Retinol

El retinol, también llamado vitamina A₁, es una vitamina liposoluble de la familia de las vitaminas A que se encuentra en los alimentos y se utiliza como suplemento dietético. Como suplemento se usa para tratar y prevenir la deficiencia de vitamina A, especialmente la que resulta en xeroftalmía. En las regiones donde la deficiencia es común, se recomienda una sola dosis grande dos veces al año para las personas con alto riesgo. También se usa para reducir el riesgo de complicaciones en pacientes con sarampión. Se toma por vía oral o mediante inyección en un músculo.

El retinol en dosis normales se tolera bien. Las dosis altas pueden causar agrandamiento del hígado, piel seca e hipervitaminosis A. Las dosis altas durante el embarazo pueden dañar al feto. El cuerpo convierte el retinol en retinal y ácido retinoico, a través de los cuales actúa. Las fuentes dietéticas incluyen pescado, productos lácteos y carne.

El retinol se descubrió en 1909, se aisló en 1931 y se fabricó por primera vez en 1947. Está en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud. El retinol está disponible como medicamento genérico y de venta libre.

Usos médicos

El retinol se usa para tratar la deficiencia de vitamina A.

Se pueden utilizar tres enfoques cuando las poblaciones tienen niveles bajos de vitamina A:

1. Mediante la modificación dietética que implica el ajuste de las opciones de menú de las personas afectadas de las fuentes de alimentos disponibles para optimizar el contenido de vitamina A.
2. Enriqueciendo alimentos comunes y asequibles con vitamina A, un proceso llamado fortificación. Se trata de añadir vitamina A sintética a alimentos básicos como la margarina, el pan, las harinas, los cereales y la fórmula infantil durante el procesamiento.
3. Al dar dosis altas de vitamina A a la población deficiente específica, método conocido como suplementación.

Efectos secundarios

El nivel máximo de ingesta tolerable (UL, por sus siglas en inglés) de vitamina A para un hombre de 25 años es de 3000 microgramos/día, o alrededor de 10 000 UI. En madres lactantes, la ingesta de vitamina A debe ser de 1200 a 1300 unidades de actividad de retinol (RAE).

Demasiada vitamina A en forma de retinoides puede ser dañina. El cuerpo convierte la forma dimerizada, caroteno, en vitamina A cuando se necesita, por lo que los niveles altos de caroteno no son tóxicos, mientras que las formas de éster (animales) sí lo son. Los hígados de ciertos animales, especialmente aquellos adaptados a ambientes polares, como los osos polares y las focas, a menudo contienen cantidades de vitamina A que serían tóxicas para los humanos. Por lo tanto, la toxicidad de la vitamina A se informa típicamente en exploradores del Ártico y personas que toman grandes dosis de vitamina A sintética. La primera muerte documentada posiblemente causada por envenenamiento con vitamina A fue la de Xavier Mertz, un científico suizo, que murió en enero de 1913 en una expedición a la Antártida. que había perdido sus suministros de alimentos y se dedicó a comer sus perros de trineo. Mertz pudo haber consumido cantidades letales de vitamina A al comerse los perros. hígados.

La toxicidad aguda por vitamina A ocurre cuando una persona ingiere vitamina A en grandes cantidades por encima del valor diario recomendado en el umbral de 25 000 UI/kg o más. A menudo, el paciente consume entre 3 y 4 veces la especificación de la RDA. Se cree que la toxicidad de la vitamina A está asociada con los métodos para aumentar la vitamina A en el cuerpo, como la modificación de alimentos, la fortificación y la suplementación, todos los cuales se utilizan para combatir la deficiencia de vitamina A. La toxicidad se clasifica en dos categorías: aguda y crónica. La primera ocurre pocas horas o días después de la ingestión de una gran cantidad de vitamina A. La toxicidad crónica ocurre cuando se consumen alrededor de 4000 UI/kg o más de vitamina A durante un período prolongado. Los síntomas de ambos incluyen náuseas, visión borrosa, fatiga, pérdida de peso y anomalías menstruales.

Se sospecha que el exceso de vitamina A contribuye a la osteoporosis. Esto parece ocurrir a dosis mucho más bajas que las requeridas para inducir una intoxicación aguda. Solo la vitamina A preformada puede causar estos problemas, porque la conversión de carotenoides en vitamina A se regula a la baja cuando se cumplen los requisitos fisiológicos; pero la absorción excesiva de carotenoides puede causar carotenosis.

