Receptor de dopamina D4

El receptor de dopamina D₄ es un receptor acoplado a proteína G similar a D2 de dopamina codificado por el gen DRD4 en el cromosoma 11 en 11p15. .5.

Recientemente se informó sobre la estructura de DRD4 en complejo con el fármaco antipsicótico nemonaprida.

Al igual que con otros subtipos de receptores de dopamina, el receptor D₄ es activado por el neurotransmisor dopamina. Está relacionado con muchas afecciones neurológicas y psiquiátricas, incluidas la esquizofrenia y el trastorno bipolar, el TDAH, las conductas adictivas, la enfermedad de Parkinson y los trastornos alimentarios como la anorexia nerviosa. Se ha establecido una asociación débil entre DRD4 y el trastorno límite de la personalidad.

También es el objetivo de medicamentos que tratan la esquizofrenia y la enfermedad de Parkinson. Se considera que el receptor D4 es similar al D2, en el que el receptor activado inhibe la enzima adenilato ciclasa, reduciendo así la concentración intracelular del segundo mensajero AMP cíclico.

Genética

La proteína humana está codificada por el DRD4 en el cromosoma 11 ubicado en 11p15.5.

Existen ligeras variaciones (mutaciones/polimorfismos) en el gen humano:

• Un par de 48 bases VNTR en exón 3
• C-521T en el promotor
• 13-base par de eliminación de bases 235 a 247 en exon 1
• 12 par base repetir en exón 1
• Val194Gly
• Una duplicación de tándem polimorfo de 48 bp

Las mutaciones en este gen se han asociado con varios fenotipos conductuales, incluida la disfunción del sistema nervioso autónomo, el trastorno por déficit de atención/hiperactividad, la esquizofrenia y el rasgo de personalidad de búsqueda de novedades.

VNTR de 48 bases

La repetición en tándem de número variable (VNTR) de 48 pares de bases en el exón 3 varía de 2 a 11 repeticiones. La dopamina es más potente en el receptor D4 con 2 repeticiones alélicas o 7 repeticiones alélicas que la variante con 4 repeticiones alélicas.

DRD4-7R, la variante de 7 repeticiones (7R) de DRD4 (polimorfismo de 7 repeticiones DRD4), se ha relacionado con una susceptibilidad a desarrollar TDAH en varios metanálisis y otros rasgos y trastornos psicológicos. Los adultos y niños con el polimorfismo de 7 repeticiones DRD4 muestran variaciones en las oscilaciones gamma evocadas auditivamente, que pueden estar relacionadas con el procesamiento de la atención.

La frecuencia de los alelos varía mucho entre poblaciones; por ejemplo, la versión de 7 repeticiones tiene una incidencia alta en América y baja en Asia. "Largo" Las versiones de polimorfismos son los alelos con 6 a 10 repeticiones. 7R parece reaccionar con menos fuerza a las moléculas de dopamina.

El par de 48 bases VNTR ha sido objeto de mucha especulación sobre su evolución y su papel en los comportamientos humanos a nivel transcultural. El alelo 7R parece haber sido seleccionado hace unos 40.000 años. En 1999, Chen y sus colegas observaron que las poblaciones que migraron más lejos en los últimos 30.000 a 1.000 años tenían una mayor frecuencia de alelos 7R/long. También demostraron que las poblaciones nómadas tenían frecuencias más altas de alelos 7R que las sedentarias. Más recientemente se observó que el estado de salud de los hombres nómadas Ariaal era mayor si tenían los alelos 7R. Sin embargo, en Ariaal recientemente sedentario (no nómada), aquellos con alelos 7R parecían tener una salud ligeramente deteriorada.

