Reserpina

La reserpina es un fármaco que se utiliza para el tratamiento de la presión arterial alta, generalmente en combinación con un diurético tiazídico o un vasodilatador. Grandes ensayos clínicos han demostrado que el tratamiento combinado con reserpina más un diurético tiazídico reduce la mortalidad de las personas con hipertensión. Aunque el uso de reserpina como fármaco único ha disminuido desde que fue aprobado por primera vez por la FDA en 1955, todavía se recomienda el uso combinado de reserpina y un diurético tiazídico o vasodilatador en pacientes que no logran una reducción adecuada de la presión arterial con las primeras dosis. línea de tratamiento farmacológico solo. La píldora combinada de reserpina e hidroclorotiazida fue la 17.ª receta más común de las 43 píldoras antihipertensivas combinadas disponibles en 2012.

Las acciones antihipertensivas de la reserpina se deben en gran medida a sus efectos antinoradrenérgicos, que son el resultado de su capacidad para reducir las catecolaminas (entre otros neurotransmisores monoamino) de las terminaciones nerviosas simpáticas periféricas. Estas sustancias normalmente participan en el control de la frecuencia cardíaca, la fuerza de contracción cardíaca y la resistencia vascular periférica.

En dosis de 0,05 a 0,2 mg por día, la reserpina es bien tolerada; el efecto adverso más común es la congestión nasal.

La reserpina también se ha utilizado para aliviar los síntomas psicóticos. Una revisión encontró que en personas con esquizofrenia, la reserpina y la clorpromazina tenían tasas similares de efectos adversos, pero que la reserpina era menos efectiva que la clorpromazina para mejorar el estado global de una persona.

Usos médicos

El JNC 8 recomienda la reserpina como fármaco alternativo para el tratamiento de la hipertensión. Una revisión Cochrane de 2016 encontró que la reserpina es tan eficaz como otros fármacos antihipertensivos de primera línea para reducir la presión arterial. La combinación de reserpina y diurético tiazídico es uno de los pocos tratamientos farmacológicos que han demostrado reducir la mortalidad en ensayos controlados aleatorios: el Programa de Detección y Seguimiento de la Hipertensión, el Grupo de Estudio Cooperativo de la Administración de Veteranos sobre Agentes Antihipertensivos y el Programa de Hipertensión Sistólica en los Ancianos. Programa. Además, la reserpina se incluyó como opción antihipertensiva secundaria para los pacientes que no alcanzaron los objetivos de reducción de la presión arterial en el estudio ALLHAT.

Anteriormente se usaba para tratar los síntomas de discinesia en pacientes con enfermedad de Huntington, pero hoy en día se prefieren medicamentos alternativos.

La dosis diaria de reserpina en el tratamiento antihipertensivo es tan baja como 0,05 a 0,25 mg. El uso de reserpina como fármaco antipsicótico se había abandonado casi por completo, pero más recientemente regresó como tratamiento complementario, en combinación con otros antipsicóticos, de modo que los pacientes más refractarios obtienen un bloqueo de la dopamina con el otro antipsicótico y una depleción de dopamina con la reserpina. Las dosis para este tipo de objetivo complementario pueden mantenerse bajas, lo que da como resultado una mejor tolerabilidad. Originalmente, se utilizaban dosis de 0,5 mg a 40 mg al día para tratar enfermedades psicóticas.

Las dosis superiores a 3 mg diarios a menudo requerían el uso de un fármaco anticolinérgico para combatir la actividad colinérgica excesiva en muchas partes del cuerpo, así como el parkinsonismo. Para el tratamiento complementario, las dosis generalmente se mantienen en 0,25 mg o menos dos veces al día.

Efectos adversos

En dosis inferiores a 0,2 mg/día, la reserpina tiene pocos efectos adversos, el más común de los cuales es la congestión nasal.

La reserpina puede causar: congestión nasal, náuseas, vómitos, aumento de peso, intolerancia gástrica, ulceración gástrica (debido al aumento de la actividad colinérgica en el tejido gástrico y al deterioro de la calidad de la mucosa), calambres estomacales y diarrea. El fármaco causa hipotensión y bradicardia y puede empeorar el asma. La congestión nasal y la disfunción eréctil son otras consecuencias del alfabloqueo.

Los efectos sobre el sistema nervioso central en dosis más altas (0,5 mg o más) incluyen somnolencia, mareos, pesadillas, parkinsonismo, debilidad general y fatiga.