El exceso de vitamina A preformada durante el embarazo temprano se asocia con un aumento significativo de defectos de nacimiento. Estos defectos pueden ser graves, incluso potencialmente mortales. Incluso el doble de la cantidad diaria recomendada puede causar defectos de nacimiento graves. La FDA recomienda que las mujeres embarazadas obtengan su vitamina A de alimentos que contengan betacaroteno y que se aseguren de no consumir más de 5000 UI de vitamina A preformada (si la hay) por día. Aunque la vitamina A es necesaria para el desarrollo fetal, la mayoría de las mujeres tienen reservas de vitamina A en sus células grasas, por lo que se debe evitar estrictamente el exceso de suplementos.

Una revisión de todos los ensayos controlados aleatorios en la literatura científica realizada por la Colaboración Cochrane publicada en JAMA en 2007 encontró que la suplementación con beta caroteno o vitamina A aumentó la mortalidad en 5 % y 16%, respectivamente.

Los estudios que surgen de los países en desarrollo India, Bangladesh e Indonesia sugieren fuertemente que, en las poblaciones en las que la deficiencia de vitamina A es común y la mortalidad materna es alta, la administración de dosis a las mujeres embarazadas puede reducir en gran medida la mortalidad materna. Del mismo modo, administrar a los recién nacidos 50 000 UI (15 mg) de vitamina A dentro de los dos días posteriores al nacimiento puede reducir significativamente la mortalidad neonatal.

Roles biológicos

El retinol u otras formas de vitamina A son necesarios para la vista, el mantenimiento de la piel y el desarrollo humano. Además de para la visión, el compuesto activo es el ácido todo-trans-retinoico, sintetizado a partir de retinal, a su vez sintetizado a partir de retinol.

Embriología

El ácido retinoico a través del receptor de ácido retinoico influye en el proceso de diferenciación celular y, por lo tanto, en el crecimiento y desarrollo de los embriones. Durante el desarrollo, existe un gradiente de concentración de ácido retinoico a lo largo del eje anterior-posterior (cabeza-cola). Las células del embrión responden al ácido retinoico de manera diferente según la cantidad presente. Por ejemplo, en los vertebrados, el cerebro posterior forma transitoriamente ocho rombómeros y cada rombómero tiene un patrón específico de genes que se expresan. Si el ácido retinoico no está presente, los últimos cuatro rombómeros no se desarrollan. En cambio, los rombómeros 1–4 crecen para cubrir la misma cantidad de espacio que normalmente ocuparían los ocho. El ácido retinoico tiene sus efectos al activar un patrón diferencial de genes Homeobox (Hox) que codifican diferentes factores de transcripción de homeodominio que, a su vez, pueden activar genes específicos del tipo de célula. La eliminación del gen Homeobox (Hox-1) del rombómero 4 hace que las neuronas que crecen en esa región se comporten como neuronas del rombómero 2. El ácido retinoico no es necesario para el patrón de la retina como se propuso originalmente, pero se secreta ácido retinoico sintetizado en la retina. en el mesénquima circundante donde se requiere para prevenir el crecimiento excesivo del mesénquima perióptico que puede causar microftalmía, defectos en la córnea y el párpado, y rotación de la copa óptica.

Biología de células madre

El ácido retinoico es un factor influyente que se utiliza en la diferenciación de las células madre hacia destinos más comprometidos, lo que refleja la importancia del ácido retinoico en las vías naturales de desarrollo embrionario. Se cree que inicia la diferenciación en una serie de linajes celulares diferentes al dessecuestrar ciertas secuencias en el genoma.

Tiene numerosas aplicaciones en la inducción experimental de la diferenciación de células madre; entre estos se encuentran la diferenciación de células madre embrionarias humanas a linajes del intestino anterior posterior y también a neuronas motoras funcionales.

Visión

El retinol es un compuesto esencial en el ciclo de reacciones químicas activadas por la luz llamado "ciclo visual" que subyace en la visión de los vertebrados. El retinol es convertido por la proteína RPE65 dentro del epitelio pigmentario de la retina en 11-cis-retinal. Luego, esta molécula se transporta a las células fotorreceptoras de la retina (los bastones o conos en los mamíferos) donde se une a una proteína opsina y actúa como un interruptor molecular activado por la luz. Cuando el 11-cis-retinal absorbe la luz, se isomeriza en todo-trans-retinal. El cambio en la forma de la molécula cambia a su vez la configuración de la opsina en una cascada que conduce al disparo neuronal, que señala la detección de la luz. Luego, la opsina se divide en el componente proteico (como la metarodopsina) y el cofactor all-trans-retinal. La regeneración de la opsina activa requiere la conversión de todo-trans-retinal de nuevo a 11-cis-retinal a través del retinol. La regeneración de 11-cis-retinal ocurre en vertebrados a través de la conversión de all-trans-retinol a 11-cis-retinol en una secuencia de transformaciones químicas que se produce principalmente en las células del epitelio pigmentario.