Búsqueda de novedades

A pesar de los primeros hallazgos de una asociación entre el VNTR de 48 pb del DRD4 y la búsqueda de novedades (una característica normal de las personas exploratorias y excitables), un metanálisis de 2008 comparó 36 estudios publicados sobre la búsqueda de novedades y el polimorfismo. y no encontró ningún efecto. Los resultados son consistentes con que el comportamiento de búsqueda de novedades es un rasgo complejo asociado con muchos genes, y que la variación atribuible a DRD4 por sí sola es muy pequeña. El metanálisis de 11 estudios encontró que otro polimorfismo en el gen, el -521C/T, mostró una asociación con la búsqueda de novedades. Si bien los resultados en humanos no son sólidos, la investigación en animales ha sugerido asociaciones más fuertes y nueva evidencia sugiere que la invasión humana puede ejercer presión de selección a favor de variantes DRD4 asociadas con la búsqueda de novedades.

Cognición

Varios estudios han demostrado que los agonistas que activan el receptor D4 aumentan el rendimiento de la memoria de trabajo y la adquisición del miedo en monos y roedores según una curva dosis-respuesta en forma de U. Sin embargo, los antagonistas del receptor D4 revierten los déficits de memoria de trabajo inducidos por el estrés o por fármacos. Las oscilaciones gamma, que pueden estar correlacionadas con el procesamiento cognitivo, pueden aumentar con los agonistas D4R, pero los antagonistas D4R no las reducen significativamente.

Desarrollo cognitivo

Varios estudios han sugerido que la crianza de los hijos puede afectar el desarrollo cognitivo de los niños con el alelo de 7 repeticiones de DRD4. Se descubrió que una crianza con sensibilidad materna, atención plena y autonomía (el apoyo a los 15 meses altera las funciones ejecutivas de los niños entre los 18 y 20 meses). Los niños con una crianza de peor calidad eran más impulsivos y buscaban sensaciones que aquellos con una crianza de mayor calidad. Una crianza de mayor calidad se asoció con un mejor control ejecutivo en niños de 4 años.

Ligandos

Agonistas

• WAY-100635: potente agonista completo, con 5-HT_1A componente antagónico
• A-412,997: agonista completo, > 100 veces selectivo sobre un panel de setenta receptores diferentes y canales de iones
• ABT-724 - desarrollado para el tratamiento de la disfunción eréctil
• ABT-670 - mejor biodisponibilidad oral que ABT-724
• FAUC 316: agonista parcial, selectivo de 8600 veces sobre otros subtipos de receptores de dopamina
• FAUC 299: agonista parcial
• F-15063: antipsicótico con agonismo D4 parcial
• ()E)-1-aryl-3-(4-pyridinepiperazin-1-yl)
• PIP3EA: agonista parcial
• Flibanserin - agonista parcial
• PD-168,077 - D₄ selectivo pero también se une a α1A, α2C y 5HT_1A
• CP-226,269 - D₄ selectivo pero también se une a D₂, D₃, α2A, α2C y 5HT1A
• Ro10-5824 – agonista parcial
• Roxindole – D₄ selectivo pero también D₂ y D₃ autoreceptor agonista, 5HT_1A agonista, inhibidor de la recaptación del receptor de serotonina)
• Apomorfina – D₄ selectivo pero también D₂ y D₃ agonista, α-adrenergico y serotonérgico antagonista débil
• Nuciferine - D₄ total selectivo pero también parcial D₂ y D₅ agonista

Antagonistas

• A-381393: potente, subtipo antagonista selectivo (concedido2700)
• FAUC 213
• L-745,870
• L-750,667
• ML-398
• S 18126 - también σ1 affinity
• Fananserin – mixto 5-HT_2A D₄ antagonista
• Olanzapina, antipsicótico atípico
• Buspirone, un axiolítico

Agonistas inversos

• FAUC F41: agonista inverso, selectividad subtipo de más de 3 órdenes de magnitud sobre D₂ y D₃

En la cultura popular

La novela policial de 2020 de Michael Connelly Fair Warning (ISBN 978-0-316-53942-5) gira en torno a un asesino en serie que utiliza perfiles de ADN obtenidos en la Dark Web para atacar a víctimas femeninas, específicamente a aquellas cuyos perfiles DRD4 supuestamente los hacen más susceptibles a asumir riesgos y a la promiscuidad sexual.