Estudios de dosis altas en roedores encontraron que la reserpina causa fibroadenoma de mama y tumores malignos de las vesículas seminales, entre otros. Las primeras sugerencias de que la reserpina causaba cáncer de mama en las mujeres (el riesgo aproximadamente se duplicaba) no fueron confirmadas. También puede causar hiperprolactinemia.

La reserpina pasa a la leche materna y es perjudicial para los lactantes y, por lo tanto, debe evitarse durante la lactancia si es posible.

Puede producir una disminución excesiva de la presión arterial en las dosis necesarias para el tratamiento de la ansiedad, la depresión o la psicosis.

Mecanismo de acción

La reserpina bloquea irreversiblemente los transportadores vesiculares de monoaminas acoplados a H⁺, VMAT1 y VMAT2. VMAT1 se expresa principalmente en células neuroendocrinas. VMAT2 se expresa principalmente en neuronas. Por lo tanto, es el bloqueo del VMAT2 neuronal por la reserpina lo que inhibe la absorción y reduce las reservas de los neurotransmisores monoamínicos norepinefrina, dopamina, serotonina e histamina en las vesículas sinápticas de las neuronas. VMAT2 normalmente transporta noradrenalina, serotonina y dopamina intracelulares libres en la terminal nerviosa presináptica hacia vesículas presinápticas para su posterior liberación en la hendidura sináptica ("exocitosis"). Los neurotransmisores desprotegidos son metabolizados por la MAO (así como por la COMT), adheridos a la membrana externa de las mitocondrias en el citosol de las terminales de los axones y, en consecuencia, nunca excitan la célula postsináptica. Por tanto, la reserpina aumenta la eliminación de neurotransmisores monoaminas de las neuronas, disminuyendo el tamaño de los grupos de neurotransmisores y, por tanto, disminuyendo la amplitud de la liberación de neurotransmisores. Como el cuerpo puede tardar días o semanas en reponer los VMAT agotados, los efectos de la reserpina son duraderos.

Vía biosintética

La reserpina es uno de las docenas de alcaloides indol aislados de la planta Rauvolfia serpentina. En la planta Rauvolfia, el triptófano es el material de partida en la vía biosintética de la reserpina y se convierte en triptamina mediante la enzima triptófano descarboxilasa. La triptamina se combina con secologanina en presencia de la enzima estrictosidina sintetasa y produce estrictosidina. Varias reacciones de conversión enzimática conducen a la síntesis de reserpina a partir de estrictosidina.

Historia

La reserpina se aisló en 1952 de la raíz seca de Rauvolfia serpentina (raíz de serpiente india), que se conocía como Sarpagandha y se había utilizado durante siglos en la India para tratamiento de la locura, así como de la fiebre y las mordeduras de serpientes; Mahatma Gandhi lo utilizó como tranquilizante. Fue utilizado por primera vez en los Estados Unidos por Robert Wallace Wilkins en 1950. Su estructura molecular fue aclarada en 1953 y su configuración natural se publicó en 1955. Se introdujo en 1954, dos años después de la clorpromazina. La primera síntesis total fue realizada por R. B. Woodward en 1958.

La reserpina influyó en la promoción de la idea de una hipótesis de depresión basada en una amina biogénica. El agotamiento de los neurotransmisores monoaminas en las sinapsis mediado por reserpina se citó como evidencia de que el agotamiento de los neurotransmisores monoaminas causa depresión en los humanos (cf. hipótesis de las monoaminas), una hipótesis que desde entonces se ha descartado. En particular, la reserpina fue el primer compuesto que demostró ser un antidepresivo eficaz en un ensayo aleatorio controlado con placebo. Una revisión sistemática de 2022 encontró que los estudios sobre la influencia de la reserpina en el estado de ánimo eran muy inconsistentes, con proporciones similares de estudios que informaron efectos depresógenos, ninguna influencia sobre el estado de ánimo y efectos antidepresivos. La calidad de la evidencia fue limitada y sólo un subconjunto de estudios fueron ensayos controlados aleatorios.

Investigación

Efectos antibacterianos

La reserpina inhibe la formación de biopelículas por Staphylococcus aureus e inhibe la actividad metabólica de las bacterias presentes en las biopelículas.

Veterinaria

La reserpina se utiliza como tranquilizante de acción prolongada para someter a caballos excitables o difíciles y se ha utilizado ilícitamente para sedar caballos de exhibición, caballos para la venta y en otras circunstancias en las que se necesita una dosis "más tranquila" Se podría desear un caballo.

También se utiliza en pistolas de dardos.