Sin cantidades adecuadas de retinol, la regeneración de la rodopsina es incompleta y se produce ceguera nocturna. La ceguera nocturna, la incapacidad de ver bien en condiciones de poca luz, se asocia con una deficiencia de vitamina A, una clase de compuestos que incluye el retinol y la retina. En las primeras etapas de la deficiencia de vitamina A, los bastones abundantes y más sensibles a la luz, que tienen rodopsina, tienen una sensibilidad alterada y las células cónicas se ven menos afectadas. Los conos son menos abundantes que los bastones y se presentan en tres tipos, cada uno contiene su propio tipo de yodopsina, las opsinas de los conos. Los conos median la visión del color y la visión con luz brillante (visión diurna).

Síntesis de glicoproteínas

La síntesis de glicoproteínas requiere un estado adecuado de vitamina A. En caso de deficiencia grave de vitamina A, la falta de glicoproteínas puede provocar úlceras corneales o licuefacción.

Sistema inmunológico

La vitamina A es esencial para mantener intactos los tejidos epiteliales como barrera física a la infección; también participa en el mantenimiento de varios tipos de células inmunitarias tanto del sistema inmunitario innato como del adquirido. Estos incluyen los linfocitos (células B, células T y células asesinas naturales), así como muchos mielocitos (neutrófilos, macrófagos y células dendríticas mieloides).

Piel

Las deficiencias de vitamina A se han relacionado con una mayor susceptibilidad a las infecciones e inflamaciones de la piel. La vitamina A parece modular la respuesta inmunitaria innata y mantiene la homeostasis de los tejidos epiteliales y la mucosa a través de su metabolito, el ácido retinoico (AR). Como parte del sistema inmunitario innato, los receptores tipo toll en las células de la piel responden a los patógenos y al daño celular al inducir una respuesta inmunitaria proinflamatoria que incluye una mayor producción de AR. El epitelio de la piel se encuentra con bacterias, hongos y virus. Los queratinocitos de la capa epidérmica de la piel producen y secretan péptidos antimicrobianos (AMP). La AR promueve la producción de resistina y catelicidina de AMP. Otra forma en que la vitamina A ayuda a mantener una piel sana y un microbioma del folículo piloso, especialmente en la cara, es mediante la reducción de la secreción de sebo, que es una fuente de nutrientes para las bacterias.

Glóbulos rojos

La vitamina A puede ser necesaria para la formación normal de glóbulos rojos; la deficiencia provoca anomalías en el metabolismo del hierro. La vitamina A es necesaria para producir glóbulos rojos a partir de células madre a través de la diferenciación de retinoides.

Unidades de medida

Cuando se hace referencia a los aportes dietéticos o la ciencia de la nutrición, el retinol generalmente se mide en unidades internacionales (UI). UI se refiere a la actividad biológica y, por lo tanto, es única para cada compuesto individual; sin embargo, 1 UI de retinol equivale a aproximadamente 0,3 microgramos (300 nanogramos).

Nutrición

Esta vitamina juega un papel esencial en la visión, particularmente en la visión nocturna, el desarrollo normal de huesos y dientes, la reproducción y la salud de la piel y las membranas mucosas (la capa secretora de moco que recubre regiones del cuerpo como el tracto respiratorio). La vitamina A también actúa en el cuerpo como un antioxidante, un químico protector que puede reducir el riesgo de ciertos tipos de cáncer.

Hay dos fuentes de vitamina A dietética. Las formas activas, que están inmediatamente disponibles para el cuerpo, se obtienen de productos animales. Estos se conocen como retinoides e incluyen retinaldehído y retinol. Los precursores, también conocidos como provitaminas, que el organismo debe convertir en formas activas, se obtienen de frutas y verduras que contienen pigmentos amarillos, anaranjados y verde oscuro, conocidos como carotenoides, siendo el más conocido el β-caroteno. Por esta razón, las cantidades de vitamina A se miden en Equivalentes de Retinol (RE). Un RE equivale a 0,001 mg de retinol, o 0,006 mg de β-caroteno, o 3,3 Unidades Internacionales de vitamina A.

