado por el receptor tipo II, fosforila los R-SMAD que luego se unen al co-SMAD, SMAD4. El R-SMAD/Co-SMAD forma un complejo con importina y ingresa al núcleo, donde actúan como factores de transcripción y regulan hacia arriba o hacia abajo en la expresión de un gen diana.

Los ligandos específicos de TGF-β darán como resultado la activación de SMAD2/3 o SMAD1/5 R-SMAD. Por ejemplo, cuando el ligando de activina, Nodal o TGF-β se une a los receptores, el complejo del receptor fosforilado puede activar SMAD2 y SMAD3 mediante fosforilación. Sin embargo, cuando un ligando de BMP se une a los receptores, el complejo del receptor fosforilado activa SMAD1 y SMAD5. Luego, los complejos Smad2/3 o Smad1/5 forman un complejo dímero con SMAD4 y se convierten en factores de transcripción. Aunque hay muchos R-SMAD involucrados en la vía, solo hay un co-SMAD, SMAD4.

Vía no SMAD

Las proteínas de señalización no Smad contribuyen a las respuestas de la vía del TGF-β de tres maneras. Primero, las vías de señalización no Smad fosforilan los Smads. En segundo lugar, los Smads envían señales directamente a otras vías comunicándose directamente con otras proteínas de señalización, como las quinasas. Finalmente, los receptores de TGF-β fosforilan directamente proteínas no Smad.

Miembros de la superfamilia TGF-β

1. Familia TGF-β

Esta familia incluye TGF-β1, TGF-β2, TGF-β3 y TGF-β5. Están involucrados en la regulación positiva y negativa de la división celular, la formación de la matriz extracelular entre las células, la apoptosis y la embriogénesis. Se unen al receptor TGF-β tipo II (TGFBRII).

TGF-β1 estimula la síntesis de colágeno y fibronectina e inhibe la degradación de la matriz extracelular. En definitiva, aumenta la producción de matriz extracelular por parte de las células epiteliales. Las proteínas TGF-β regulan los epitelios controlando dónde y cuándo se ramifican para formar conductos de riñón, pulmón y glándulas salivales.

2. Familia de proteínas morfogenéticas óseas (BMP)

Originalmente se descubrió que los miembros de la familia BMP inducían la formación de hueso, como sugiere su nombre. Sin embargo, las BMP son muy multifuncionales y también pueden regular la apoptosis, la migración celular, la división y la diferenciación celular. También especifican el eje anterior/posterior, inducen el crecimiento y regulan la homeostasis.

Las BMP se unen al receptor de proteína morfogenética ósea tipo II (BMPR2). Algunas de las proteínas de la familia BMP son BMP4 y BMP7. BMP4 promueve la formación de hueso, provoca la muerte celular o indica la formación de epidermis, según el tejido sobre el que actúa. BMP7 es crucial para el desarrollo de los riñones, la síntesis de espermatozoides y la polarización del tubo neural. Tanto BMP4 como BMP7 regulan la estabilidad y el procesamiento de los ligandos maduros, incluida la degradación de los ligandos en los lisosomas. Las BMP actúan difundiéndose desde las células que las crean.

Otros miembros de la superfamilia TGF-β

• Vg1 Family
• Activin Family
  • Involucrada en embrigenesis y osteogénesis
  • Regular la insulina y las hormonas pituitarias, gonadal e hipotálmicas
  • Factores de supervivencia de las células nerviosas
  • 3 Activins: Activin A, Activin B y Activin AB.
• Glial-Derived Neurotrophic Factor (GDNF)
  • Necesidad de diferenciación renal y neurónica
• Müllerian Inhibitory Factor
  • Participación en la determinación del sexo mamífero
• Nodal
  • Ataques a un receptor tipo 2B Activin
  • Forma complejo receptor con el receptor Activin A Tipo 1B o con el receptor Activin A Tipo 1C.
• Factores de crecimiento y diferenciación

Tabla resumen de la vía de señalización del TGF-β

Ejemplos

El factor de crecimiento y los factores de coagulación son agentes de señalización paracrinos. La acción local de la señalización del factor de crecimiento juega un papel especialmente importante en el desarrollo de los tejidos. Además, el ácido retinoico, la forma activa de la vitamina A, funciona de forma paracrina para regular la expresión genética durante el desarrollo embrionario en animales superiores. En los insectos, la alatostatina controla el crecimiento mediante acción paracrina sobre los cuerpos allata.

En organismos maduros, la señalización paracrina participa en las respuestas a los alérgenos, la reparación de tejidos, la formación de tejido cicatricial y la coagulación sanguínea. La histamina es una sustancia paracrina que liberan las células inmunitarias del árbol bronquial. La histamina hace que las células del músculo liso de los bronquios se contraigan, estrechando las vías respiratorias.