En el intestino, la vitamina A está protegida contra cambios químicos por la vitamina E. La vitamina A es liposoluble y puede almacenarse en el cuerpo. La mayor parte de la vitamina A consumida se almacena en el hígado. Cuando lo requiere una parte particular del cuerpo, el hígado libera algo de vitamina A, que es transportada por la sangre y entregada a las células y tejidos objetivo.

Ingesta dietética

La cantidad diaria recomendada (RDA) de la ingesta dietética de referencia (DRI) de vitamina A para un hombre de 25 años es de 900 microgramos/día o 3000 UI. Los valores diarios recomendados por el Servicio Nacional de Salud son ligeramente inferiores a 700 microgramos para hombres y 600 microgramos para mujeres.

Durante el proceso de absorción en los intestinos, el retinol se incorpora a los quilomicrones en forma de éster, y son estas partículas las que median el transporte al hígado. Las células hepáticas almacenan vitamina A como éster, y cuando se necesita retinol en otros tejidos, se desesterifica y se libera a la sangre como alcohol. Luego, el retinol se une a un portador sérico, la proteína de unión al retinol, para su transporte a los tejidos diana. Una proteína de unión dentro de las células, la proteína de unión del ácido retinoico celular, sirve para almacenar y mover el ácido retinoico intracelularmente.

Deficiencia

Prevalencia de la vitamina Deficiencia en 1995

La deficiencia de vitamina A es común en los países en desarrollo, pero rara vez se ve en los países desarrollados. Aproximadamente de 250.000 a 500.000 niños desnutridos en el mundo en desarrollo quedan ciegos cada año debido a una deficiencia de vitamina A. La deficiencia de vitamina A en las madres embarazadas aumenta la tasa de mortalidad de los niños poco después del parto. La ceguera nocturna es uno de los primeros signos de deficiencia de vitamina A. La deficiencia de vitamina A contribuye a la ceguera al secar mucho la córnea y dañar la retina y la córnea.

Fuentes

Los retinoides se encuentran naturalmente solo en alimentos de origen animal. Cada uno de los siguientes contiene al menos 0,15 mg de retinoides por cada 1,75–7 oz (50–198 g):

• Cod hígado aceite
• Butter
• hígado (negro, cerdo, pollo, pavo, pescado)
• Huevos
• Queso, leche

Química

Muchos isómeros geométricos diferentes de retinol, retinal y ácido retinoico son posibles como resultado de una configuración trans o cis de cuatro de los cinco dobles enlaces que se encuentran en el cadena de polieno. Los isómeros cis son menos estables y pueden convertirse fácilmente a la configuración totalmente trans (como se ve en la estructura de todo-trans-retinol que se muestra en la parte superior de esta página). Sin embargo, algunos isómeros cis se encuentran de forma natural y realizan funciones esenciales. Por ejemplo, el isómero 11-cis-retinal es el cromóforo de la rodopsina, la molécula fotorreceptora de los vertebrados. La rodopsina está compuesta por el 11-cis-retinal unido covalentemente a través de una base de Schiff a la proteína opsina (ya sea opsina de barra o opsina de cono azul, rojo o verde). El proceso de visión se basa en la isomerización inducida por la luz del cromóforo de 11-cis a todo-trans, lo que da como resultado un cambio en la conformación y activación de la molécula fotorreceptora. Uno de los primeros signos de deficiencia de vitamina A es la ceguera nocturna seguida de una disminución de la agudeza visual.

Muchas de las funciones no visuales de la vitamina A están mediadas por el ácido retinoico, que regula la expresión génica activando los receptores de ácido retinoico nuclear. Las funciones no visuales de la vitamina A son esenciales en la función inmunológica, la reproducción y el desarrollo embrionario de los vertebrados, como lo demuestra el deterioro del crecimiento, la susceptibilidad a las infecciones y los defectos de nacimiento observados en poblaciones que reciben vitamina A por debajo del nivel óptimo en su dieta.

Síntesis

Biosíntesis

Vitamina Una biosíntesis

El retinol se sintetiza a partir de la descomposición del β-caroteno. Primero, la β-caroteno 15-15'-monooxigenasa escinde el β-caroteno en el doble enlace central, creando un epóxido. Este epóxido luego es atacado por agua creando dos grupos hidroxilo en el centro de la estructura. La escisión ocurre cuando estos alcoholes se oxidan a los aldehídos usando NADH. Este compuesto se llama retinal. Luego, el retinal se reduce a retinol por la enzima retinol deshidrogenasa. La retinol deshidrogenasa es una enzima que depende del NADH.

Síntesis industrial

β-ionone ring

El β-caroteno se puede extraer del hongo Blakeslea trispora, del alga marina Dunaliella salina o de bacterias del género Sphingomonas modificadas genéticamente, o bien mediante síntesis total utilizando un método desarrollado por BASF o una reacción de Grignard utilizada por Hoffman-La Roche.

El mercado mundial de retinol sintético es principalmente para alimentación animal, dejando aproximadamente un 13 % para una combinación de alimentos, medicamentos recetados y suplementos dietéticos. La primera síntesis industrializada de retinol la logró la empresa Hoffmann-La Roche en 1947. En las décadas siguientes, otras ocho empresas desarrollaron sus propios procesos. La β-ionona, sintetizada a partir de acetona, es el punto de partida esencial para todas las síntesis industriales. Cada proceso implica el alargamiento de la cadena de carbono insaturado. El retinol puro es extremadamente sensible a la oxidación y se prepara y transporta a bajas temperaturas y en atmósferas libres de oxígeno. Cuando se prepara como suplemento dietético o aditivo alimentario, el retinol se estabiliza como derivados de éster acetato de retinilo o palmitato de retinilo. Antes de 1999, tres empresas, Roche, BASF y Rhone-Poulenc, controlaban el 96 % de las ventas mundiales de vitamina A. En 2001, la Comisión Europea impuso multas totales de 855,22 euros a estas y otras cinco empresas por su participación en ocho cárteles distintos de fijación de precios y reparto de mercados que databan de 1989. Roche vendió su división de vitaminas a DSM en 2003. DSM y BASF tiene la mayor parte de la producción industrial.

Historia

George Wald, Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1967

En 1912, Frederick Gowland Hopkins demostró que los factores accesorios desconocidos que se encuentran en la leche, además de los carbohidratos, las proteínas y las grasas, eran necesarios para el crecimiento de las ratas. Hopkins recibió el Premio Nobel por este descubrimiento en 1929. Un año después, Elmer McCollum, bioquímico de la Universidad de Wisconsin-Madison, y su colega Marguerite Davis identificaron un nutriente liposoluble en la grasa de mantequilla y el aceite de hígado de bacalao. Su trabajo confirmó el de Thomas Burr Osborne y Lafayette Mendel, en Yale, también en 1913, que sugirió un nutriente liposoluble en la grasa de mantequilla. Los "factores accesorios" se denominaron "solubles en grasa" en 1918 y más tarde "vitamina A" en 1920. En 1931, el químico suizo Paul Karrer describió la estructura química de la vitamina A. El ácido retinoico y el retinol fueron sintetizados por primera vez en 1946 y 1947 por dos químicos holandeses, David Adriaan van Dorp y Jozef Ferdinand Arens.

En 1967, George Wald recibió conjuntamente el Premio Nobel de Fisiología y Medicina "..."por sus descubrimientos sobre los principales procesos visuales fisiológicos y químicos en el ojo." Las células fotorreceptoras del ojo contienen un cromóforo compuesto por la proteína opsina y 11-cis retinal. Cuando es golpeado por la luz, el retinal 11-cis se somete a fotoisomerización a retinal todo trans y, a través de una cascada de transducción de señales, envía una señal nerviosa al cerebro. El retinal todo trans se reduce a retinol todo trans y viaja de regreso al epitelio pigmentario de la retina para reciclarse a retinal 11-cis y conjugarse con opsina.

Aunque la vitamina A no se confirmó como un nutriente esencial y una estructura química descrita hasta el siglo XX, las observaciones escritas de las condiciones creadas por la deficiencia de este nutriente aparecieron mucho antes en la historia. Sommer clasificó los relatos históricos relacionados con la vitamina A y/o las manifestaciones de deficiencia de la siguiente manera: "antiguo" cuentas; Descripciones clínicas de los siglos XVIII y XIX (y sus supuestas asociaciones etiológicas); experimentos con animales de laboratorio de principios del siglo XX y observaciones clínicas y epidemiológicas que identificaron la existencia de este nutriente único y las manifestaciones de su deficiencia.